甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析

靳 凱，成綏生，谷瀚博

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院甲狀腺腫瘤外科，呼和浩特 010017)

近年來甲狀腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，2000—2009年甲狀腺癌成為美國發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤、年增長率達6.6%，在中國甲狀腺癌已位居女性惡性腫瘤第5位、近10年每年發(fā)病增幅接近20%，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)占新增病例的50%以上[1-3]。PTMC不等同于早期癌或低危癌，其具有與甲狀腺乳頭狀癌相同的生物學(xué)特性，可出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時文獻報道有0.1%的患者首次發(fā)病即可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[4]。即便使用超聲彈性成像和超聲造影作為輔助，受解剖位置及檢查技術(shù)的限制，術(shù)前彩色多普勒超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率仍不理想[5]。術(shù)前彩色多普勒超聲淋巴結(jié)未見異常的cN0患者，經(jīng)術(shù)后病理證實中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達29.3%～64.1%[3-4,6]，因此有學(xué)者建議所有PTMC患者均應(yīng)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prophylactic central compartment lymph node dissection，PCCND)[7]。而常規(guī)行PCCND可能會增加損傷喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的風(fēng)險，因此有必要關(guān)注影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征。本研究主要分析影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，以期為臨床個體化治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年7月至2017年10月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院甲狀腺腫瘤外科收治的285例具有完整病例資料的PTMC患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后經(jīng)病理學(xué)確診；②既往未接受過甲狀腺手術(shù)；③術(shù)中接受過單側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；④具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多灶癌腫瘤最大直徑>1 cm；②同時合并其他病理類型的甲狀腺惡性腫瘤；③來源于其他部位，繼發(fā)于甲狀腺的惡性腫瘤；④不能配合本研究，術(shù)后隨訪脫落。

1.2手術(shù)方法 根據(jù)《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016版)》[8]指導(dǎo)意見結(jié)合術(shù)中冰凍病理結(jié)果采用具體術(shù)式：①甲狀腺單側(cè)腺葉及峽部切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；②全甲狀腺切除+單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；③全甲狀腺切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍：以舌骨平面為上界，無名靜脈為下界，頸總靜脈為外側(cè)界，如需行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃則以氣管為內(nèi)側(cè)界，包括甲狀腺周邊、氣管旁、氣管前及喉前淋巴結(jié)[9]。

1.3觀測指標(biāo) 臨床病理特征包括性別、年齡、腫瘤直徑(多灶癌以腫瘤最大直徑進行統(tǒng)計)、腫瘤是否侵犯甲狀腺被膜、多癌灶、癌灶累及甲狀腺雙葉、合并橋本甲狀腺炎、術(shù)后病理證實中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)術(shù)后是否存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將患者分為中央淋巴結(jié)(+)及中央淋巴結(jié)(-)。復(fù)查所有患者術(shù)后第1天、術(shù)后1周及1個月甲狀旁腺功能及血電解質(zhì)。采用門診電子病歷及電話回訪對術(shù)后患者進行隨訪，監(jiān)測甲狀旁腺功能減退及聲音嘶啞狀況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用非條件Logistic回歸進行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1PTMC患者臨床病理特征分析及術(shù)后隨訪 285例PTMC患者中男64例、女221例，男女比例為1∶3.45；年齡22～69歲，平均(46.9±12.0)歲，其中年齡<45歲147例(51.58%)，≥45歲138例(48.42%)；腫瘤直徑2～10 mm，平均(5.88±2.05) mm，腫瘤直徑>5～10 mm的患者167例，腫瘤直徑≤5 mm 118例(58.60%)；甲狀腺被膜受侵犯88例(30.88%)；多灶癌95例(33.33%)；癌灶累及甲狀腺雙側(cè)腺葉(含累及峽部)74例(25.96%)；合并橋本甲狀腺炎61例(21.40%)；出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移86例(30.18%)。285例患者均接受術(shù)后隨訪，隨訪時間7～24個月，平均(16.6±3.9)個月。出現(xiàn)術(shù)后聲音嘶啞5例(1.75%)，均于術(shù)后3～5個月恢復(fù)；出現(xiàn)術(shù)后甲狀旁腺功能減退17例(5.96%)，均于術(shù)后1～8個月恢復(fù)。

2.2影響PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，男性患者高于女性患者，年齡<45歲的患者高于年齡≥45歲的患者，腫瘤直徑>5～10 mm的患者高于腫瘤直徑≤5 mm的患者，腫瘤已侵犯甲狀腺被膜的患者高于腫瘤未侵犯甲狀腺被膜的患者，多灶癌患者高于單灶癌患者，病灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)的患者高于僅累及單側(cè)腺葉的患者(均P<0.05)；合并橋本甲狀腺炎與未合并橋本甲狀腺炎的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3影響PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素引入非條件Logistic回歸模型，結(jié)果顯示：男性、年齡<45歲、腫瘤最大直徑>5～10 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)均是影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素(P<0.05)。見表2。

3 討 論

近年來PTMC的發(fā)病率已占甲狀腺癌總發(fā)病率的半數(shù)以上[1-3]，并且在甲狀腺良性腫瘤術(shù)后病理中的偶發(fā)率也達5%～12%[10]。傳統(tǒng)上認為PTMC屬于惰性癌，5年及10年腫瘤生長超過3 mm的比例分別為5%和8%[11]，10年和15年總的整體存活率分別為94.6%和90.7%[12]。但是腫瘤的大小并不能成為評價腫瘤是否會出現(xiàn)侵襲或轉(zhuǎn)移的唯一標(biāo)準(zhǔn)，部分具有高侵襲性亞分型的PTMC患者在疾病早期就可出現(xiàn)局部侵犯或淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移[4]，其局部復(fù)發(fā)率和遠處復(fù)發(fā)率分別為2%～6%和1%～2%[10,13]。Oh等[5]回顧性分析1 192例PTMC患者的資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)后中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34%，其中4%的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過5枚。Wada等[14]對259例PTMC患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達64.1%、側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達44.5%。本研究結(jié)果顯示，PCMC患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.17%，其中cN0患者占88.1%。

表1 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌

表2 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的Logistic回歸分析

PTMC：甲狀腺微小乳頭狀癌；-：無數(shù)據(jù)

目前研究表明，PTMC患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因素[6]，通過觀察初次手術(shù)切除的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)受侵狀況及病理亞分型能更好地評估遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，因此有學(xué)者建議所有PTMC患者均應(yīng)在術(shù)中行PCCND[7]。受解剖位置及檢查技術(shù)的限制，術(shù)前彩色多普勒超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出結(jié)果并不理想，有高達29.3%～64.1%的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是通過術(shù)后病理證實的[3-4,6]。文獻報道CT對PTMC患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測率為44.4%[15]，正電子發(fā)射計算機斷層顯像/CT對PTMC患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測率為55.0%～67.5%[16]。但鑒于高昂的價格及國情的限制，上述檢查項目尚未被國內(nèi)外指南所推薦。

研究顯示，PTMC患者的臨床病理特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，結(jié)合術(shù)前彩色多普勒超聲檢查可對術(shù)中病灶切除范圍及淋巴結(jié)清掃時機提供較好的參考[5-6,12]。Xiang等[17]對949例的PTMC患者的多因素分析顯示，腫瘤直徑>0.5 cm、男性、年齡<45歲、多灶癌、腺外侵犯均是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，同時發(fā)現(xiàn)有1.16%(11/949)的患者在未出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移，并建議對PTMC患者行PCCND。Oh等[5]對行全甲狀腺切除及PCCND的2 329例cN0 PTMC患者進行回顧分析認為，多灶癌、腺外侵犯、橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑>5 mm、男性、年齡<40歲均是中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。同時發(fā)現(xiàn)較其他年齡段患者，年輕男性(<40歲)更易出現(xiàn)大量中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移數(shù)目>5枚)。彭琛等[18]對1 401例的PTMC患者的研究表明，男性、年齡<45歲、多灶癌、腺外侵犯、腫瘤直徑>6 mm及雙側(cè)多發(fā)癌灶均是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。本研究結(jié)果顯示，男性、年齡<45歲、腫瘤最大直徑>5 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉(含累及峽部)均是影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

雖然PTMC預(yù)后較好，但總體上其對放療及化療均不敏感，部分亞分型對放射性碘治療也不敏感，且存在去分化為低分化癌和(或)未分化癌的可能[19]。因而初次手術(shù)對原發(fā)灶的切除范圍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的清掃就顯得尤為重要。2015版美國甲狀腺協(xié)會指南[13]及2014版英國甲狀腺協(xié)會(British Thyroid Association，BTA)指南[10]均推薦對單病灶、低風(fēng)險的PTMC患者行單側(cè)腺體切除，這與2016版中國抗癌協(xié)會專家共識[8]的推薦相近。而對于cN0 PTMC患者是否需行PCCND各國指南差異較大，2015版美國甲狀腺協(xié)會指南強推薦對非侵襲性的cN0 T1或T2甲狀腺乳頭狀癌無需行PCCND，2014版BTA指南建議cN0 PTMC是否需行PCCND應(yīng)根據(jù)實際情況通過分析各危險因素后實行個性化決策，2016版中國抗癌協(xié)會專家共識建議在有技術(shù)保障的條件下行PCCND。對比發(fā)現(xiàn)2016版中國抗癌協(xié)會專家共識與2014版BTA指南有關(guān)PCCND的內(nèi)容更為接近，在當(dāng)前國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院尚無法鑒別甲狀腺乳頭狀癌亞分型的情況下，PCCND能更好地清除潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、降低局部復(fù)發(fā)率。雖然有研究認為cN0甲狀腺癌行PCCND會增加暫時性喉返神經(jīng)損傷及永久性甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險[20]，但隨著近年來對頸部淋巴結(jié)分布的深入理解[7,9]，以及喉返神經(jīng)監(jiān)測儀及納米碳負顯影的廣泛應(yīng)用，上述并發(fā)癥的發(fā)生率已顯著降低。本研究的285例患者中，出現(xiàn)術(shù)后聲音嘶啞5例，術(shù)后甲狀旁腺功能減退17例，上述患者的并發(fā)癥均在術(shù)后1年內(nèi)恢復(fù)、未發(fā)生永久性損傷。Barczyński 等[21]對640例甲狀腺乳頭狀癌患者的回顧性分析證實，與單純行全甲狀腺切除相比，PCCND并未增加術(shù)后的永久性喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷率，同時發(fā)現(xiàn)患者10年疾病特異生存率由92.8%提高至98%、局部控制率由87.6%提高至94.5%，并建議年手術(shù)量少于50例的術(shù)者應(yīng)慎行PCCND。同時有研究認為，對全甲狀腺切除的患者同期給予PCCND可以減少潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶對甲狀腺球蛋白的干擾，有利于術(shù)后通過復(fù)查甲狀腺球蛋白監(jiān)測腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移[22]。

綜上所述，目前臨床中對于PTMC的病灶切除范圍及淋巴結(jié)清掃時機仍存在較大爭議。本研究認為，當(dāng)PTMC患者具有男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>5～10 mm、腫瘤侵犯甲狀腺被膜、癌灶累及甲狀腺雙葉等臨床病理特征時，易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中應(yīng)積極行PCCND。臨床中應(yīng)在遵循指南建議的情況下，根據(jù)患者自身狀況及意愿，制訂個體化治療方案，旨在使患者獲最大效益。