特發(fā)性心房顫動(dòng)病人血清胱抑素C與超敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)及臨床意義

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心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)被認(rèn)為是全球最大的公共衛(wèi)生問題之一，具有一系列危害性，表現(xiàn)為病人的生活質(zhì)量降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。AF作為臨床上較為多見的持續(xù)性心律失常，其中特發(fā)性AF占1.6%～11.4%[1]。特發(fā)性AF是指排除高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)和肺源性心臟病等器質(zhì)性心肺疾病而發(fā)生的AF。AF病人即使通過藥物或電復(fù)律等手段復(fù)律后，竇性心律也很難長(zhǎng)期維持，主要是由于心房發(fā)生電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，但有關(guān)心房重構(gòu)的分子機(jī)制仍不明確。炎癥在AF的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但其與AF的內(nèi)在聯(lián)系及作用機(jī)制尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步探討[2-4]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是臨床上經(jīng)常檢測(cè)的指標(biāo)之一，是炎癥急性期反應(yīng)因子。已有多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，AF病人CRP表達(dá)水平明顯提高，CRP表達(dá)水平的高低還能夠預(yù)測(cè)AF發(fā)生的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)[3]。血清胱抑素C(cystatin C，CysC)為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，因其在腎小球?yàn)V過膜能自由濾過，且腎小管自身不分泌，被認(rèn)為是理想的腎功能標(biāo)記物。同時(shí)，CysC還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、凋亡和炎癥反應(yīng)。有研究證實(shí)其與腦卒中、冠心病及心力衰竭病人的心血管終點(diǎn)事件及死亡有關(guān)[5]。但CysC水平與特發(fā)性AF的相關(guān)性研究報(bào)道甚少。故本研究觀察在不伴慢性腎功能不全的特發(fā)性AF病人中血清CysC及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的水平，探討兩者與AF發(fā)病的相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年4月陜西省人民醫(yī)院門診及住院的AF病人78例，分為陣發(fā)性AF組(36例)和持續(xù)性AF組(42例)。選擇同期無AF發(fā)作史的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人20例為對(duì)照組。陣發(fā)性AF指7 d內(nèi)終止的AF，可以是自行終止，也可以是經(jīng)過藥物或電復(fù)律終止；持續(xù)性AF指7 d內(nèi)不能終止的AF[6]。要求入組病人年齡<60歲，無高血壓病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、慢性肺源性心臟病、心肌疾病等心肺疾病，無甲狀腺功能疾病及洋地黃等藥物中毒。入院前均停用抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期。同時(shí)排除有肝腎功能異常者[腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)]、孕婦、哺乳期婦女、感染、腫瘤、自身免疫及代謝性疾病等。

1.2 方法 收集病人臨床資料，如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等。確定入組次日清晨采集靜脈血6 mL(至少空腹8 h)，靜置1 h后離心10 min(2 500 r/min)，收集上層血清，-80 ℃保存，以備后期使用。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定hs-CRP、CysC濃度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程操作，符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。并分析hs-CRP與CysC的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、病程、左心室后壁厚度、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)和室間隔厚度等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陣發(fā)性AF組與持續(xù)性AF組左心房?jī)?nèi)徑均大于對(duì)照組，且持續(xù)性AF組大于陣發(fā)性AF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

與對(duì)照組比較，1)P<0.05；與陣發(fā)性AF組比較，2)P<0.05

2.2 3組CysC及hs-CRP濃度比較 持續(xù)性AF組和陣發(fā)性AF組血清CysC和hs-CRP 濃度均高于對(duì)照組，且持續(xù)性AF組血清CysC和hs-CRP濃度均高于陣發(fā)性AF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組CysC、hs-CRP濃度比較(±s) mg/L

與對(duì)照組比較，1)P<0.05；與陣發(fā)性AF組比較，2)P<0.05

2.3 AF病人CysC與hs-CRP的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，hs-CRP與CysC呈正相關(guān)(r=0.755，P<0.001)。詳見圖1。

3 討 論

AF是臨床上最為常見的心律失常之一，發(fā)病率占總?cè)丝诘?%～2%，預(yù)計(jì)到2050 年，全球AF病人的總數(shù)將增加2.5倍[7]，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。雖然近年來對(duì)AF的基礎(chǔ)和臨床研究取得了一些進(jìn)步，但因其發(fā)病機(jī)制多樣化，目前尚未徹底闡明。炎癥作為心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，在AF的發(fā)病中逐漸顯示出其重要性。有研究表明，對(duì)特發(fā)性AF病人心肌組織進(jìn)行活檢，可發(fā)現(xiàn)心肌存在廣泛炎癥浸潤(rùn)、細(xì)胞壞死及心肌纖維化等一系列變化[3]。CRP主要由肝臟合成，參與全身的炎癥反應(yīng)，是臨床上最常見的炎癥反應(yīng)敏感指標(biāo)。CRP可以增加心房的氧化損傷，并導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)改變。觀察CRP在各種類型AF病人中表達(dá)水平的變化，對(duì)認(rèn)識(shí)炎癥與AF的關(guān)系具有較大的臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF組與持續(xù)性AF組hs-CRP濃度均明顯升高，且持續(xù)性AF組高于陣發(fā)性AF組，與既往研究結(jié)果一致[2，8]。大規(guī)模研究提示，AF病人CRP表達(dá)水平明顯增高，而且基線CRP表達(dá)水平的高低還能夠預(yù)測(cè)非AF人群遠(yuǎn)期發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)5 806例入組對(duì)象CRP的基線水平進(jìn)行測(cè)量，隨訪(6.9±1.6)年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線CRP水平越高，非AF人群遠(yuǎn)期發(fā)生AF的概率越高[9]。隨著CRP水平的升高，可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生變性壞死，引起左房擴(kuò)大、心肌纖維化，從而導(dǎo)致心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)或電重構(gòu)。說明CRP作為炎癥指標(biāo)，在AF的發(fā)展及預(yù)測(cè)等方面具有重要作用。

圖1 AF病人血清hs-CRP與CysC的相關(guān)性

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由122個(gè)氨基酸殘基組成，體內(nèi)有核細(xì)胞均可以持續(xù)而穩(wěn)定地產(chǎn)生。CysC主要作用是參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和降解，因其能自由通過腎小球，在近曲小管被完全重吸收并分解代謝，且不被腎小管上皮細(xì)胞分泌，被認(rèn)為是一種特異性高、準(zhǔn)確性好的用來評(píng)價(jià)腎臟功能的新指標(biāo)，而且較肌酐清除率的敏感性更高[10]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)CysC與腦卒中、冠心病及心力衰竭病人的心血管終點(diǎn)事件及死亡有關(guān)[5]。但CysC與AF的關(guān)系存在爭(zhēng)議，可能與入選人群多合并冠心病、高血壓、心力衰竭或其他類型心律失常有關(guān)[11-13]。

本研究選擇特發(fā)性AF病人為研究對(duì)象，結(jié)果顯示病人血清CysC濃度明顯升高，且持續(xù)性AF病人高于陣發(fā)性AF病人，并與炎癥因子hs-CRP 存在相關(guān)性。CysC在AF病人中表達(dá)水平升高，可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)激活引起心房重塑和AF的發(fā)生，同時(shí)可引起早期腎功能損傷，血清CysC水平升高[14]；②CysC能夠改變心肌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的活性，引起細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，參與心房纖維化的進(jìn)程[15]；③炎癥在AF的發(fā)展中起著重要的作用，可能與CysC作為炎癥因子參與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，特發(fā)性AF病人中，CysC水平明顯升高，且與hs-CRP呈明顯相關(guān)性。CysC水平可能是預(yù)測(cè)AF發(fā)生的一個(gè)指標(biāo)。