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    糞菌移植在炎癥性腸病中的研究進展

    2019-02-27 06:22:42王鄭君綜述劉建強雯審校
    關(guān)鍵詞:糞菌供體膽汁酸

    王鄭君綜述,劉建強,王 雯審校

    作者單位:350025福州,福建醫(yī)科大學(xué)??偱R床醫(yī)學(xué)院(解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院)消化內(nèi)科[王鄭君(醫(yī)學(xué)碩士)、劉建強、王 雯]

    0 引 言

    炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,雖然病因尚未完全明確,但與免疫及腸道微生態(tài)失調(diào)密切相關(guān)。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。–rohn's disease,CD),目前治療藥物主要有氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等,但部分患者出現(xiàn)激素依賴等情況,且尚無更好的治療手段。糞菌移植(fecal microbiota transplantation,F(xiàn)MT)是將健康人的糞菌懸浮液灌注到患者的消化道中,通過重建腸道微生態(tài)治療疾病。1958年,Eiseman等[1]率先對嚴重艱難梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)的患者進行灌腸并迅速治愈,這是首次將FMT治療腸道感染疾病。1989年有學(xué)者以FMT治療重癥UC并取得成功[2],所以快速恢復(fù)腸道微生態(tài)給難治性IBD患者帶來了希望。由于FMT治療IBD存在需要多次移植及供體差異等不足,移植后的長期療效及安全性尚需大樣本研究證實?,F(xiàn)就FMT在IBD中的應(yīng)用進展作一綜述。

    1 FMT治療IBD的現(xiàn)狀

    大量研究證實了FMT對UC的療效,且對輕中度UC可能更為有效[3]。由于目前納入FMT的患者多為難治性IBD,因而治愈率偏低。Li等[4]報道,F(xiàn)MT治療UC的臨床緩解率為34.1%(15/44)。Costello等[5]在FMT隨機對照試驗的薈萃分析中,140例UC患者有39例(28%)獲得臨床緩解。Paramsothy等[6]的多中心、隨機對照研究也獲得相似的臨床緩解率。當(dāng)然,也有研究結(jié)果令人沮喪,Angelberger等[7]對5例中-重度UC患者采用FMT治療12周后,無一例癥狀緩解。

    FMT用于治療CD療效也存在爭議,一項薈萃分析顯示,CD患者的臨床緩解率為60.5%[8]。Cui等[9]的前瞻性研究納入30例難治性活動期CD患者,通過FMT聯(lián)合美沙拉嗪治療后1個月,總體臨床緩解率和臨床緩解率分別為86.7%和76.7%,但這類文章依然缺乏對患者的數(shù)據(jù)的完整收集,如疾病活動、疾病的分布和持續(xù)時間,或正在進行的治療,還有客觀評分,如克羅恩病活動指數(shù),克羅恩病嚴重度內(nèi)鏡指數(shù),克羅恩病簡易內(nèi)鏡評分等。大多數(shù)研究中所測量的參數(shù)和匯報的結(jié)果都是癥狀的消退或減輕等,這些參數(shù)存在相當(dāng)大的差異,很難進一步評估。盡管FMT在超過71%的IBD患者中實現(xiàn)了癥狀的消退或減少,而當(dāng)使用某種客觀評分時,這一比率必然會有所降。

    除UC和CD外,有些臨床表現(xiàn)不典型或兼有UC和CD部分特征的IBD患者,皆被納入未確定型結(jié)腸炎(indeterminate colitis,IC)范疇。1970年,Kent等[10]首次提出IC的概念,在222例的IBD病患中進行的回顧性研究,將14例“具有和UC及CD重疊特征的和/或不足以作出最終診斷”的病例納入IC。而后,雖然發(fā)現(xiàn)部分患者在隨診中被重新診斷為UC或CD,但仍有部分患者維持IC診斷[11]。目前IC仍然是一類排除診斷,故而在其診斷標準問世之前,無法進行IC前瞻性的藥物臨床試驗,而這類難以被診斷的結(jié)腸炎也必然會在臨床試驗中干擾FMT的治療反應(yīng),導(dǎo)致相關(guān)結(jié)果差異。

    FMT仍存在一定的風(fēng)險,Baxter等[12]通過Medline和Embase篩選出109項使用FMT治療的文獻,在1555例中不良事件少見,其中多為輕度和自限性。Wang等[13]報道FMT不良事件發(fā)生率為28.5%,F(xiàn)MT不良事件與供體選擇直接相關(guān),并與移植途徑密切相關(guān),經(jīng)上、下消化道FMT的嚴重不良事件發(fā)生率分別為2.0%和6.1%,其嚴重不良事件包括死亡、感染、IBD復(fù)發(fā)等。

    2 腸道微生態(tài)失衡在UC發(fā)病中的機制

    腸道菌群對人體的影響從一出生便開始了,人體的腸道菌群最初來自進食和呼吸等途徑,逐漸在腸道內(nèi)定植,并隨著宿主的發(fā)育而穩(wěn)定[14]。腸道必須與進入消化道的微生物合作以應(yīng)對源源不斷的外源性病原體的挑戰(zhàn)。研究表明,在無菌條件下,動物的腸毛細血管網(wǎng)絡(luò)和Paneth細胞發(fā)育受損,但不發(fā)生小腸結(jié)腸炎[15],當(dāng)其暴露于腸菌時便可發(fā)生輕至重度的小腸結(jié)腸炎[16]。與此同時,微生物群也可通過侵入病原體等微生物,抑制病原體的定植和過度生長,這種現(xiàn)象被稱為“定植抗性”,其主要由人體腸道內(nèi)穩(wěn)定而多樣化的微生態(tài)關(guān)聯(lián),從而預(yù)防及控制腸道的傳染性疾病,當(dāng)腸道菌群時失調(diào),腸道的定植抗力便會隨之下降[17]。

    IBD患者多有腸道感染病史,因此IBD多因腸道菌群失調(diào)誘發(fā),盡管UC和CD患者之間腸道菌群無顯著差異[18],但嚴重菌群失調(diào)導(dǎo)致CDI在IBD患者中更為常見[19]。這表明腸道微生態(tài)紊亂是IBD的重要致病因素,IBD患者腸道微生態(tài)失調(diào)后,促炎微生物的比例增加而抗炎微生物的比例降低,從而加重宿主的缺陷性免疫反應(yīng),導(dǎo)致嚴重腸道炎癥[20]。

    CDI通常因抗生素對腸道微生態(tài)的破壞而誘發(fā),常表現(xiàn)為醫(yī)院獲得性腹瀉及抗生素相關(guān)性腹瀉[21],經(jīng)萬古霉素治療清除難辨梭狀芽孢桿菌后腹瀉癥狀改善不佳。研究表明,腸道存在參與膽汁酸代謝的相關(guān)菌群,初級膽汁酸比例增加與腹瀉癥狀相關(guān),而次級膽汁酸比例增加與便秘相關(guān)[22]。參與代謝初級膽汁酸與次級膽汁酸的菌群發(fā)生失調(diào)時,易發(fā)生 CDI[23],且伴有腹瀉,因此 CDI患者糞便樣本中均未檢測到次級膽汁酸[24]。進一步研究發(fā)現(xiàn),CDI患者經(jīng)過FMT治療后,初級膽汁酸與次級膽汁酸的比例恢復(fù)正常,腹瀉癥狀亦得以糾正,這可能與FMT重建了參與膽汁酸代謝的相關(guān)菌群,從而糾正了膽汁酸代謝異常有關(guān)。

    除參與調(diào)節(jié)膽汁酸代謝,腸道微生物可通過酶類來分解纖維素或者半纖維素等多糖,為人體提供能量,還可產(chǎn)生氨基酸和乙酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽等短鏈脂肪酸[25],并且短鏈脂肪酸能夠調(diào)節(jié)組蛋白去乙?;?,從而影響哺乳動物結(jié)腸上皮細胞的增殖、分化和修復(fù)基因的表達[26],并且短鏈脂肪酸可通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)參與免疫調(diào)節(jié)。1998年,Wilson等[27]通過對小鼠的盲腸菌群的研究發(fā)現(xiàn),正常小鼠的微生物群落比艱難梭菌更有效地競爭結(jié)腸內(nèi)容物中發(fā)現(xiàn)的單體葡萄糖,N-乙酰葡糖胺和唾液酸。居于穩(wěn)態(tài)的腸道菌群還可競爭艱難梭菌所需的黏附受體,或通過相關(guān)酶系的作用將其黏蛋白降解,使艱難梭菌缺失黏蛋白上受體,便不能過量地定植到腸上皮細胞[28]。

    由于UC的炎癥過程主要由巨噬細胞衍生的細胞因子維持,而腸道微生物產(chǎn)生的丁酸鹽可抑制巨噬細胞中NF-κB的活化[29],還能調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜固有層巨噬細胞的功能,下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子如NO、IL-6及IL-12的水平[30],因此丁酸鹽被建議用來灌腸治療結(jié)腸炎。此外,腸道菌群在一定程度上可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行雙向通信,能通過神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫途徑影響腦功能和行為模式[31]。如用于治療神經(jīng)性厭食的腸道菌群可能導(dǎo)致肥胖癥,反之亦然[32]。在治療IBD時,是否會因FMT造成患者其他疾患仍需進一步探討。

    3 FMT的相關(guān)方法學(xué)探索

    3.1 供體糞菌的篩選 對供體糞菌進行嚴格篩選是FMT成功的前提,篩選的目的是盡可能排除相關(guān)干擾因素以利于重建腸道菌群。為評價FMT對活動性UC的療效,Moayyedi等[33]的一項隨機對照試驗,其供體糞菌的篩選標準參照了美國胃腸病學(xué)雜志發(fā)表的CDI治療指南[34],結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用該篩選標準進行FMT可顯著緩解活動性UC的病情。因此,供體糞菌的篩選可參考治療CDI的FMT指南,但該標準尚需更多的臨床研究結(jié)果補充完善,在對供體的認識進一步完善前,也有人提出配方菌群的概念,用多種安全的菌群混合來滿足不同的疾病或不同的個體,其旨在模擬FMT來達到治療的目的,是近年來出現(xiàn)的新方向和新技術(shù)[35]。

    糞菌豐度是影響FMT療效的重要因素,較高豐度的供體菌群與治療成功率息息相關(guān)。腸道菌群的多樣性程度越高,菌種之間就越趨向相互的協(xié)同與競爭,而非改變宿主的代謝表型[36]。Severine等[37]探究供體糞菌豐度在FMT治療IBD中的作用,發(fā)現(xiàn)被成功緩解癥狀患者的糞菌供體均充分富集了受者的菌群豐度,并且在FMT治療后受者糞菌豐度有升高的趨勢。Li等[38]應(yīng)用宏基因組學(xué)對FMT治療后的患者糞菌進行測序,在治療3個月后,受體與各自供體的菌群逐漸趨于相似,供體和受體菌株表現(xiàn)出持久共存,這種共存也來自于重復(fù)FMT對腸菌的累加效應(yīng)。

    此外,年齡也是供體糞菌篩選時需考量的因素。Anand等[39]評估了不同年齡供體的糞菌對FMT的療效,發(fā)現(xiàn)60歲以上供體的糞菌中放線菌門和雙歧桿菌科的相對豐度降低,盡管腸道菌種多樣性沒有隨著年齡的增長而顯著改變。由于腸菌參與了許多全身性疾病的發(fā)生及進展過程,老年人腸道中不但存在一些疾病相關(guān)菌群,其腸菌隨著年齡增長抵抗外界影響的能力顯著降低,而且促炎癥能力逐漸增加,所以年輕志愿者作為糞菌供體更具有優(yōu)勢[31]。

    在目前FMT供體篩選中,異體來源仍是主流,其篩選原則是用藥史、病史、感染等指標等進行篩查,從而排除可能影響腸道菌群的因素,獲得最健康的供體。2015年,在國家消化疾病臨床研究中心啟動會上,“中華糞菌庫-緊急救援計劃”宣布啟動,并提出對供體篩查的多維標準技術(shù),這進一步保障FMT供體篩查的標準化[35]。

    3.2 供體糞菌的存儲 FMT宜選用新鮮糞菌還是凍存糞菌,指南并未給出明確答案。Lee等[40]比較了冷凍后解凍的糞菌與新鮮糞菌對CDI患者的療效,發(fā)現(xiàn)使用冷凍糞菌治療后腹瀉緩解率不低于新鮮糞便組,可見選擇冷凍存儲對臨床應(yīng)用更為便利。而且,冷凍存儲糞菌可支持糞菌庫的建立,便于冷凍后長途運輸,理論上可降低FMT的成本、促進FMT的廣泛開展和普及。

    3.3 FMT的實施途徑 傳統(tǒng)FMT途徑包括:口服糞菌膠囊,通過胃鏡于十二指腸輸注,或通過鼻十二指腸管、鼻空腸管、結(jié)腸鏡輸注,以及灌腸等。目前口服糞菌膠囊在工藝上尚不完善[41],因此多采用輸注法。Li等[4]對FMT治療胃腸功能障礙的研究表明,經(jīng)鼻胃管與經(jīng)結(jié)腸鏡途徑FMT,兩組間療效無顯著差異。Cammarota等[42]通過輸注法進行FMT治療CDI相關(guān)性腹瀉,87%的CDI患者伴有腹瀉,F(xiàn)MT后腹瀉緩解率與糞菌輸注具體部位有關(guān),于胃內(nèi)、十二指腸及空腸、遠端結(jié)腸輸注后腹瀉緩解率分別為81%、86%、84%,在盲腸及升結(jié)腸進行FMT的腹瀉緩解率可高達93%。雖然該研究中各組間的腹瀉緩解率無統(tǒng)計學(xué)差異,但提示回盲部FMT可能更有效。

    盡管多數(shù)研究認為鼻飼管給藥不如結(jié)腸鏡輸注有效,但對于不能耐受內(nèi)窺鏡的患者依然可選用鼻飼管,通過鼻十二指腸管行FMT較鼻胃管更有效,因為菌群在前一種途徑下不受胃酸影響。當(dāng)然,有報道多例患者在使用鼻空腸管FMT時發(fā)生了嘔吐,導(dǎo)致吸入性肺炎,因此對于尚可耐受內(nèi)窺鏡治療的患者,不宜使用鼻飼管,以避免吸入性肺炎的發(fā)生[37]。

    2016年的一份調(diào)查發(fā)現(xiàn),有76.6%的受試者偏向于選擇經(jīng)下消化道途徑,主要原因是經(jīng)下消化道途徑在心理上更易被接受,并且被認為風(fēng)險更低[43]。經(jīng)下消化道途徑,如傳統(tǒng)灌腸行FMT,雖易于實施且成本較低,但僅能覆蓋直腸和乙狀結(jié)腸,不適合癥狀較重的患者。結(jié)腸鏡可到達并直視病灶,將糞菌液直接輸注到病變嚴重的部位,但頻繁的內(nèi)窺鏡操作增加了腸穿孔的風(fēng)險。因此,如何實現(xiàn)經(jīng)下消化道途徑多次FMT又不引起患者不適,是急需解決的問題。

    除經(jīng)口的上消化道途徑和經(jīng)肛的下消化道途徑,Ni等[44]建立了經(jīng)皮內(nèi)鏡下盲腸造口置管術(shù)途徑,該技術(shù)是在經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口置管術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的,縮短了FMT路徑并可重復(fù)FMT。為更好地解決這一問題,Zhang等[41]發(fā)明了經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù),在內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下將經(jīng)皮導(dǎo)管用鈦夾固定在盲腸行FMT,對于需要重復(fù)FMT和聯(lián)合結(jié)腸給藥的患者,這是一種方便而經(jīng)濟的方法。

    4 FMT治療IBD的聯(lián)合方案的探討

    FMT的療效受多種因素影響,在免疫受損狀態(tài)且伴廣泛和深層黏膜潰瘍的IBD患者,發(fā)生不良事件的概率更高,因此在治療重癥IBD時,單純FMT是不夠的。2013年FMT工作組編寫的指南中,提議FMT時可用洛哌丁胺減少患者排便[34],Cui等[45]提出的“加強FMT策略”的整體整合療法在一定程度上繼承了這種思維。因此,臨床上可藥物輔助FMT來增強治療效果并降低并發(fā)癥的發(fā)生。Wei等[46]對活動性UC患者FMT聯(lián)合果膠治療研究表明,盡管果膠不增加菌群落的多樣性,但可延緩菌群多樣性的衰減,從而增強FMT的療效。其機制可能為果膠是一種可溶性膳食纖維,經(jīng)腸道菌群酵解后可產(chǎn)生短鏈脂肪酸,從而達到輔助治療UC的目的。研究還證明,短鏈脂肪酸確實能增強FMT對UC患者的療效,但其機制還需進一步闡明。

    因此,雖然FMT可快速補充腸道菌群,如何采用聯(lián)合方案讓移植的腸菌定植、維持菌群的多樣性、延長維持時間,從而有效地重建穩(wěn)定的腸道微生態(tài),尚需進一步研究。

    5 結(jié) 語

    腸道菌群在IBD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,菌群紊亂參與了IBD發(fā)病并引發(fā)持續(xù)炎性反應(yīng),而且是引發(fā)癌變的重要始動和持續(xù)因素。與傳統(tǒng)藥物治療相比,F(xiàn)MT作為一種全新的治療方式被證實對難治性CDI的療效顯著,對UC及CD雖有一定的效果,可仍未達到臨床推廣的地步,很大程度上也是因為現(xiàn)今對糞菌供體的篩選及安全性、移植流程、糞菌長期定植等方面還在探索階段,未形成一套規(guī)范的體系,但隨著基于宏基因組學(xué)策略的腸道微生態(tài)群落結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入,以及大量FMT前瞻性臨床研究的開展,F(xiàn)MT相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將很快得以完善,對于腸道微生態(tài)相關(guān)疾病的治療必將跨入一個新的時代。

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