穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏療效的Meta分析和試驗(yàn)序貫分析

，，，

高血壓病是指以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要特征的臨床綜合征，長(zhǎng)期處于此狀態(tài)可導(dǎo)致左室肥厚，從而影響收縮舒張功能，甚至導(dǎo)致心力衰竭等高血壓心臟病[1]。高血壓心臟病病人常并發(fā)心律失常，其中以室性早搏最為常見(jiàn)，不僅影響病人的生活質(zhì)量，還可能出現(xiàn)各種心血管事件威脅病人生命，故選擇適宜的治療顯得特別重要[2]。在藥物治療中，β受體阻滯劑應(yīng)用廣泛[3]。近年來(lái)，穩(wěn)心顆粒治療高血壓心臟病合并室性早搏成為熱點(diǎn)，穩(wěn)心顆粒由琥珀、黨參、黃精和甘松等藥物組成，具有寧心定悸、益氣養(yǎng)血的功效[4]。臨床上治療高血壓心臟病合并室性早搏，單用穩(wěn)心顆?；蛘呙劳新鍫柖季哂幸欢ǖ木窒扌?。因此，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏成為新的研究方向。本研究旨在為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓心臟病合并室性早搏提供循證依據(jù)，并通過(guò)試驗(yàn)序貫分析(trial sequential analysis，TSA)的方法[5]，估算Meta分析得到可靠結(jié)果時(shí)所需要達(dá)到的樣本量，客觀探討穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾對(duì)高血壓心臟病合并室性早搏治療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 原始研究必須明確指出受試對(duì)象為高血壓心臟病合并室性早搏的病人，且有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾或聯(lián)合有針對(duì)高血壓心臟病合并室性早搏的常規(guī)治療。

1.1.3 對(duì)照措施 單純使用美托洛爾或聯(lián)合有針對(duì)高血壓心臟病合并室性早搏的常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率：治療療效分為顯效、有效、無(wú)效，顯效與有效之和為總有效。顯效：臨床癥狀消失，室性早搏次數(shù)減少90%以上；有效：癥狀明顯改善，室性早搏次數(shù)減少50%以上；無(wú)效：癥狀無(wú)改善，甚至進(jìn)一步加重。②不良反應(yīng)。③早搏次數(shù)。④心率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②綜述、會(huì)議信件和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；③重復(fù)的文獻(xiàn)；④無(wú)對(duì)照組的臨床研究；⑤資料數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；⑤療程不明的文獻(xiàn)。

1.3 檢索方法 電子檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2017年10月15日。為補(bǔ)充文獻(xiàn)，必要時(shí)手動(dòng)輸入納入研究中的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為穩(wěn)心顆粒、美托洛爾、高血壓、室性早搏、室性期前收縮。英文檢索詞為Randomized controlled trial；Wenxin Granule；Wenxin Keli；Metoprolol；hypertension；hypertensive；premature ventricular contraction。以CNKI為例，具體檢索策略如下：

#1 穩(wěn)心顆粒

#2 美托洛爾

#3 高血壓

#4 室性早搏

#5 室性期前收縮

計(jì)算網(wǎng)格的合理設(shè)計(jì)和高質(zhì)量生成是完成CFD計(jì)算的前提條件. 即使在CFD高度發(fā)展的國(guó)家, 網(wǎng)格的設(shè)計(jì)、生成仍占整個(gè)CFD計(jì)算的60%～80%[7]. 本文采用了流行的商業(yè)軟件GRIDGEN畫(huà)了流場(chǎng)計(jì)算網(wǎng)格, 見(jiàn)圖2, 本文計(jì)算的導(dǎo)彈為軸對(duì)稱(chēng)體, 數(shù)據(jù)已無(wú)量綱化, OX為對(duì)稱(chēng)軸, OB為彈體頭部, MN為流場(chǎng)激波, 計(jì)算區(qū)域OBAJ主要包括頭部, OB上均布89個(gè)節(jié)點(diǎn), OJ上分布39個(gè)節(jié)點(diǎn), 流場(chǎng)網(wǎng)格在靠近壁面處適當(dāng)加密, 使其達(dá)到10-5量級(jí), 這樣設(shè)置可以使網(wǎng)格Reynolds數(shù)不會(huì)太大, 以防不能正確捕捉邊界層; 也不會(huì)太小, 避免引起靠近壁面處的參數(shù)振動(dòng)[8-11].

#6 #4 OR #5

#7 #1 AND #2 AND #3 AND #6

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩查，包括瀏覽題目和摘要后進(jìn)行初步篩查、全文閱讀和確定納入。納入資料后相互交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3方參與判斷。資料提取內(nèi)容：①文獻(xiàn)的基本信息，包括題目、年份、第一作者、療程等；②納入對(duì)象的基本特征；③兩組的干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)；⑤評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等，每項(xiàng)結(jié)果分為不清楚、低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇分歧時(shí)由第3方介入討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析，用TSAv 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如出現(xiàn)異質(zhì)性，分析其可能來(lái)源，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，當(dāng)2個(gè)研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 14.0進(jìn)行Egger檢驗(yàn)檢測(cè)發(fā)表偏倚，如存在發(fā)表偏倚則進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法評(píng)估偏倚對(duì)結(jié)果的影響。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)189篇，其中，CNKI 59篇，萬(wàn)方45篇，VIP 36篇，CBM 41篇，英文文獻(xiàn)8篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)87篇；閱讀題目、摘要后，排除30篇專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；對(duì)剩余文獻(xiàn)，獲取全文進(jìn)一步篩選，進(jìn)一步排除無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn)12篇，干預(yù)措施不符合要求14篇，療程不明的文獻(xiàn)8篇；最終納入符合要求的文獻(xiàn)38篇。納入的38篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征 各納入研究的文獻(xiàn)特征見(jiàn)表 1。共納入3 301例受試對(duì)象，其中試驗(yàn)組1 655例，對(duì)照組1 646例。最小樣本量20例，最大樣本量100例。

表1 納入研究的一般特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入38篇文獻(xiàn)，在隨機(jī)方法選擇上，僅有4篇[13，17-18，25]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余均未說(shuō)明具體隨機(jī)方法，也未提及分配隱藏以保證隨機(jī)的嚴(yán)格執(zhí)行。在對(duì)研究者以及受試者的盲法設(shè)計(jì)上，只有1篇[15]提及雙盲法，其余研究均未提及盲法。只有1篇文獻(xiàn)[37]報(bào)道了脫落、失訪病例。納入研究的具體質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)圖 2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入的26項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.99，I2=0%，表明納入的研究不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：RR=1.28，95%CI[1.23，1.34]，Z=11.87，P<0.000 01，表明兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖3。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的28項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.88，I2=0%，表明納入的研究不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：RR=0.67，95%CI[0.51，0.88]，Z=2.90，P=0.004。表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 早搏次數(shù) 納入的6項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 01，I2=94%，表明納入研究存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：MD=-6.09，95%CI[-6.81，-5.36]，Z=16.46，P<0.000 01。表明兩組早搏次數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖5。

2.4.4 心率 納入的6項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.000 1，I2=96%，表明納入的研究存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果：MD=-5.60，95%CI[-8.12，-3.07]，Z=4.34，P<0.000 1，表明兩組心率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖6。

2.5 亞組分析 以穩(wěn)心顆粒劑量和療程2個(gè)特征進(jìn)行亞組分析。經(jīng)分組后結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒的劑量和療程均不是導(dǎo)致早搏次數(shù)的異質(zhì)性來(lái)源，而對(duì)于心率，進(jìn)行療程分組后異質(zhì)性降低，考慮療程可能是導(dǎo)致心率的異質(zhì)性來(lái)源。詳見(jiàn)表2。

表2 亞組分析結(jié)果

2.6 敏感性分析 在總有效率、不良反應(yīng)、早搏次數(shù)和心率的Meta分析中，經(jīng)過(guò)逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，結(jié)果較可靠。

2.7 發(fā)表偏移 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，對(duì)總有效率和不良反應(yīng)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，總有效率方面P=0.001<0.05(見(jiàn)圖7)，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法進(jìn)行發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性的判斷，運(yùn)用剪補(bǔ)法進(jìn)行結(jié)果修正得到合并RR值為1.232，95%CI(1.188～1.277)，P=0.607，與修正前的效應(yīng)值無(wú)明顯差異，提示有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，可能存在的發(fā)表偏倚并未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。不良反應(yīng)方面P=0.607>0.05 (見(jiàn)圖8)，說(shuō)明不良反應(yīng)方面不存在發(fā)表偏倚。

2.8 試驗(yàn)序貫分析 設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率為α=0.05，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值(required information size，RIS)，根據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)置相對(duì)危險(xiǎn)度減少率和對(duì)照組事件發(fā)生率，對(duì)無(wú)異質(zhì)性的研究進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

2.8.1 總有效率的TSA分析 兩組總有效率的TSA分析結(jié)果如圖9 所示，累積Z值在納入第2個(gè)研究[8]后即穿過(guò)了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然在納入第2個(gè)研究時(shí)未達(dá)到 RIS(158)但不需更多試驗(yàn)證明，提前得到肯定結(jié)論，之后納入的研究均跨過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值且達(dá)到RIS，進(jìn)一步肯定了結(jié)論。

2.8.2 不良反應(yīng)的TSA分析 兩組總有效率的TSA結(jié)果如圖10所示，累積Z值在納入第22個(gè)研究[20]后即穿過(guò)了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然在納入第22個(gè)研究時(shí)未達(dá)到 RIS(2 818)但不需更多試驗(yàn)證明，提前得到肯定結(jié)論。

3 討 論

按我國(guó)目前人口結(jié)構(gòu)和數(shù)量推算，我國(guó)目前約有2億高血壓病人，且發(fā)病率在逐年增長(zhǎng)[43]，長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)可導(dǎo)致左室肥厚，從而影響心臟收縮舒張功能，甚至導(dǎo)致心力衰竭等高血壓心臟病，高血壓心臟病病人常并發(fā)室性早搏。因此，現(xiàn)代醫(yī)療對(duì)高血壓合并室性早搏的防治面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

本Meta分析結(jié)果顯示：穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏能顯著提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善早搏和心率增快等癥狀。以穩(wěn)心顆粒劑量和療程2個(gè)特征進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒的劑量和療程均不是導(dǎo)致早搏次數(shù)的異質(zhì)性來(lái)源，而對(duì)于心率，進(jìn)行療程分組后異質(zhì)性降低，考慮療程可能是導(dǎo)致心率的異質(zhì)性來(lái)源。另外，對(duì)納入研究采用Egger法分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示總有效率方面存在發(fā)表偏倚，而運(yùn)用剪補(bǔ)法進(jìn)行發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性的判斷，結(jié)果提示存在的發(fā)表偏倚并未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。不良反應(yīng)方面不存在發(fā)表偏倚。試驗(yàn)序貫分析進(jìn)一步說(shuō)明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏總有效率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)確切。

本研究的局限性：①納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量大多數(shù)較低，只有1項(xiàng)研究提及雙盲法，其余研究均未提及盲法。在隨機(jī)方法選擇上，部分雖提及隨機(jī)分配，但具體方法未知。②缺乏遠(yuǎn)期的隨訪。高血壓心臟病合并室性早搏，只有1篇[37]文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪脫落情況。③文獻(xiàn)納入樣本量不足，均未對(duì)樣本量進(jìn)行估算。④觀察周期多數(shù)較短。無(wú)法對(duì)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾在高血壓心臟病合并室性早搏干預(yù)中的再住院率、死亡率等情況進(jìn)行預(yù)后指標(biāo)觀察。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并室性早搏能顯著提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善早搏和心率增快等癥狀。