胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺防治的研究進展

徐佳琪，陳啟龍

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺外科，烏魯木齊 830054)

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)自1935年由Whipple等[1]首次實施以來，已成為治療胰腺、壺腹周圍、膽管下段良惡性疾病的經(jīng)典術(shù)式。由于其手術(shù)切除臟器多，消化道重建復雜，故術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可高達20%～60%[2]。術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰腺術(shù)后“三聯(lián)癥”(胰瘺、腹腔感染和大出血)的始動因素,它可直接導致住院時間延長，治療費用增加，嚴重者甚至成為PD術(shù)后患者初期死亡的主要因素。為解決POPF這一難題，各國團隊基于其定義、診斷標準及嚴重程度分級對POPF的發(fā)生機制、危險因素、治療方式等多方面進行了研究，他們嘗試通過各種預防及治療措施避免胰瘺的發(fā)生，但其發(fā)病率并無明顯改善。隨著POPF共識的發(fā)展及大量國內(nèi)外研究的進展，目前普遍認為對于胰瘺的管理重點在于早期預測其發(fā)生及嚴重程度、采取個體化預防方式、及時實施干預措施、針對B、C級胰瘺進行多學科綜合治療?，F(xiàn)就PD后POPF防治的研究進展進行綜述。

1 POPF概述

2005年，37名胰腺外科醫(yī)師成立了國際胰腺外科研究小組，第一次為POPF提出了標準化的全面定義，并基于術(shù)后腹腔引流液中的淀粉酶含量制訂了診斷標準[3]。隨后在2016年發(fā)布的更新版[4]對2005年版POPF的定義及診斷進行了修訂和更新，統(tǒng)一了分級標準，使其更具有臨床可操作性，更利于學術(shù)界進行學術(shù)交流[5]。2016版胰瘺的定義為胰腺導管系統(tǒng)和另一個上皮表面之間形成的富含胰腺來源酶液體的異常通道；診斷標準為術(shù)后>3 d任意量的引流液中淀粉酶水平高于正常血清淀粉酶水平上限3倍以上，且與臨床治療預后相關(guān)。同時，根據(jù)具體實施的臨床干預措施將原標準中的A級重新定義為生化漏，不再診斷為胰瘺；將B級、C級胰瘺統(tǒng)稱為臨床相關(guān)胰瘺。

2 胰瘺本質(zhì)

胰瘺本質(zhì)上分為兩種[6]：①由胰腸吻合失敗引起的胰腸吻合口瘺。吻合失敗后漏出的胰液、膽汁及腸液中的細菌可繼發(fā)嚴重腹腔感染，且胰液中的胰蛋白酶被膽汁、腸液激活后，可消化腐蝕吻合口及周圍組織，進一步加重感染，甚至繼發(fā)致命性大出血，屬高危胰瘺。②由胰腺實質(zhì)滲漏引起的胰瘺。術(shù)中對胰腺的分離、切割、電凝、縫扎等操作引起胰腺創(chuàng)面、針孔的胰液滲漏，其中僅含胰液，胰蛋白酶未被激活，較少引起嚴重并發(fā)癥，故引流通暢即可治愈，屬低危胰瘺。

Connor[7]通過查閱1 020篇文獻，納入26篇進行分析提出：PD后大部分POPF是由術(shù)中胰腺血液灌注改變導致的術(shù)后胰腺炎引起，并提出可通過術(shù)后2 d內(nèi)存在胰腺炎癥的生化證據(jù)(尿胰蛋白酶原2>50 μg/L或血清淀粉酶/脂肪酶大于正常上限)定義胰腺術(shù)后胰腺炎，這為POPF發(fā)生機制的研究提供了新思路。根據(jù)對這一機制的理解，今后的研究可能需要進一步探究術(shù)中胰腺的解剖順序，如在傳統(tǒng)的PD中，胰頭的血液流入和流出控制在手術(shù)早期進行，而胰腺在切除階段后期被橫切，這可能使得胰腺實質(zhì)存在較長時間的缺血。

3 危險因素

POPF的危險因素主要包括以下3個方面：①患者因素，如年齡、術(shù)前黃疸程度、營養(yǎng)狀況、有無合并基礎(chǔ)疾病等；②胰腺局部因素，如較軟的胰腺質(zhì)地、胰腺斷面血供較差、胰腺病理類型、主胰管直徑<3 mm等；③手術(shù)相關(guān)因素，如外科操作技術(shù)缺陷、鉤突殘留、胰腸與膽腸吻合口間距處置不當[8-13]。

4 預測體系

隨著外科學技術(shù)的進步，外科醫(yī)師采用了多種方法試圖降低POPF的發(fā)生率，但仍未找到有效的解決方法，因此目前針對胰瘺的治療方案由等待胰瘺出現(xiàn)后給予相應(yīng)治療轉(zhuǎn)變?yōu)榧皶r地預測胰瘺概率、甄別POPF高?；颊?、決策個體化手術(shù)方式及積極的術(shù)后防控。各國團隊基于胰瘺危險因素建立了多種POPF預測體系，現(xiàn)按照各預測體系納入的臨床參數(shù)將其簡單分為術(shù)前參數(shù)、術(shù)前+術(shù)中+術(shù)后參數(shù)、術(shù)后參數(shù)三類預測體系。

4.1術(shù)前參數(shù) Wellner等[8]根據(jù)POPF的危險因素包括年齡>66歲、術(shù)前診斷非胰腺癌和慢性胰腺炎，各賦+1分，保護因素包括吸煙史、體重減輕史、急性胰腺炎病史，各賦-1分，計算總分后行胰瘺風險分層，并經(jīng)279例患者驗證上述臨床參數(shù)對患者進行POPF風險的術(shù)前分層是可行的。Sato等[9]將體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與預后營養(yǎng)指數(shù)之比作為術(shù)前參考指標用于預測87例接受PD后POPF的發(fā)生，結(jié)果顯示其較兩者其中之一對POPF發(fā)生的預測價值更高。Yamamoto等[10]采用性別、是否為胰腺癌、主胰管指數(shù)(主胰管直徑與胰體最短直徑比值)、門靜脈是否受侵、腹腔內(nèi)脂肪厚度(臍水平腹直肌腹腔內(nèi)側(cè)面至腹主動脈后壁間的距離)5項指標建立預測模型，經(jīng)過驗證顯示它們均具有良好的預測價值。陳依然等[11]利用術(shù)前BMI和CT中胰管直徑為預測參數(shù)編寫POPF風險計算軟件，結(jié)果顯示隨BMI增大及CT所示胰管直徑的減小，胰瘺的發(fā)生風險相應(yīng)增加。楊美文等[14]認為，術(shù)前胰腺CT值≤40 Hu及胰腺小葉纖維化百分比≤25%可作為胰腺纖維化程度的量化指標，對POPF具有中等預測價值。余淼等[15]在一項回顧性分析中引入胰腺指數(shù)的概念，即術(shù)前CT圖像中胰管寬度與胰腺厚度的比值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當胰腺指數(shù)>0.15時，POPF的發(fā)生率明顯降低。

4.2術(shù)前+術(shù)中+術(shù)后參數(shù) 哈佛大學醫(yī)學院、華盛頓大學醫(yī)學院和賓夕法尼亞大學醫(yī)學院采用胰腺質(zhì)地、胰管直徑、術(shù)中出血量和病理4項指標共同建立了一套胰瘺風險評分(fistula risk score, FRS)系統(tǒng)，他們將上述4項參數(shù)累計總分后歸為4個風險階層：可忽略不計風險(0分)、低風險(1～2分)、中等風險(3～6分)、高風險(7～10分)[12]。自FRS系統(tǒng)建立以來，多項對其準確性的驗證性研究均認為該預測系統(tǒng)能有效預測POPF，特別是臨床相關(guān)性術(shù)后胰瘺[16-18]。Gaujoux等[13]根據(jù)BMI>25 kg/m2、胰腺脂肪變性、胰腺去纖維化3項POPF獨立危險因素建立預測模型，由于其參數(shù)較難以量化，故目前未得到廣泛使用。

4.3術(shù)后參數(shù) 一項研究顯示，術(shù)后第1天引流液淀粉酶水平高于2 365.5 U/L、術(shù)后第4天血清淀粉酶水平高于44.2 U/L可作為POPF的預測因子[19]。Yamashita等[20]發(fā)現(xiàn)，作為PD后胰瘺診斷標準的淀粉酶水平并不總是與POPF的嚴重程度相平行，同時他們還研制出一種“蛋白酶探針”用于評價引流液中的蛋白酶活性，并為比較引流液中的蛋白酶活性與淀粉酶水平對POPF的診斷價值與預測價值開展了一項前瞻性研究。結(jié)果顯示，淀粉酶水平較蛋白酶活性有更加明顯的晝夜變化；且術(shù)后早期胰腺蛋白酶活性較淀粉酶水平對臨床相關(guān)性術(shù)后胰瘺診斷的敏感性與特異性更高，提示胰蛋白酶活性能更早期、快速、準確地預測POPF的發(fā)生發(fā)展。Connor[7]在驗證了一部分POPF是由殘余胰腺術(shù)后胰腺炎所致這一假說后提出，可通過評價術(shù)后胰腺炎(C反應(yīng)蛋白，術(shù)后第2天的臨界值為180 mg/L)來預測POPF的嚴重程度。一項前瞻性研究評估了C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平對POPF的早期預測價值，結(jié)果顯示術(shù)后第1天測得C反應(yīng)蛋白>92 mg/L和降鈣素原>0.4 mg/dL與POPF發(fā)生的相關(guān)性最高，即術(shù)后第1天C反應(yīng)蛋白>92 mg/L及降鈣素原>0.4 mg/dL可早期預測POPF[21]。

在以上預測體系中，F(xiàn)RS系統(tǒng)因其指標較易得到、操作較為簡單，有較強的準確性，目前已被我國胰腺術(shù)后并發(fā)癥診治專家共識推薦使用[22]。但其臨床實用性及對指導臨床決策的價值還需多中心、大樣本的前瞻性對照研究進一步探討。

5 預防方式

5.1營養(yǎng) 近年來，研究表明BMI與POPF的發(fā)生具有相關(guān)性：在87例接受PD的前瞻性隊列研究中，BMI越高則POPF的發(fā)生風險越高[9]。Ekstr?m等[23]對328例PD患者行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與BMI<25 kg/m2的患者相比，BMI≥25 kg/m2的患者POPF發(fā)生率高。其原因可能為過多的腹壁、腹腔及胰周脂肪影響胰腺組織的暴露，術(shù)中胰腺被膜容易受損傷從而發(fā)生胰瘺；或BMI影響胰腺臟器脂肪水平，質(zhì)軟的胰腺較易發(fā)生POPF，因此術(shù)前降低BMI是否可預防POPF的發(fā)生需進一步探討。此外，Nishida等[24]對266例PD患者的臨床資料進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過術(shù)前CT圖像計算骨骼肌質(zhì)量而診斷為肌肉減少癥患者的POPF發(fā)生率更高，雖然肌肉減少癥與POPF之間的病理生理學機制尚未證明，但這提示改善營養(yǎng)狀況對預防POPF是有意義的。然而，最佳的營養(yǎng)途徑尚存爭議。2006年，歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會發(fā)布的外科手術(shù)臨床營養(yǎng)指南建議，在胃腸道手術(shù)后使用術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)或口服標準營養(yǎng)補充劑[25]。2017年該指南更新觀點：早期經(jīng)口飲食是手術(shù)患者的首選營養(yǎng)攝入方式[26]。法國的一項多中心、隨機、對照試驗結(jié)果顯示，PD后早期鼻空腸腸內(nèi)營養(yǎng)與嚴重POPF相關(guān)，不推薦使用鼻空腸腸內(nèi)營養(yǎng)[27]。這提示，術(shù)后早期經(jīng)口飲食將會成為未來腸內(nèi)營養(yǎng)途徑的最佳選擇。

5.2新輔助化療 近年來，新輔助化療在胰腺癌的治療中得到廣泛應(yīng)用。美國外科醫(yī)師協(xié)會國家外科手術(shù)質(zhì)量改善計劃分析了3 408例接受胰腺切除術(shù)患者的數(shù)據(jù)得出，新輔助化療與較低的POPF發(fā)生率相關(guān)[28]。Heinrich等[29]在2001—2007年開展了一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示對于可切除的胰腺癌而言，新輔助化療可降低包括胰瘺在內(nèi)的多種術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，且不增加圍術(shù)期死亡率。另一項納入58例接受遠端胰腺切除術(shù)的胰腺導管腺癌患者臨床資料的回顧性隊列研究顯示，新輔助放化療后POPF的發(fā)生率顯著降低[30]。目前，新輔助化療降低POPF發(fā)生率的機制尚不確定，推測它能夠引起胰頭部胰腺導管阻塞和遠端腺體萎縮，從而減少術(shù)后漏出的胰液。

5.3抑酶藥物 生長抑素對胰腺外分泌功能有抑制作用，這一作用曾被認為能有效減少胰液的分泌和降低胰瘺的發(fā)生率，因此被廣泛應(yīng)用[31]。然而，近年生長抑素類似物的使用成為爭論的焦點。Lowy等[32]對120例接受PD治療的壺腹周圍惡性腫瘤患者進行了單中心隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧曲肽治療與POPF的發(fā)生率顯著降低無關(guān)。另一項研究將50例患者隨機分為兩組，一組(n=25)使用生長抑素治療，另一組(n=25)使用奧曲肽治療[33]。結(jié)果顯示，生長抑素組有8%發(fā)生胰瘺，奧曲肽治療組胰瘺的發(fā)生率為12%，兩組的差異無統(tǒng)計學意義。此外，2014年的一項單中心隨機雙盲試驗驗證了帕瑞肽在PD后的療效，即降低POPF、腹腔膿腫的發(fā)生率[34]。因此，目前關(guān)于胰腺切除手術(shù)后是否使用抑酶藥物尚未達成共識。

5.4手術(shù)

5.4.1吻合方式 PD對殘余胰腺的處理仍是一個重要的爭論話題，至今仍沒有明確的最佳手術(shù)技術(shù)被證明與降低POPF的發(fā)生率直接相關(guān)。一項評估不同吻合方式影響POPF的前瞻性多中心隨機對照試驗將胰胃吻合術(shù)與傳統(tǒng)的胰空腸吻合術(shù)進行了比較，理論上酸性環(huán)境會使胰酶失活且胃上皮缺乏能夠激活胰蛋白酶的腸激酶這兩機制可降低胰胃吻合術(shù)后POPF的發(fā)生率，然而在這項研究中兩組的POPF發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[35]。一項Meta分析比較了607例接受胰胃吻合術(shù)的患者和604例接受胰空腸吻合術(shù)的患者，結(jié)果顯示使用胰胃吻合術(shù)技術(shù)能顯著降低POPF的發(fā)生率[36]。而另一項對58例接受胰腺中段切除術(shù)患者進行的回顧性隊列研究顯示，胰胃吻合術(shù)與嚴重的POPF顯著相關(guān)[37]。Senda等[38]開展的一項隨機臨床試驗未證明套入式或?qū)Ч?黏膜式胰腸吻合術(shù)對避免POPF的優(yōu)勢，但該研究顯示對于質(zhì)軟的胰腺選擇套入式胰腸重建可降低臨床相關(guān)性術(shù)后胰瘺的發(fā)生率。雖然“最佳”的胰腸吻合方式目前仍未得到明確解釋，但相對成功的胰腸重建可能更多地依賴于外科醫(yī)師豐富的手術(shù)經(jīng)驗，需要細致的吻合技術(shù)，保證吻合口有良好的血液供應(yīng)及無張力吻合，且能夠根據(jù)胰腺的局部特征及其他高風險因素調(diào)整吻合方式[39]。

5.4.2胰管支架 胰管支架能夠?qū)堄嘁认俜置诘囊纫褐苯右鞯竭h離胰腺吻合口的下游，可避免無意中縫閉胰管，理論上其可減少胰瘺的發(fā)生,降低胰瘺的嚴重程度，因此它常被用于胰管空腸導管-黏膜吻合術(shù)式[40]。胰管支架常被分為內(nèi)引流或外引流，內(nèi)引流是指支架遠端留置于腸管中，支架也可以通過腹壁引至體外排出，即外引流。一項關(guān)于FRS高風險的改善策略研究，納入17個中心的5 323例PD患者，結(jié)果顯示使用胰管支架是胰瘺發(fā)生的危險因素，且支架內(nèi)引流術(shù)較外引流對POPF發(fā)生的影響更大[41]。一項隨機對照試驗[42]納入328例行支架內(nèi)引流、外引流術(shù)的患者，結(jié)果顯示臨床相關(guān)性術(shù)后胰瘺的發(fā)生率分別為18.9%和24.4%，其結(jié)論支持支架內(nèi)引流術(shù)，但是該結(jié)果置信區(qū)間較寬且未進行胰瘺風險分層。余安等[43]納入4篇前瞻性隨機對照研究及3篇臨床對照研究進行薈萃分析，結(jié)果認為胰腺外引流術(shù)可減少胰瘺的發(fā)生。2017年，國際胰腺外科研究小組在關(guān)于PD中胰腺吻合術(shù)的立場聲明中提出：不推薦常規(guī)行胰管支架置入術(shù)，但在FRS高風險患者中可考慮支架外引流術(shù)[39]。雖然以上研究顯示，胰管支架外引流甚至不采用胰管支架能降低胰瘺的發(fā)生率，但在臨床工作中不可盲目依從，應(yīng)綜合考慮胰瘺風險、其他高危因素及手術(shù)醫(yī)師技術(shù)特點等，選擇合適的引流方式操作以達到更理想的效果。

5.4.3腹腔引流 手術(shù)中是否擺放腹腔引流管對于影響POPF的風險和術(shù)后并發(fā)癥尚不確定，這也是目前爭論的焦點。Witzigmann等[44]的一項雙中心、隨機試驗評估了395例PD患者，結(jié)果顯示無腹腔引流的患者與較低的POPF發(fā)生率相關(guān)，而是否行腹腔引流在術(shù)后介入干預治療方面差異無統(tǒng)計學意義，其缺陷在于這項研究術(shù)前并沒有進行FRS分層預測POPF。在一項前瞻性研究中，114例PD患者被隨機分配成早期(第3天)和晚期(第5天)拔除腹腔引流管兩組，結(jié)果顯示早期拔除組腹部并發(fā)癥及肺部并發(fā)癥的發(fā)生率均較低[45]。目前認為，可以選擇性采取引流方式，無腹腔引流可能適合于FRS低風險者(胰管直徑較寬和質(zhì)地較堅硬的胰腺組織)，對于FRS風險低的患者應(yīng)盡早拔除引流管，但是否拔除引流管仍需根據(jù)引流液每日引流量、性狀及淀粉酶水平進行評估。

6 治療方法

隨著影像學和微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，B超或CT掃描發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮途徑可安全接近的腹腔內(nèi)血腫或者積液，在B超或CT的引導下穿刺至血腫或積液區(qū)置管并引流這一治療方式已被證明是有效和安全的[46-47]。在積液被包裹形成囊腫或不能通過經(jīng)皮途徑達到時，可利用內(nèi)鏡超聲通過胃后壁來排出這些積液[48]。在B/C級POPF患者中，血紅蛋白顯著下降伴隨血流動力學不穩(wěn)定時應(yīng)懷疑腹腔出血的可能，此時應(yīng)立即使用CT血管造影檢查評估這類患者，以確定假性動脈瘤和(或)動脈出血點，隨后可以用血管造影支架和(或)栓塞來進行干預[49-50]。這種微創(chuàng)方法對于管理這些血管并發(fā)癥是有價值的，可避免需要重新剖腹手術(shù)的可能及其相關(guān)風險。雖然影像學和血管介入技術(shù)的進步使得因嚴重POPF再次剖腹手術(shù)的需求下降[51]，但仍有一些情況需選擇剖腹手術(shù)，如合并感染的腹腔積液且微創(chuàng)治療困難者，需立即清除大量血腫及災難性出血，剖腹手術(shù)不僅能夠迅速實現(xiàn)止血，還能同時進行徹底腹腔灌洗和有效引流。

7 小 結(jié)

雖然關(guān)于胰腺POPF的研究已進行了數(shù)十年，但其發(fā)生率仍保持不變。這與POPF復雜的病理生理學發(fā)生機制有關(guān)，且現(xiàn)有的研究在預測及防治方面難以達成共識。未來可進一步研究POPF的發(fā)生機制；建立綜合性、可操作性強的預測體系，同時需行多中心、大樣本量的前瞻性試驗以驗證其準確性；結(jié)合新輔助化療的腫瘤學治療效應(yīng)探討其對轉(zhuǎn)化手術(shù)之后胰瘺及其他并發(fā)癥的影響。此外，還需制訂POPF分層管理細則以優(yōu)化管理。