無癥狀頸動脈狹窄患者的認知功能及其與腦血管反應性的關系研究

時寶林，張淑云 *，苗艷霞，宋石磊，張躍其

無癥狀頸動脈狹窄（ACS）是指動脈粥樣硬化引起頸動脈狹窄，未因同側頸動脈狹窄而發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的情況［1］。ACS是同側頸動脈供血區(qū)域缺血性卒中和血管性猝死的預測因素［2］。目前關于ACS患者認知功能障礙的研究較少，且其結論尚不統(tǒng)一，有研究表明認知功能障礙與頸動脈疾病沒有特異性聯(lián)系［3］，也有研究認為頸動脈狹窄與認知功能障礙呈正相關［4］。另外，腦血管手術或介入治療的指征需綜合考慮患者的獲益與風險，較小的獲益不符合有創(chuàng)治療的指征，由于目前沒有有效檢測指標，ACS是否應行血管重建治療尚有爭議。

腦血管反應性（CVR）可作為腦血流灌注儲備的量度，反映腦動脈在內外環(huán)境改變下自我調節(jié)的能力。有研究顯示，阿爾茨海默?。ˋD）患者CVR明顯降低［5］，CVR降低與認知功能減退呈正相關，CVR降低越明顯，認知功能受損越嚴重［6］。本研究探討ACS患者的認知功能以及其與CVR的關系，以期進一步完善ACS患者進行介入治療或外科治療的指征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月—2017年9月于濰坊市人民醫(yī)院就診或住院的ACS患者102例。根據(jù)CVR受損側別及受損情況將ACS患者分為左側CVR（LCVR）正常組30例，LCVR受損組23例，右側CVR（RCVR）正常組28例，RCVR受損組21例。納入標準：（1）年齡18～85歲；（2）無癥狀性單側頸內動脈狹窄≥70%，狹窄血管同側無胚胎型大腦后動脈或后交通動脈開放；（3）能夠配合完成經(jīng)顱多普勒（TCD）屏氣試驗和神經(jīng)心理學評估；（4）自愿參加本研究。排除標準：（1）其他頸內動脈、椎基底動脈或其他顱內血管嚴重狹窄者；（2）存在嚴重認知功能障礙不能配合完成神經(jīng)心理學評估或簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜25分者；（3）惡性腫瘤等危及生命的嚴重疾病以及其他預期生命不足6個月者；（4）存在心力衰竭或睡眠呼吸暫停等影響腦灌注者；（5）特殊原因導致血管狹窄或閉塞，如動脈炎、頸動脈夾層者；（6）左利手者；（7）局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損，改良Rankin評分＞0分者。以同期選取本院無頸內動脈狹窄及顱內動脈狹窄的健康體檢者26例作為對照組。研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 所有患者進行體格檢查和病史采集，收集患者年齡、性別、受教育年限和吸煙（≥10支/d×5年定義為吸煙［2］）、飲酒（每周攝取酒精＞200 g定義為飲酒［2］）、高脂血癥、高血壓、糖尿病情況及抗血小板、他汀類藥物使用情況。

1.2.2 腦血流動力學檢測 采用基于TCD的屏氣指數(shù)（BHI）來評估CVR。屏氣試驗均于早上在同一環(huán)境中進行，雙側顳窗（50±3）mm深度檢測大腦中動脈M1段，記錄屏氣開始時及結束時大腦中動脈平均血流速度（MFV）?；颊咴谡Ｎ鼩饽╅_始屏氣，屏氣時長為29.5～30.4 s。BHI=（屏氣末MFV-屏氣開始時MFV）/屏氣開始時MFV×100/屏氣時長。所有患者每側進行3次檢測，取3次測試的平均值。BHI＜0.69視為CVR受損［2］。

1.2.3 血管檢查 采用彩色多普勒超聲評估頸動脈狹窄度，核磁共振腦血管造影（MRA）/CT腦血管造影（CTA）檢查顱內血管。頸內動脈狹窄度按照北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗標準［7］進行量化。

1.2.4 神經(jīng)心理學評估 入組前以MMSE進行初步神經(jīng)心理學評估，入組患者進行韋氏智力量表評分，以評估與雙側半球相關的認知功能，評估項目包括智商、知識、領悟力、算術、相似性、數(shù)字廣度、詞匯、數(shù)字符號、填圖、木塊圖、圖片排列、圖形拼湊，各項目得分相加得到原始分，原始分按相應用表轉化成量表分，具體方法參考文獻［8］。由2名醫(yī)師獨立對每例患者進行雙盲評測記錄，2名醫(yī)師均經(jīng)神經(jīng)心理學評估系統(tǒng)培訓。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內多重比較采用Tukey檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；兩變量相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 5組一般資料、BHI、頸內動脈狹窄度比較 5組年齡、性別、受教育年限、吸煙率、飲酒率、高脂血癥發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、抗血小板藥物使用率、他汀類藥物使用率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；5組BHI比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；LCVR正常組、LCVR受損組、RCVR正常組、RCVR受損組頸內動脈狹窄度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 5組韋氏智力量表得分比較 5組智商、知識、領悟力、算術、相似性、數(shù)字廣度、數(shù)字符號、木塊圖、圖片排列得分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；5組詞匯、填圖、圖形拼湊得分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。LCVR受損組詞匯得分低于其余4組，RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分低于其余4組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 Pearson相關分析 LCVR受損組詞匯得分與BHI呈正相關（r=0.713，P＜0.05）；RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分與 BHI呈正相關（r=0.622，P＜0.05；r=0.647，P＜0.05）。

3 討論

輕度認知功能障礙是指正常衰老導致的認知功能下降與癡呆的中間階段，其典型特征是存在語言、記憶、視覺空間功能等至少一個認知領域功能的下降，但能保持日常生活能力，臨床上不易察覺［9］，可通過神經(jīng)心理學量表測試評估確認。MMSE和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）是目前在臨床中最常用的快速認知功能評估量表，但兩者辨識輕度認知功能障礙的靈敏度及特異度差，且易受教育程度影響［10］，而韋氏智力量表是目前為止最完整的認知功能評估量表，對不同類型的認知功能障礙具有很好的診斷率［11］，而且對全樣本評估有較高的信度和結構效度［12］。由于ACS對患者日常生活無明顯影響，其引起的認知功能障礙癥狀隱匿，臨床上ACS很容易被醫(yī)生和患者忽略［13］，故本研究以韋氏智力量表對受試者進行全面的認知功能評估。

另外，選擇適當?shù)纳窠?jīng)心理學測試能判斷雙側頸內動脈對不同認知功能（計算、記憶、語言、邏輯、圖形等）的損害，能夠充分顯示雙側腦功能的不對稱性［14］。本研究以韋氏智力量表進行認知功能測試，LCVR受損組詞匯得分下降，而言語表述能力與左側腦半球功能相關，提示此部分患者存在左側大腦半球功能受損。右腦在認知領域最重要的功能為視空間功能，而填圖測試主要評估視覺辨認能力及對物體表象要素的認知能力，圖形拼湊測試主要評估圖形想象力及識別圖形線索的能力，本研究結果顯示，RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分低于其余4組，提示此部分患者存在右側大腦半球功能受損。

頸動脈狹窄或閉塞遠端腦灌注壓的降低可使動脈血管代償性擴張，基于TCD的BHI檢測是一種公認的反映顱內血管擴張的可靠技術。CVR是指在各種因素作用下腦微小血管自身舒張或收縮以維持腦血流量穩(wěn)定的代償能力。研究發(fā)現(xiàn)這種適應性代償可逐漸造成側支血流量降低及微血管擴張能力下降，進而造成腦血管對進一步血管舒張刺激（如二氧化碳）的反應能力受損［15］。本研究以BHI檢測CVR，這種檢測方法被廣泛用于腦血流動力學的研究，具有快速和耐受性好的特點，能有效辨別CVR受損的受試者，通常選擇BHI截斷值0.69作為CVR受損的指標［16］。研究發(fā)現(xiàn)CVR降低的同側狹窄頸動脈中出現(xiàn)高碳酸血癥，提示腦組織灌注不足［17］。在癥狀性頸動脈狹窄患者中，狹窄側低BHI的患者在磁共振血流動力學測量中出現(xiàn)雙側半球間的不對稱性，特別是狹窄側血流平均通過時間增加了20%以上，腦血流相對于對側減少了大約25%，這一發(fā)現(xiàn)進一步證實了CVR的降低與顱內動脈血管毛細血管舒張能力的衰竭相關［18］。

表1 5組一般資料、BHI、頸內動脈狹窄度比較Table 1 Comparison of the baseline data，BHI，stenosis of internal rigid artery between the ACS patients and the controls

表2 5組韋氏智力量表得分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of Wechsler12 3s Intelligence Scale score between the ACS patients and the controls

目前關于ACS引起認知功能障礙的發(fā)病機制仍無定論［19］。ACS與認知功能下降可能相關性的研究顯示出矛盾的結果［15，20］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS患者的CRV改變與認知功能障礙相關。重度ACS患者存在認知功能障礙時同側頸動脈BHI也下降，提示可能存在CVR受損［21］。此外，CVR受損的患者被認為是急性缺血性卒中的高危人群［22］。對ACS患者進行的一項研究證實，僅存在腦血管儲備受損的情況下，頸動脈內膜切除術后狹窄頸動脈同側相關認知功能得到改善［23］。針對ACS患者，有必要進一步選擇出最有可能從血運重建術中獲益的亞組［15］。因此，對于沒有明顯體征或癥狀的ACS患者，也需要考慮神經(jīng)心理學評估和血流動力學檢測，以個體化評估進行血運重建術的必要性。

AD患者也存在血管反應性受損。GIUBILEI等［24］對25名AD患者及11名健康對照者進行頸動脈超聲和經(jīng)顱多普勒屏氣試驗發(fā)現(xiàn)，AD患者中腦血流速度和BHI明顯低于健康對照組，表明AD患者的腦血管舒縮反應性降低，并且腦血流速度的減少與認知衰退的嚴重程度相關。在一項為期12個月的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者頸部血管BHI＜0.69，預示12個后發(fā)生嚴重癡呆（MMSE評分＜21分）的概率增加，表明腦血流動力學評估可以識別存在高度認知功能下降風險的AD患者［25］。AD患者早期無特異影像學表現(xiàn)及臨床特征，與血管性癡呆鑒別較困難，而目前認為AD患者的認知功能下降存在血管功能因素［5］，由于AD患者常合并頸動脈狹窄及微血管梗死等血管疾病，因此也需要盡早發(fā)現(xiàn)其可治療的血管疾病，并及早進行頸動脈血運重建以獲得收益［5，26-28］。

綜上所述，ACS患者中CVR降低者存在部分認知功能下降，相關認知領域與頸動脈狹窄同側半球的功能相關，且認知功能下降程度與CVR降低程度相關，提示CVR的損傷可能是導致ACS患者認知能力降低的原因。這些發(fā)現(xiàn)對于為ACS患者亞組提供更全面的手術治療指征具有指導意義。

作者貢獻：時寶林、張淑云進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂；苗艷霞對文章整體負責，監(jiān)督管理；宋石磊、張躍其進行數(shù)據(jù)收集、整理；張躍其負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

本研究樣本來自單個中心，限制了對總體特征的概括性。另外研究中對認知功能和血流動力學狀態(tài)進行一次性評估，缺乏對同一研究對象縱向觀察，可能導致對一些變量評估的偏倚，而且阿爾茨海默?。ˋD）等神經(jīng)退行性疾病患者早期與血管性癡呆較難鑒別，在未來研究需進一步擴大樣本量，進行長期隨訪，結合隨訪的影像學及腦脊液特點進一步排除神經(jīng)退行性疾病患者，并對無癥狀頸動脈狹窄（ACS）患者進行更全面的神經(jīng)心理學評估。