深部腦電刺激在帕金森病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王謔菲，袁德智，張曉天，趙秋葉，李晉芳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010)

帕金森病是常見的中老年神經(jīng)變性疾病，是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)變性疾病[1]。帕金森病全球患病率約405/10萬，我國患病人數(shù)約占總?cè)藬?shù)的1/10[2-3]。帕金森病患病率隨年齡增長而增加，55～65歲為高發(fā)年齡段[4-5]。帕金森病影響著世界數(shù)百萬人，可通過藥物、手術(shù)等方式干預(yù)，但隨著病情的發(fā)展，也可導(dǎo)致殘疾甚至死亡。帕金森病主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀主要是靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙，非運(yùn)動(dòng)癥狀包括情緒障礙(如抑郁、焦慮、冷漠等)、認(rèn)知障礙、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙等。目前，帕金森病的治療手段不斷完善，主要有藥物治療、手術(shù)治療、基因治療、康復(fù)鍛煉和飲食治療等。帕金森病藥物治療首選左旋多巴，但隨著用藥時(shí)間的延長、劑量不斷增加，常發(fā)生劑末惡化、開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等一系列癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活和工作[1,6]。目前，對(duì)于內(nèi)科治療困難的帕金森病患者，深部腦電刺激(deep brain stimulation，DBS)是主要的治療方式。Benabid等[7]研發(fā)出對(duì)丘腦底核的腦深部電刺激并取得成功。DBS不破壞神經(jīng)核團(tuán)，避免了因核團(tuán)破壞而引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后可通過調(diào)整參數(shù)控制癥狀，是目前治療帕金森病的主要手術(shù)方式?，F(xiàn)就DBS在帕金森病治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 帕金森病DBS的適應(yīng)證和禁忌證

帕金森病是一種慢性、進(jìn)展性疾病，疾病早期多數(shù)患者尚可工作，但常在數(shù)年后逐漸喪失工作能力，并在疾病中晚期出現(xiàn)多巴胺能藥物相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥)、運(yùn)動(dòng)能力喪失、發(fā)音和吞咽困難、四肢關(guān)節(jié)扭曲變形、皮膚油脂分泌過多、小便失禁、頑固性便秘、肌肉疼痛、感覺異常以及情緒障礙等。帕金森病主要是腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元喪失以及紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿之間平衡失調(diào)所致[8]。早期帕金森病首選藥物治療，病程進(jìn)展至中晚期，因藥物耐受和病程進(jìn)展導(dǎo)致藥物療效減退，故中晚期帕金森病DBS治療效果明顯優(yōu)于藥物治療[9]。手術(shù)治療可明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但需嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。

1.1DBS手術(shù)適應(yīng)證 帕金森病DBS手術(shù)適應(yīng)證為：①應(yīng)用對(duì)帕金森病具有較高診斷性的腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)或新的國際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，排除非典型或帕金森綜合征(路易體癡呆、血管性帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮或其他)；②帕金森病病程4～5年以上；③使用左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)確認(rèn)左旋多巴反應(yīng)性，統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表的第Ⅲ部分得分至少提高30%～40%；④嚴(yán)重靜止性震顫、多巴胺能藥物治療抵抗的患者，可不考慮左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，仍可行DBS改善癥狀；⑤禁用左旋多巴治療的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(運(yùn)動(dòng)障礙或運(yùn)動(dòng)波動(dòng))和藥物優(yōu)化治療無效患者也可從DBS中受益(如患有嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙患者)，持續(xù)時(shí)間超過25%清醒時(shí)間，具有殘疾癥狀關(guān)閉期(如疼痛、肌張力障礙和驚恐發(fā)作等)或不可預(yù)測關(guān)閉期的患者。對(duì)多巴胺能藥物不耐受的年輕患者，也可從DBS中獲益；⑥發(fā)病年輕、嚴(yán)重震顫、需要減少藥物使用以及夜間運(yùn)動(dòng)不能的患者可行DBS手術(shù)治療[10-11]。

1.2DBS手術(shù)禁忌證 帕金森病DBS手術(shù)禁忌證為：①臨床合并癥不穩(wěn)定(如冠狀動(dòng)脈疾病、活動(dòng)性感染、顯著的皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病、其他致殘性腦血管疾病、惡性腫瘤和預(yù)期壽命降低的相關(guān)器官衰竭等)；②嚴(yán)重的精神病或神經(jīng)行為障礙(如原發(fā)性精神病、不受控制的雙相情感障礙、嚴(yán)重或耐藥性抑郁癥、精神活性物質(zhì)濫用和嚴(yán)重人格障礙等)；③癡呆；④未確診的帕金森?。虎荽殴舱癯上裉崾緡?yán)重腦室擴(kuò)大或腦萎縮；⑥嚴(yán)重軸性癥狀抵抗左旋多巴治療(如構(gòu)音障礙、吞咽困難、姿勢不穩(wěn)或步態(tài)紊亂)；⑦無功能障礙。

2 DBS治療帕金森病的臨床效果

DBS已用于臨床治療帕金森病20多年。DBS為多巴胺能藥物運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者帶來“第二個(gè)蜜月期”，可以改善中重度帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量[12]。DBS具有選擇性好、靶點(diǎn)明確、無損傷、可逆、可調(diào)節(jié)、手術(shù)安全、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)廣泛用于藥物難治性中晚期帕金森病患者的治療。

2.1運(yùn)動(dòng)功能的改善 DBS較最佳藥物治療能更有效地改善患者的“開”期時(shí)間和運(yùn)動(dòng)功能。Chan等[13]研究指出，丘腦底核深部腦電刺激(subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS)術(shù)后第1年，患者“開”期時(shí)間由35%升至76%，且術(shù)后第2年持續(xù)保持在75%；術(shù)后第1年“關(guān)”期時(shí)間由原來的28%降至6%，術(shù)后第2年維持在10%。STN-DBS能明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，使帕金森病患者術(shù)后統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表評(píng)分平均改善41%～71%[14-15]。隨訪研究(術(shù)后隨訪5年和8年)表明，DBS可持續(xù)改善患者的僵硬、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)[16]。Castrioto等[17]對(duì)18例行STN-DBS術(shù)的晚期帕金森病患者隨訪第10年行盲法評(píng)估發(fā)現(xiàn)，DBS術(shù)能有效改善未口服藥物患者的運(yùn)動(dòng)功能(統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表-Ⅲ評(píng)分改善25.3%，靜息性震顫和動(dòng)作性震顫分別改善85%和87.5%)和運(yùn)動(dòng)遲緩(改善23.1%)，可見，單純STN-DBS刺激也能顯著改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能。未開啟刺激條件下，STN-DBS術(shù)后患者統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表-Ⅲ評(píng)分無明顯下降，Schüpbach等[18]認(rèn)為，可能是丘腦底核刺激的殘余效應(yīng)，也可能是丘腦底核刺激的神經(jīng)保護(hù)作用，使帕金森病患者在未開啟刺激狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)功能未出現(xiàn)明顯下降。DBS對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的改善有效且持久，一項(xiàng)術(shù)后隨訪研究指出，STN-DBS對(duì)患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善可長達(dá)11年，其中對(duì)震顫和僵硬改善效果最好[19]。

2.2軸向癥狀 多巴胺能藥物和DBS可治療主要的運(yùn)動(dòng)癥狀(如震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩等)。DBS對(duì)軸向癥狀(如步態(tài)凍結(jié)、姿勢不穩(wěn)定、語言障礙等)的治療效果欠佳[9]。DBS術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀的改善可因軸性癥狀的加重而使統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表得分增加[16]。Castrioto等[17]對(duì)帕金森病DBS術(shù)后10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DBS(術(shù)后5年、10年)并未改善帕金森病患者的軸向癥狀。隨著疾病進(jìn)展，DBS對(duì)軸向癥狀的刺激療效逐漸喪失，在DBS刺激和藥物共同作用下，語言、姿勢、步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性等軸向癥狀較術(shù)前惡化。帕金森病的自然發(fā)展最終導(dǎo)致軸向癥狀惡化[20]。臨床和病理研究表明，帕金森病是一種多系統(tǒng)疾病，除多巴胺能系統(tǒng)外，還涉及去甲腎上腺素能、谷氨酸能、膽堿能和5-羥色胺能途徑等，疾病進(jìn)展后可出現(xiàn)非多巴胺能癥狀(如軸性癥狀)，多巴胺能治療效果欠佳[21-22]。DBS主要對(duì)左旋多巴敏感癥狀反應(yīng)良好，因疾病進(jìn)展和非多巴胺能癥狀(如軸向癥狀)的出現(xiàn)，對(duì)DBS術(shù)后軸性癥狀改善有限[23]。有報(bào)道稱，金剛烷胺和抗膽堿能苯海索對(duì)STN-DBS術(shù)后軸性癥狀有益[24-25]。

2.3生活質(zhì)量 臨床采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表-Ⅱ、帕金森病患者生活質(zhì)量問卷評(píng)估帕金森病患者的生活質(zhì)量。Chan等[13]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DBS術(shù)后第1年和第2年帕金森病患者生活質(zhì)量問卷得分分別改善32%和40%，且術(shù)后第2年身體活動(dòng)、日常生活行為、精神健康、認(rèn)知等改善較大。一項(xiàng)納入156例晚期帕金森病和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)癥狀患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)帕金森病患者生活質(zhì)量問卷評(píng)估患者從基線至6個(gè)月生活質(zhì)量的變化發(fā)現(xiàn)，丘腦底部神經(jīng)刺激可使75歲以下伴有嚴(yán)重動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)障礙波動(dòng)的晚期帕金森病患者的生活質(zhì)量得到顯著改善[26]。長期隨訪中，DBS對(duì)生活質(zhì)量的改善不明顯，統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表-Ⅱ術(shù)后第1年得分明顯改善，但術(shù)后5年和術(shù)后11年的統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表-Ⅱ得分更低，可能與帕金森病的疾病發(fā)展相關(guān)，且軸性癥狀(步態(tài)、姿勢穩(wěn)定性、語言)的惡化也導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降[19]。

2.4左旋多巴每日等效總劑量 DBS可緩解大多數(shù)運(yùn)動(dòng)癥狀，患者維持用藥量較術(shù)前明顯減少。一項(xiàng)隨訪研究指出，DBS術(shù)后5年患者維持用藥量減少約50%[26]。STN-DBS術(shù)后可長時(shí)間減少多巴類藥物的使用劑量，術(shù)后第1年左旋多巴每日等效總劑量減少57.3%，第5年減少41.5%，第11年減少32.2%[19]。Constantinescu等[27]隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前左旋多巴每日等效總劑量平均1 306 mg，術(shù)后15年左旋多巴每日等效總劑量降至平均514 mg，且使用15年抗帕金森藥物患者隨訪時(shí)較術(shù)前明顯較少，僅14例(61%，14/23)帕金森病患者使用藥物，同術(shù)前所有患者均口服至少2種藥物相比，服藥劑量明顯降低。

2.5神經(jīng)心理學(xué) 臨床常采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、簡易智力狀態(tài)檢查量表、Beck抑郁量表、Beck焦慮量表、漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表用于評(píng)估情緒。STN-DBS對(duì)認(rèn)知功能和情緒沒有明顯影響[9]。Jiang等[28]對(duì)行DBS的帕金森病患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知和情緒與基線值相比無明顯變化。Aviles-Olmos等[16]研究得出，DBS術(shù)后5年和8年患者認(rèn)知功能的下降比例分別為17.1%和16.7%，但Beck抑郁量表和Beck焦慮量表的測試結(jié)果無顯著變化。長時(shí)間(多于9年)隨訪研究中，29%的帕金森病患者患有癡呆，可能與帕金森病的病程相關(guān)，而43%的患者認(rèn)知功能受損，且其余患者的執(zhí)行功能和語言流暢性等也逐漸下降，但患者的焦慮、抑郁情緒無明顯變化[27,29]。DBS對(duì)帕金森病認(rèn)知能力影響較小，但DBS術(shù)后對(duì)額葉的抑制作用使帕金森病患者認(rèn)知輕微下降[30-31]。有研究指出，帕金森病患者認(rèn)知下降主要表現(xiàn)為行為遲鈍伴幻覺和抑郁，隨后是言語、推理和記憶的進(jìn)行性損害[29]。

2.6其他非運(yùn)動(dòng)癥狀 非運(yùn)動(dòng)癥狀在帕金森病的所有病程中均可出現(xiàn)，主要有感覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神障礙等，非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生率隨著疾病發(fā)展而升高。帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀同樣嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，被認(rèn)為是帕金森病臨床表現(xiàn)的組成部分。研究證實(shí)，STN-DBS刺激不僅可顯著改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，還能改善部分非運(yùn)動(dòng)癥狀(如睡眠、自主功能和抑郁情緒等)[30-31]。多項(xiàng)研究表明，STN-DBS可改善胃腸和泌尿自主神經(jīng)功能[32-34]。Arai等[35]研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS可通過改變控制胃腸功能的神經(jīng)系統(tǒng)來改善胃排空。STN-DBS還可通過調(diào)節(jié)膀胱的皮質(zhì)控制改善帕金森病的泌尿道癥狀[36]。帕金森病患者多伴有睡眠障礙，導(dǎo)致帕金森病患者生活質(zhì)量下降。STN-DBS可通過延長睡眠時(shí)間、縮短覺醒時(shí)間、恢復(fù)睡眠結(jié)構(gòu)及正常的快速眼動(dòng)睡眠的方式改善患者失眠癥狀[37]。

3 不良反應(yīng)

DBS是治療帕金森病的先進(jìn)方法，主要用于運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和藥物難治性震顫的帕金森病患者，具有選擇性好、靶點(diǎn)明確、無損傷、可逆、可調(diào)節(jié)、手術(shù)安全和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，但相關(guān)并發(fā)癥和非自然死亡仍不可避免。DBS并發(fā)癥主要有外科手術(shù)并發(fā)癥與硬件相關(guān)并發(fā)癥和感染等。

3.1外科手術(shù)并發(fā)癥 DBS術(shù)后外科手術(shù)并發(fā)癥主要有癲癇發(fā)作、暫時(shí)性意識(shí)模糊、腦內(nèi)出血和肺栓塞等。有報(bào)道稱，功能性神經(jīng)外科手術(shù)出血的總發(fā)生率為5.0%，其中無癥狀出血發(fā)生率為1.9%，癥狀性出血發(fā)生率為2.1%，1.1%出現(xiàn)永久性出血或死亡，而DBS引起的出血發(fā)生率較功能性神經(jīng)外科手術(shù)出血總發(fā)生率低，約為0.9%[38]。DBS術(shù)后癲癇發(fā)生率為0%～13%，74%的癲癇發(fā)作發(fā)生在電極植入時(shí)，其中DBS電極放置相關(guān)的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)可能低于2.4%[39]。腦出血是DBS手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，但發(fā)生率較低(0.5%～5%)，且多為良性過程，預(yù)后通常較好[40]。

3.2硬件相關(guān)并發(fā)癥 DBS術(shù)后硬件相關(guān)并發(fā)癥是最常見的非血流動(dòng)力學(xué)并發(fā)癥，主要有感染和皮膚侵蝕、鉛遷移、引線斷裂和失效、其他部件斷裂和失效以及內(nèi)部脈沖發(fā)生器失效等[41]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS術(shù)后帕金森病患者硬件相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為11.75%，感染最常見，鉛遷移次之[42]。一項(xiàng)納入360例DBS并發(fā)癥患者的研究指出，其中5%的患者由于骨折、移位或功能喪失更換導(dǎo)線，2.8%的患者因錯(cuò)位重置導(dǎo)線，4.4%的患者由于骨折、糜爛更換線路，4.2%的患者因功能故障更換內(nèi)部脈沖發(fā)生器，0.6%的患者出現(xiàn)對(duì)硬件的變態(tài)反應(yīng)[43]。DBS術(shù)后硬件和程序問題并不少見，但較輕微，可通過調(diào)整和更換導(dǎo)線等方式得到解決，因此程序和硬件相關(guān)不良事件的總體風(fēng)險(xiǎn)是可接受的[44]。上海瑞金醫(yī)院對(duì)1999年9月至2012年12月接受DBS治療的帕金森病患者硬件相關(guān)并發(fā)癥和非自然死亡原因的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受DBS治療的帕金森病患者的死亡通常與疾病本身或手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥無關(guān)，而肺炎、惡性腫瘤、窒息和多器官衰竭是常見的死亡原因，結(jié)果顯示，帕金森病患者DBS治療的3年生存率為98.6%，5年生存率為96.4%，且該研究中未出現(xiàn)因硬件相關(guān)并發(fā)癥的直接死亡病例，結(jié)果與已知的DBS安全性數(shù)據(jù)一致[45]。隨著DBS技術(shù)的迅速發(fā)展以及操作和裝置的不斷改進(jìn)，硬件并發(fā)癥的發(fā)生將逐漸減少[46]。

3.3感染 帕金森病患者DBS術(shù)后感染包括全身感染、植入物感染等。DBS硬件是一種人造植入物，易于感染，大量研究證實(shí)其感染率為1.2%～15.2%[46-49]。一項(xiàng)納入588例STN-DBS術(shù)后患者的研究表明，植入物感染率為5.6%，其中50%的感染發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月，術(shù)后3個(gè)月的感染發(fā)生率為79%，中位數(shù)為28 d，其中金黃色葡萄球菌感染是最常見的植入物感染類型，占所有感染的36%,故藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前應(yīng)首選對(duì)金黃色葡萄球菌敏感的抗生素[41]。

4 小 結(jié)

DBS改變了帕金森病的治療，被認(rèn)為是接受手術(shù)治療患者的“第二次蜜月”。DBS是安全有效的治療藥物難治性帕金森病的方案，不僅能改善患者的運(yùn)動(dòng)功能和部分非運(yùn)動(dòng)癥狀，還能提高患者的生活質(zhì)量，有效減少左旋多巴類藥物的使用量，對(duì)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)改善也長期有效。DBS是一種對(duì)癥治療，但并不能減緩病程進(jìn)展，對(duì)改善病程自然發(fā)展出現(xiàn)的軸性癥狀惡化和生活質(zhì)量下降的效果欠佳。