瓜蔞皮顆粒劑治療PCI術(shù)后再狹窄軟斑塊的療效觀察

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是臨床常見病，是一種嚴(yán)重危害人類健康的致死性疾病。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠狀動脈阻塞性病變的重要方法，然而PCI仍有兩個無法回避的難題，即術(shù)后再狹窄(re-stenosis，RS)和急性血管閉塞。隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的誕生，使再狹窄的發(fā)生率明顯降低[1]，但仍未能使術(shù)后再狹窄得到徹底解決。冠狀動脈造影自從支架植入術(shù)誕生以來就是指導(dǎo)DES置入的標(biāo)準(zhǔn)方式，但因受到投射角度及二維平面判斷等因素的限制，使得對冠狀動脈病變狹窄的程度、斑塊性狀等方面的評估不準(zhǔn)確[2]。血管內(nèi)超聲波法(intravascular ultrasound，IVUS)是一種近幾年新發(fā)展起來的介入技術(shù)，2014年歐洲心肌血運(yùn)重建指南給予IVUS指導(dǎo)的DES置入術(shù)Ⅱa類推薦[3]，不僅可以反映血管腔內(nèi)的變化，也能反映斑塊的性狀及冠狀動脈血管橫斷面結(jié)構(gòu)等[4]，IVUS根據(jù)病變回聲的特征，將其分為軟斑塊、鈣化斑塊和纖維斑塊。PCI術(shù)后再狹窄的病人中約73%為軟斑塊病人[5]，有研究指出痰濁與軟斑塊具有相關(guān)性，軟斑塊多見于痰濁體質(zhì)病人[6]。中藥瓜蔞皮為治療胸痹(痰濁中阻)常用藥物，本研究選取行PCI手術(shù)且中醫(yī)診斷為胸痹心痛(痰濁中阻)病人84例，觀察瓜蔞皮顆粒劑對冠狀動脈軟斑塊PCI術(shù)后再狹窄的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月—2015年5月我院確診為軟斑塊的穩(wěn)定型冠心病，且中醫(yī)診斷為胸痹心痛(痰濁中阻)行PCI手術(shù)病人84例，均為藥物洗脫支架。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對照組。試驗(yàn)組42例，男28例，女14例；年齡42～70(60.5±2.5)歲；體質(zhì)指數(shù)(24.47±2.71)kg/m2；支架長度(19.4±1.1)mm；支架直徑(3.2±0.5)mm；合并高血壓18例，糖尿病7例，高血脂38例。對照組42例，男26例，女16例；年齡43～71(60.1±3.1)歲；體質(zhì)指數(shù)(24.09±2.47)kg/m2；支架長度(19.6±0.9)mm；支架直徑(3.3±0.3)mm；合并高血壓17例，糖尿病9例，高血脂39例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定型冠心?。鹤蠊跔顒用}主干狹窄≥50%，或1支/多支主要冠狀動脈狹窄≥70%導(dǎo)致的由運(yùn)動或應(yīng)激引起的胸部癥狀。胸痹的痰濁閉阻型：以心胸窒悶、肢體沉重、舌苔濁膩、脈滑為主癥；以氣短喘促、多形體肥胖、脘痞、痰多口黏為次癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合穩(wěn)定型冠心病經(jīng)IVUS檢查證實(shí)為軟斑塊；②接受PCI治療，且手術(shù)成功；③符合胸痹的痰濁閉阻型辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]；④病人對研究內(nèi)容知情，自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有重度心律失常及嚴(yán)重臟器功能不全的病人；或合并肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病及精神疾病的病人；妊娠期、哺乳期女性及過敏體質(zhì)者。

1.5 方法

1.5.1 儀器選擇及操作過程 血管造影采用飛利浦公司intergris血管造影機(jī)，常規(guī)消毒穿刺，將造影導(dǎo)管分別送到左、右冠狀動脈開口，將導(dǎo)管放置于冠狀動脈開口處，送入引導(dǎo)導(dǎo)絲至病變血管遠(yuǎn)端，再沿著導(dǎo)絲將超聲探頭送至病變血管遠(yuǎn)端，慢慢回撤超聲導(dǎo)管進(jìn)行檢查，通過手動或自動獲得超聲影像，記錄斑塊類型，根據(jù)血管內(nèi)超聲所見結(jié)果把支架安放在冠狀動脈血管最窄處，用8～14個大氣壓使支架擴(kuò)張，擴(kuò)張后復(fù)查血管內(nèi)超聲檢查，了解支架植入效果，若不滿意則再擴(kuò)張，直到滿意為止，記錄術(shù)后及1年后血管內(nèi)超聲復(fù)查結(jié)果。手術(shù)完畢撤回導(dǎo)管、導(dǎo)絲、超聲探頭，拔鞘，壓迫止血，安返病房。

1.5.2 治療方法 對照組予常規(guī)西藥口服，阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)0.1 g，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片(法國賽諾菲-安萬特公司)75 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg，每日1次。療程為1年。若病人心絞痛發(fā)作時，可予硝酸甘油0.5 mg舌下含服。

試驗(yàn)組在對照組口服西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予中藥制劑瓜蔞皮顆粒劑(廣東一方藥業(yè)有限公司)15 g治療，每日3次，溫水沖服，療程為1年。

1.6 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)兩組病人治療1年后冠狀動脈再狹窄情況，IVUS復(fù)查提示冠狀動脈支架內(nèi)狹窄超過50%的發(fā)生率、不良反應(yīng)(如藥物毒性、肝腎功能異常、心律失常、死亡等)發(fā)生情況及治療前后血脂水平，并記錄用藥前后中醫(yī)證候積分的改善情況，包括心胸窒悶、肢體沉重、氣短喘促、脘痞、痰多口黏、倦怠乏力、納呆便溏、心悸8項(xiàng)，每項(xiàng)0～10分，共80分，分值越低，提示中醫(yī)證候改善越明顯。

1.7 中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)癥候療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。顯效：胸痹相關(guān)的主要癥狀消失，且無再狹窄發(fā)生。有效：胸痹相關(guān)的主要癥狀減輕，且無再狹窄發(fā)生。無效：胸痹相關(guān)的主要癥狀無減輕、甚至加重，同時出現(xiàn)冠狀動脈再狹窄。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率比較 試驗(yàn)組PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率比較例(%)

注：χ2=5.77，P<0.05

2.2 兩組血脂水平比較 兩組治療前血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.869，P>0.05；t=-0.756，P>0.05；t=-0.871，P>0.05；t=-0.624，P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組TC、TG、LDL-C水平低于對照組(t=-11.027，P<0.05；t=-6.572，P<0.05；t=-12.989，P<0.05)；HDL-C水平高于對照組(t=7.023，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

與試驗(yàn)組治療后比較，1)P<0.05

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 試驗(yàn)組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=7.07，P<0.01

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組心絞痛發(fā)作8例，心律失常2例；試驗(yàn)組心絞痛發(fā)作2例，心律失常1 例。入組病人未發(fā)生其他明顯異常，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

《金匱要略》(漢·張仲景)正式提出胸痹病名，其對癥狀描述也更為明確，如“胸背痛、心痛徹背、背痛徹心、喘息咳唾、短氣不足以息、胸滿、氣塞、不得臥、脅下逆搶心”等論述。并指出“胸痹緩急”，即心痛發(fā)作有時和緩，有時急劇發(fā)病的特點(diǎn)。清代名醫(yī)張志聰則提出：“中焦之氣，蒸津液化其精微……溢于外則皮肉膏肥，余……內(nèi)則膏肓”。指出正常的脂膏可以濡養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，而過多的脂膏則化為“痰”“疲”“虛”，使脈絡(luò)阻滯，氣血運(yùn)行遲滯，臟腑功能失調(diào)。胸痹痰濁證常因?yàn)轱嬍巢还?jié)、過度飽餐或嗜食肥甘厚味、生冷之品，日久脾胃受損，運(yùn)化失職，釀濕生痰，上犯心胸，而致胸陽不展，氣機(jī)不暢，心脈痹阻，發(fā)為胸痹。痰濁為患，損傷正氣，影響血液運(yùn)行，有形之痰留滯血脈，導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成。所以，臨證診療時痰濁型冠心病病人應(yīng)注意其痰濁的特點(diǎn)，辨證使用祛痰化濁、活血通絡(luò)法則能提高療效。

瓜蔞皮具有開胸除痹、祛痰散結(jié)之功，是冠心病從痰濁論治中的主藥，《金匱要略》中有瓜蔞薤白白酒湯、瓜蔞薤白半夏湯等重要方劑，主要用于治療痰濁壅塞、胸陽痹阻之胸痹。

冠心病發(fā)生的基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化，是冠狀動脈應(yīng)對損傷而發(fā)生修復(fù)的結(jié)果，即血栓形成、內(nèi)膜增生及血管重塑。IVUS這項(xiàng)技術(shù)是超聲顯像，即將超聲探頭通過導(dǎo)管送入血管管腔內(nèi)，得到病變血管的橫截面圖像，進(jìn)而了解血管壁的形態(tài)結(jié)構(gòu)及血管病變的性質(zhì)，直接顯示介入治療時支架貼壁情況，指導(dǎo)支架擴(kuò)張完全，這些特點(diǎn)都優(yōu)于冠狀動脈造影[9]，為臨床診斷及治療冠心病提供了可靠的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，試驗(yàn)組TC、TG、LDL-C水平低于對照組；HDL-C水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 試驗(yàn)組中醫(yī)證候總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：瓜蔞皮提取物中含有能夠擴(kuò)張離體豚鼠心臟冠狀動脈、增加離體豚鼠心臟冠狀動脈血流量，改善其心肌供血作用成分，并且亦可使其心肌收縮力減弱、心率減慢，從而減低其心肌耗氧[10]，此類作用主要與腺苷、黃酮類化合物有關(guān)。瓜蔞皮可以顯著降低大鼠TC，降低胸主動脈細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)量，降低大鼠血漿TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)水平，升高高密度脂蛋白(HDL)水平，從而逆轉(zhuǎn)血脂含量異常，改善血脂代謝的作用[11]。瓜蔞皮提取物4-羥基-2-甲氧基苯甲酸活性相當(dāng)于同等劑量的阿司匹林；瓜蔞皮提取物香葉木素-7-0-β-D-葡萄糖苷活性等同于2倍劑量的阿司匹林，具有抗血小板聚集的作用[10]。瓜蔞皮總黃酮通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、降低丙二醛(MDA)而減少血管內(nèi)皮損傷[12]；瓜蔞皮提取物通過增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)減少，使前列環(huán)素(PGI2)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，從而達(dá)到抑制血管平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖的作用[13]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)瓜蔞皮注射液可以降低急性心肌梗死再灌注引發(fā)的心律失常[14]。

綜上藥理的共同協(xié)同作用使得瓜蔞皮顆粒劑能明顯減少支架內(nèi)最小管腔面積，從而改善PCI術(shù)后再狹窄率，進(jìn)而改善心肌供血。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)在治療冠心病方面具有其特殊優(yōu)勢，已成為當(dāng)今冠心病研究的新興領(lǐng)域，應(yīng)用中藥治療冠狀動脈再狹窄將是今后研究的主流方向。