阿托伐他汀對慢性心力衰竭病人炎性因子水平及心功能的影響

，，， ，

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種嚴重心臟病的終末階段，盡管近年來血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用大大改善了病人的預(yù)后，但患病率及死亡率仍呈逐年上升的趨勢，因此，研究新的治療方法具有重要意義。阿托伐他汀可通過選擇性競爭抑制3-羥基-3-甲基二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，促使甲羥戊酸和膽固醇合成減少，從而降低斑塊中脂質(zhì)沉積、延緩或逆轉(zhuǎn)斑塊形成。阿托伐他汀除具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定冠狀動脈斑塊等多種效應(yīng)，目前已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征的臨床治療[1]。但阿托伐他汀能否有效改善CHF病人的心功能并作為臨床常規(guī)用藥，尚存在爭議[2-3]。本研究通過觀察阿托伐他汀對CHF病人血漿炎性因子水平及心功能的影響，探討阿托伐他汀在CHF治療中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月—2015年3月我院CHF病人146例，其中男85例，女61例；年齡36～83(61.5±30.2)歲。納入標準：①紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；②病程3個月至10年；③治療前未使用他汀類藥物或已停用1個月以上；④對治療依從性良好。排除標準：①瓣膜性心臟病、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液疾病病人；②合并甲狀腺功能亢進、結(jié)核性心包積液、慢性阻塞性肺疾病病人；③近期嚴重感染、重大手術(shù)和創(chuàng)傷病人。隨機分為對照組和觀察組，各73例。本研究中病人或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組病人均接受常規(guī)抗心力衰竭治療，給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑的用量均從小劑量開始，逐漸遞增至個體負荷量；對于左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤45%的病人酌情加用地高辛強心治療。觀察組在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，大連輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20051407)治療，起始劑量20 mg/d，1個月后減為10 mg/d。療程均為12個月。

1.3 生化指標及炎性因子檢測 治療前后抽取兩組病人清晨空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心8 min，分離血漿，置于-60 ℃冰凍保存待測。采用全自動生化分析儀檢測生化指標；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)；采用免疫比濁法測定超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)和B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。

1.4 心功能測定 治療前后應(yīng)用Vivid 7型彩色超聲多普勒診斷儀在左心室長軸切面測量兩組左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)；采用Sim pson法在四腔心切面測量LVEF，測量均由同一名超聲科醫(yī)生完成。采用非鼓勵法測定病人6 min步行距離。

1.5 隨訪 出院后對病人進行隨訪12個月，觀察隨訪期間主要心血管不良事件發(fā)生率及心力衰竭再住院率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、血脂水平、基礎(chǔ)疾病分布等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人基線資料比較

注：TC為總膽固醇；TG為三酰甘油；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇。兩組各項比較，P>0.05

2.2 兩組炎性因子及BNP水平比較 與治療前及對照組治療后比較，觀察組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP及BNP水平均明顯下降(P<0.05)，而對照組僅BNP水平較治療前有明顯改善(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后BNP及炎性因子水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組心功能相關(guān)指標比較 與治療前及對照組治療后比較，觀察組治療后 LVESD、LVEDD 明顯減小(P<0.05)，LVEF、6 min步行距離明顯增加(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能相關(guān)指標比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組病死率及再住院情況比較 觀察組心力衰竭再住院率及每次住院天數(shù)均顯著低于對照組(P<0.05)；心力衰竭病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組心力衰竭病死率及再住院情況比較

3 討 論

炎癥反應(yīng)在CHF心肌重構(gòu)過程中發(fā)揮非常重要的作用，近年來被認為是多種心血管疾病的重要發(fā)病機制之一，CHF的發(fā)生發(fā)展與一系列致炎性細胞因子的活化有關(guān)[4]。TNF-α、IL-6、hs-CRP是機體在炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)下由肝臟合成的炎性細胞因子，其血漿濃度水平與組織損傷的程度密切相關(guān)，流行病學研究也顯示，這些炎癥因子水平的升高可顯著增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[5]。本研究中觀察組在阿托伐他汀治療12個月后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均有明顯下降(P<0.05)，與其他相關(guān)研究[6]結(jié)果相近。分析原因在于阿托伐他汀除具有降血脂和抗動脈粥樣硬化的藥理作用外,還可抑制炎癥因子的過度激活，從而對抗炎癥反應(yīng)對心肌損傷的進程。

本研究顯示觀察組治療12個月后LVESD、LVEDD、BNP水平明顯下降(P<0.05)，LVEF、6 min步行距離明顯增加(P<0.05)。分析機制在于阿托伐他汀可通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，阻斷類異戊二烯中間體的合成，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和Rho蛋白家族的二烯化修飾，激活PPARs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[7]，從而抑制心肌肥厚，改善心室重構(gòu)[8]。此外阿托伐他汀還可促使內(nèi)皮細胞數(shù)量增加和活性增強而增加一氧化氮的合成、減少內(nèi)皮素-1的生成，從而改善CHF病人的內(nèi)皮功能障礙和心功能[9]。

一項Meta分析[10]顯示，阿托伐他汀是治療慢性心力衰竭的有效藥物，可使CHF病人因心力衰竭住院的風險減少26%，而對于有CHF病史的病人，這種作用更為顯著，可使其住院風險降低46%[10]。本研究雖未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀有明顯改善心力衰竭病死率的作用，但也顯示阿托伐他汀治療可使心力衰竭再住院率及住院天數(shù)顯著減少，表明阿托伐他汀對CHF病人有益。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短，因此，有待于進行大規(guī)模、多中心的隨機雙盲研究進一步證實阿托伐他汀對CHF預(yù)后的影響。

綜上所述，阿托伐他汀可有效降低CHF病人炎性因子水平，明顯改善其心肌重構(gòu)和心功能，降低心力衰竭再住院率。