阿托伐他汀強(qiáng)化治療對冠心病慢性心力衰竭病人TNF-α、hs-CRP、Hcy水平的影響

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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多種心臟疾病發(fā)展到嚴(yán)重階段的最終歸宿，預(yù)后差、病死率高。盡管近年來血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑的廣泛應(yīng)用明顯改善了病人的預(yù)后，但患病率及死亡率仍呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。目前CHF的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但已證實(shí)CHF是一種慢性的炎癥過程，炎癥細(xì)胞因子可引起心肌細(xì)胞壞死或凋亡，導(dǎo)致心肌纖維化，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用[1]。阿托伐他汀不僅有顯著的降脂作用，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊、逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能異常和改善心臟重構(gòu)等其他藥物無法比擬的多效性，可能會對冠心病CHF病人產(chǎn)生諸多有益的影響[2]，但其在應(yīng)用劑量上不一致[3-4]。本研究觀察高劑量阿托伐他汀對冠心病CHF病人心功能及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reaction protein，hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等炎性因子水平的影響，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2015年6月我院收治的冠心病CHF病人 108 例，年齡46～83(65.3±9.7)歲，紐約心臟病協(xié)會(New York heart association，NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前均未使用過他汀類藥物或已停用1個月以上；②治療依從性良好；③病人或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征、嚴(yán)重室性心律失常、心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全、腦卒中病人；②嚴(yán)重感染和創(chuàng)傷、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病病人；③近半年發(fā)生急性心肌梗死及近 3 個月行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為低劑量組和高劑量組，各54例。

1.2 治療方法 兩組均采用常規(guī)抗心力衰竭藥物治療，根據(jù)病人病情和治療指南選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β 受體阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑、洋地黃類等藥物，而不使用其他降血脂藥。兩組在常規(guī)抗心力衰竭藥物治療基礎(chǔ)上均給予阿托伐他汀鈣片(商品名：優(yōu)力平，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20133127) 治療，低劑量組和高劑量組阿托伐他汀鈣片用藥劑量分別為每次20 mg、40 mg，每日1次，于晚餐后服用，兩組均連續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①采用Technos MPX DU6 型彩色多普勒超聲診斷儀測量左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)，于四腔心切面測量左室收縮末期和舒張末期容積，計算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。②N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)及炎性因子檢測：抽取病人空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，提取血漿，采用雙向測流免疫法測定NT-proBNP，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α，采用乳膠免疫比濁法測定hs-CRP，采用循環(huán)酶法測定Hcy。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 低劑量組與高劑量組年齡、性別比、合并疾病、NYHA心功能分級、LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后LVEDD明顯減小(P<0.05)，LVEF明顯提高(P<0.05)，NT-proBNP水平明顯下降(P<0.05)，但高劑量組變化幅度明顯大于低劑量組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與低劑量組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后炎性因子水平比較 與治療前比較，兩組治療后血漿TNF-α、hs-CRP、Hcy水平明顯下降(P<0.05)，但高劑量組明顯低于低劑量組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與低劑量組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

CHF是多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，心肌細(xì)胞呈漸進(jìn)性、持續(xù)性受損，其病理生理機(jī)制十分復(fù)雜。近年來，研究顯示神經(jīng)激素分泌失衡、炎性細(xì)胞因子過度激活、血管內(nèi)皮功能損傷是CHF發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制[5-6]。阿托伐他汀能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，減少低密度脂蛋白的生成，為一線降脂藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于高膽固醇血癥和混合型高脂血癥以及冠心病和腦卒中的防治。但其是否可以阻斷或延緩心力衰竭的發(fā)生發(fā)展目前尚在探討之中。

近年研究表明，阿托伐他汀不僅有顯著的降脂作用，還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，抑制血小板聚集及心臟平滑肌增殖，逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能的異常和心室重構(gòu)等多重作用[7]。林曉明等[8]應(yīng)用阿托伐他汀治療128 例心功能Ⅲ～Ⅳ級冠心病心力衰竭病人，結(jié)果顯示，治療后服用雙倍劑量(40 mg)的觀察組LVEDD、LVESD低于服用20 mg劑量的對照組，LVEF 高于服用20 mg劑量的對照組。NT-proBNP是心臟為彌補(bǔ)收縮無力而增大，心壁被拉伸時由心臟釋放到血液中的化學(xué)物質(zhì)，釋放水平與心肌負(fù)擔(dān)水平有直接相關(guān)性，在慢性心力衰竭的診斷、危險分層、療效評估、預(yù)后評估中具有重要應(yīng)用價值。本研究顯示，治療后高劑量組LVEDD、LVEF、NT-proBNP變化幅度明顯大于低劑量組(P<0.05)。提示雙倍劑量阿托伐他汀更有助于逆轉(zhuǎn)CHF病人的心室重構(gòu)，改善左室射血功能，使病人從阿托伐他汀治療中獲益。

炎性因子和炎癥過程可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心肌纖維化，在心室重構(gòu)和心力衰竭進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。在多種炎癥因子中，TNF-α、hs-CRP、Hcy被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的發(fā)病機(jī)制和病情監(jiān)控的研究中。TNF-α可抑制心肌收縮、介導(dǎo)心室重構(gòu)、影響血流動力學(xué)等，與心功能分級密切相關(guān)[9]；而過量的hs-CRP會促使凝血系統(tǒng)激活和血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧，甚至凋亡[10]；Hcy可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化[11]。本研究顯示，兩組治療后血漿TNF-α、hs-CRP、Hcy等炎性因子明顯下降，但高劑量組變化幅度明顯大于低劑量組，說明阿托伐他汀可對CHF病人的炎性細(xì)胞因子合成加以抑制，由此減輕血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)，而雙倍劑量時抗炎效果更為明顯。但目前其抗炎機(jī)制還不十分清楚，可能與其減低細(xì)胞間黏附分子及蛋白分子表達(dá)有關(guān)[12]。

綜上所述，阿托伐他汀強(qiáng)化治療可有效抑制冠心病CHF病人的高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，從而顯著改善其心功能。