鈉離子磁共振成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

黃立超，潘隆盛

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京100853；2.陸軍第81 集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)外科，河北張家口075000）

0 引言

鈉離子磁共振成像自1983 年作為一種可能測量生物組織生存狀態(tài)和生存能力的手段而被采用，已經(jīng)吸引了相當(dāng)多的關(guān)注[1]。但因其只能獲得較低的信噪比和空間分辨力，且成像時間一般較長，相關(guān)研究受到一定限制。隨著磁共振設(shè)備及技術(shù)不斷發(fā)展，一些以鈉離子代表的雜核磁共振研究逐漸體現(xiàn)出其重要作用。既往的研究已發(fā)現(xiàn)腦腫瘤[2]、腦卒中[3]、多發(fā)性硬化[4]、亨廷頓病[5]等患者組織內(nèi)鈉離子濃度水平較正常組織增高。組織內(nèi)鈉離子濃度對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療效果評價及預(yù)后具有潛在應(yīng)用價值。

鈉離子磁共振成像可以通過無創(chuàng)、量化的方式反映組織內(nèi)鈉離子濃度的水平，對相關(guān)疾病的認(rèn)識提供了重要的生物學(xué)參考信息。以下對鈉離子磁共振成像在中樞系統(tǒng)疾病研究中的應(yīng)用加以綜述。

1 鈉離子磁共振成像的生理學(xué)基礎(chǔ)

鈉元素是在人體中豐度僅次于氫的一種元素。與水信號相比，生物組織中的鈉離子濃度相對較低，導(dǎo)致磁共振成像往往只能獲得較低的信噪比和空間分辨力，且成像時間較長。但這些問題都可以通過提高場強和使用高性能的探頭來加以改善。鈉離子在人體和細(xì)胞生理學(xué)的滲透調(diào)節(jié)中起重要作用，其細(xì)胞外濃度比細(xì)胞內(nèi)濃度高大約10 倍[6]。組織內(nèi)鈉離子濃度對病理變化十分敏感，可以提示細(xì)胞完整性以及組織代謝和離子動態(tài)平衡的改變[7]。細(xì)胞體積分?jǐn)?shù)一般為組織的80%，鈉離子濃度為10～15 mmol/L；細(xì)胞外液體積分?jǐn)?shù)（包括血管間隙）約為20%，鈉離子濃度為140～150 mmol/L。健康組織細(xì)胞通過細(xì)胞膜Na+/K+_ATP 酶來維持細(xì)胞內(nèi)外鈉離子的濃度梯度。當(dāng)ATP 的產(chǎn)量減少時，用于提供給Na+/K+_ATP的ATP 不足，不能維持細(xì)胞膜內(nèi)外正常的電化學(xué)梯度[8]。細(xì)胞內(nèi)的鈉離子增多，從而使通過滲透作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的液體增多，最終導(dǎo)致細(xì)胞膨脹性死亡[6]。任何能量代謝異常及細(xì)胞膜完整性的破壞都會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度的增加。因此，鈉離子濃度對組織的代謝狀態(tài)和細(xì)胞膜完整性的變化非常敏感[6]。

2 正常人腦鈉離子磁共振圖像獲取及定量

人體內(nèi)鈉離子平均濃度較低（45 mmol/L），磁共振敏感性差（9.2%），產(chǎn)生的磁共振信號強度比氫大約低4 個數(shù)量級。因此鈉離子磁共振信號的弛豫時間比氫的弛豫時間短得多，其中60%的信號衰減弛豫時間為2～5 ms[9]。盡管存在這些困難，Hilal 等[10]在1.5 T 場強下成功獲取了人腦的鈉離子磁共振圖像。既往常用的磁共振平臺為1.5T 或3T，目前可通過高分辨力7T 磁共振平臺來提高正常人腦圖像的信噪比，掃描技術(shù)可參考文獻(xiàn)[11]。動物實驗階段已經(jīng)在21.1T 磁共振平臺進(jìn)行嘗試[12]，且證實了可行性，并獲取了更佳的圖像質(zhì)量。

鈉離子磁共振成像可以通過無創(chuàng)的方式來定量組織中的鈉離子濃度（tissue sodium concentration，TSC）。TSC 的變化可以提供關(guān)于細(xì)胞堆積[13]、脫水[14]、腫瘤水腫、新生血管生成[15]、腦代謝物清除[16]等變化和破壞的更多信息。Ouwerkerk 等[17]應(yīng)用氫磁共振成像及鈉離子磁共振成像來定量正常腦組織內(nèi)鈉離子濃度，結(jié)果顯示腦組織中平均鈉離子濃度為灰質(zhì)（61±8）mmol/kg，白質(zhì)（69±10）mmol/kg，腦脊液（135±10）mmol/kg，玻璃體（113±14）mmol/kg。

鈉離子磁共振成像定量測量的準(zhǔn)確性受到部分容積效應(yīng)的影響。Niesporek 等[18]在7 T 場強下采用幾何轉(zhuǎn)換矩陣法對人腦鈉離子磁共振成像的部分容積進(jìn)行校正，將2 個單獨的腦室之間的差異從36%平均降低到7.6%，減少了誤差。Madelin 等[19]報道了使用3T 質(zhì)子磁共振成像聯(lián)合鈉離子磁共振成像估算人體細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)的方法，通過對5 名健康志愿者的平均細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度值進(jìn)行測量，得出灰質(zhì)及白質(zhì)為11 mmol/L，細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)灰質(zhì)為0.22、白質(zhì)為0.18，與健康腦組織的標(biāo)準(zhǔn)值非常接近（細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度10～15 mm/L，細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)0.2）。在此之后，該研究團(tuán)隊又通過11 名健康受試者的掃描驗證了該方法具有中等到良好的可重復(fù)性[20]。

對于掃描序列，Romanzetti 等[21]利用9.4T 磁共振掃描健康受試者，評估了RAD（radial）、TPI（twisted projection imaging）、CON（cones）、DAR（density adapted 3D radial）、GRE（gradient-echo）5 個不同的核磁序列定量鈉離子磁共振成像的性能和適用性，結(jié)果證明在這些序列中TPI 成像序列對于鈉離子磁共振定量成像是最佳的。Meyer 等[22]對健康受試者體內(nèi)的鈉離子濃度在同一天和預(yù)定的時間間隔內(nèi)重復(fù)掃描，前后沒有顯著差異，這證實了鈉離子磁共振成像的可重復(fù)性和再現(xiàn)性。動態(tài)鈉離子磁共振成像還可以檢測到正常人腦功能任務(wù)后發(fā)生在神經(jīng)膠質(zhì)血管整體內(nèi)的離子瞬變，這可能有助于理解腦功能的潛在機制[23]。

3 鈉離子磁共振成像在腦部腫瘤中的應(yīng)用

鈉離子磁共振成像在腦腫瘤研究中是非常有潛力的[2]。細(xì)胞膜去極化發(fā)生在增生性腫瘤組織細(xì)胞分裂之前，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度增加，腫瘤組織中總鈉濃度隨之升高[17]。鈉離子磁共振成像在顱內(nèi)腫瘤診斷分級、放化療效果評價及預(yù)后方面的應(yīng)用研究日益增多。

3.1 診斷

鈉離子磁共振成像提供了一種非侵入性腫瘤分類的方法。Biller 等[24]用7T 磁共振系統(tǒng)獲得WHO I～I(xiàn)V 級的未治療的34 名膠質(zhì)瘤患者的鈉離子磁共振圖像來研究不同級別腫瘤之間存在的差異，發(fā)現(xiàn)對比增強腫瘤部分的鈉信號有利于大多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型的區(qū)分。Ouwerkerk 等[17]利用鈉離子磁共振成像對20 例膠質(zhì)瘤進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤及腫瘤周圍組織中鈉離子濃度較對側(cè)增加50%～60%，可幫助鑒別惡性腫瘤。Bartha 等[25]對13 例低級別膠質(zhì)瘤患者在4 T 場強磁共振下獲取波譜及鈉離子磁共振圖像，并分析1H-MR 波譜與鈉離子信號強度的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)N-乙酰門冬氨酸（NAA）和谷氨酸（Glu）顯著降低，肌醇（mIns）、膽堿（Cho）和鈉信號強度均有增加，其中NAA/23Na 比值在膠質(zhì)瘤中的改變最為顯著，是病理組織中最敏感的指標(biāo)。鈉離子磁共振成像的信息可能有助于腫瘤早期階段分類，減少侵入性檢查方法的應(yīng)用，如立體定向活檢。通過鈉離子磁共振成像這種新的成像方式，可幫助全面促進(jìn)神經(jīng)腫瘤患者的個性化管理。

3.2 治療效果評價

高級別原發(fā)性腦腫瘤的綜合治療包括手術(shù)、放療和化療，30 a 來預(yù)后并未改變（2 a 生存率為20%）[2]。Thulborn 等[2]通過鈉離子磁共振成像在治療過程中檢查原發(fā)性腦腫瘤的區(qū)域性反應(yīng)，來個性化靈活地指導(dǎo)患者的治療方案。通過測量細(xì)胞體積分?jǐn)?shù)（cell volume fraction，CVF），用公式TSC=ICC·CVF+（1-CVF）·ECC（其中ICC 為細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度，ECC 為細(xì)胞外鈉離子濃度）計算出人腦TSC 約45 mmol/L。他們發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)束前3 周出現(xiàn)腫瘤部位鈉離子濃度增加伴隨細(xì)胞密度下降。這些區(qū)域敏感的生物學(xué)基礎(chǔ)參數(shù)可用來測量腫瘤對放療的反應(yīng)，因此醫(yī)生可以將其用于指導(dǎo)每個患者的治療。在轉(zhuǎn)移瘤放療效果評價中，也有個案報道立體定向放射治療早期腫瘤內(nèi)鈉離子濃度輕度增高，可能與治療后早期細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[26]。與放療效果評價相似，動物實驗表明化療后顱內(nèi)腫瘤的鈉離子信號增強[27-28]，使其可能成為治療效果監(jiān)測的生物學(xué)標(biāo)記物。還有相關(guān)研究應(yīng)用鈉離子磁共振圖像獲取相關(guān)參數(shù)來評價膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分次放、化療效果，反映出細(xì)胞殺傷率低，可能為個性化的早期治療提供潛在幫助[29]。

鈉離子磁共振成像與PET 相結(jié)合評價治療效果的研究也在探索中。Laymon 等[30]最先研究鈉離子磁共振成像和18F-FLT（fluorothymidine）PET 2 種方法在膠質(zhì)瘤治療效果評價應(yīng)用中的差異。PET 示蹤劑不能穿過血腦屏障，而鈉離子濃度變化不受局限，兩者都可作為評價膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療反應(yīng)的潛在工具。另一項個案報道中鈉離子磁共振成像在提供疑似復(fù)發(fā)區(qū)域信息上與18F-FET PET 相似，超過傳統(tǒng)的氫離子磁共振成像[31]。

化療藥物可以使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜無法維持鈉穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致鈉離子超載，這可能與細(xì)胞凋亡有著密切的聯(lián)系。Schepkin 等[32]通過鈉和質(zhì)子彌散磁共振成像檢測細(xì)胞毒素治療腫瘤的早期細(xì)胞變化，二者都能夠在治療后2 d 檢測到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的變化，鈉離子信號強度持續(xù)增加并在處理后第8 天達(dá)到最大，其變化預(yù)示腫瘤縮小。此研究觀察到表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值和TSC早期增加發(fā)生在腫瘤體積變化之前，且呈線性關(guān)系，從而證明這些非侵入性的成像模式可以用于預(yù)測腫瘤治療反應(yīng)。

3.3 預(yù)后

鈉離子磁共振成像在神經(jīng)腫瘤患者預(yù)后管理中存在重要意義。Biller 等[24]分析了未治療膠質(zhì)瘤鈉離子磁共振成像數(shù)據(jù)與無進(jìn)展生存期的相關(guān)性，提出鈉離子信號與弛豫加權(quán)鈉信號比例作為無進(jìn)展生存期預(yù)測指標(biāo)，甚至優(yōu)于異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變狀態(tài)提供的預(yù)后信息。Shymanskaya[33]等研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤鈉離子磁共振圖像數(shù)據(jù)參數(shù)與IDH 突變狀態(tài)的關(guān)系似乎比[18F]FET-PET 參數(shù)更強。鈉離子磁共振成像無創(chuàng)、無需對比劑，可成為神經(jīng)腫瘤學(xué)預(yù)后評估有價值的非侵入性工具。

4 鈉離子磁共振成像在其他疾病中的應(yīng)用

4.1 腦缺血

中風(fēng)是世界上導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一[34]。在腦缺血癥狀出現(xiàn)后盡早進(jìn)行干預(yù)是非常重要的，以便重新灌注有活力的組織，最大限度地減少組織丟失。在腦缺血過程中，由于灌注不足使受影響的區(qū)域供氧和葡萄糖減少，鈉-鉀泵的功能受損，導(dǎo)致腦組織內(nèi)鈉離子濃度增加[35]。雖然目前急性卒中的管理用不到鈉離子磁共振成像，但是TSC測量可能有助于通過識別具有活性的組織來指導(dǎo)管理決策，使這些患者可能受益于治療時間窗之外的溶栓和取栓[36]。TSC 一直被認(rèn)為是中風(fēng)后腦組織活性的潛在生物標(biāo)志物，可作為確定卒中發(fā)病時間及評估患者溶栓治療的工具[3]。一項對9 例缺血性卒中的患者研究發(fā)現(xiàn)，鈉離子磁共振成像與灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）聯(lián)合可能用來確定卒中患者的組織活性[37]。Wetterling 等[38]利用7T 磁共振對大鼠模型進(jìn)行的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)急性期缺血半暗帶組織的鈉信號顯著下降，核心區(qū)鈉信號隨時間呈線性增加。盡管不能準(zhǔn)確地確定患者的卒中發(fā)作時間，但是鈉離子磁共振成像可能更準(zhǔn)確地識別潛在活性的半暗帶和無活性的核心區(qū)。對于大面積卒中，需要切除部分無活性腦組織時，就需要鑒別壞死及可存活的腦組織[39]。CT 灌注成像和鈉離子磁共振成像在卒中切除術(shù)中用于區(qū)分非活性組織已在小部分患者中獲益[40]。因此鈉離子磁共振成像在卒中急性期時間窗之外提供了組織活力的代謝參數(shù)，對卒中患者的管理有一定參考意義。

4.2 多發(fā)性硬化

鈉離子通道功能的失衡被認(rèn)為是炎性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化發(fā)病機制）的重要組成部分[41-42]。多發(fā)性硬化是一種以白質(zhì)和灰質(zhì)局灶性和彌漫性炎癥為特征的炎癥性神經(jīng)疾病，病理為軸突脫髓鞘以及神經(jīng)軸索損傷和丟失。鈉離子磁共振成像顯示多發(fā)性硬化患者白質(zhì)病灶內(nèi)的鈉離子濃度增高，正常腦白質(zhì)和灰質(zhì)鈉離子濃度正常，灰質(zhì)中鈉沉積與身體殘疾程度相關(guān)[42-44]。此外，鈉沉積的分布圖似乎有助于區(qū)分原發(fā)性進(jìn)展和繼發(fā)性進(jìn)展。原發(fā)進(jìn)展型患者的TSC 增加局限在運動和軀體感覺皮層、前額葉皮質(zhì)、橋腦和小腦，繼發(fā)進(jìn)展型患者TSC 增加出現(xiàn)在初級運動、前運動和軀體感覺皮層，前額葉、扣帶回和視覺皮質(zhì)，胼胝體、丘腦、腦干和小腦[4]。局部腦鈉積聚似乎是監(jiān)測多發(fā)性硬化進(jìn)展性的一個有希望的標(biāo)志物。鈉離子磁共振成像已用于多發(fā)性硬化癥的各種臨床表現(xiàn)研究中，但TSC 增加的代謝基礎(chǔ)仍不清楚[35]。有研究通過鈉離子磁共振成像和波譜分析發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者中觀察到的總鈉積累與神經(jīng)元線粒體功能障礙有關(guān)[45]。對于病程與鈉離子濃度的關(guān)系，一項7T 磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化患者中年齡與細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度呈負(fù)相關(guān)，而與細(xì)胞外鈉離子濃度或TSC 無關(guān)[46]。Maarouf 等[4]研究了多發(fā)性硬化患者大腦中TSC 和灰質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)和正常白質(zhì)中TSC 的增加與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，主要位于新皮質(zhì)區(qū)域，而且灰質(zhì)中TSC 甚至比灰質(zhì)萎縮更能預(yù)測多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知功能障礙。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強調(diào)了鈉離子磁共振成像在腦萎縮的更早階段描述神經(jīng)退行性變方面的潛力。

4.3 亨廷頓病

亨廷頓病是常染色體顯性遺傳病，神經(jīng)系統(tǒng)退行性變是由亨廷頓蛋白沉積形成，觸發(fā)的一系列病理過程導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，常累及紋狀體和皮質(zhì)，但后期蒼白球、丘腦下核、黑質(zhì)和下丘腦以及小腦也會發(fā)生改變。這些神經(jīng)病理改變會觸發(fā)臨床癥狀，如運動亢進(jìn)和認(rèn)知功能下降，這是亨廷頓病的主要癥狀。人格改變、抑郁等精神癥狀可出現(xiàn)在運動及認(rèn)知功能下降之前。常規(guī)磁共振成像僅能發(fā)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)的改變，而神經(jīng)功能障礙可能先于神經(jīng)元退行性變出現(xiàn)。鈉離子磁共振成像對體內(nèi)細(xì)胞死亡和生存能力很敏感，因此被用來研究亨廷頓病腦組織的代謝及細(xì)胞完整性。Reetz 等[5]研究了13 例亨廷頓基因攜帶者及健康對照組，用4T 磁共振獲取T1加權(quán)和鈉離子磁共振圖像，分析發(fā)現(xiàn)數(shù)例亨廷頓病患者總的鈉離子濃度及灰質(zhì)鈉離子濃度較健康對照組升高，其中雙側(cè)紋狀體鈉離子濃度明顯增加。應(yīng)用鈉離子磁共振成像可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病存在鈉離子濃度的增加，但目前沒有定論解釋這種現(xiàn)象。

4.4 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是已被證實神經(jīng)細(xì)胞死亡的疾病。既往研究認(rèn)為一旦腦組織被疾病破壞，藥物不太可能有效地逆轉(zhuǎn)認(rèn)知能力下降[47]。因此，有必要將注意力重新集中在疾病的早期階段，從而為這種毀滅性的疾病開發(fā)出治療方法。在臨床癥狀出現(xiàn)之前的階段，則需要定量參數(shù)來衡量阿爾茨海默病的進(jìn)展。Mellon 等[48]首先嘗試采用鈉離子磁共振成像研究阿爾茨海默?。? 例患者、5 例對照），采用3T 磁共振掃描獲取鈉離子磁共振圖像，信號歸一處理后發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)海馬信號強度增加，與海馬體積變化呈負(fù)相關(guān)。與對照組相比，檢測到阿爾茨海默病患者大腦中鈉離子相對信號強度小幅增加（7.5%），但暫時無法提出生理學(xué)基礎(chǔ)上的結(jié)論性解釋。這一發(fā)現(xiàn)表明鈉離子磁共振成像可能作為一種臨床工具來檢測阿爾茨海默病的病理改變。

4.5 偏頭痛

偏頭痛是最常見的頭痛疾病之一，女性患病率約為17%，男性患病率為6%，女性與男性患病率之比約為3∶1，多發(fā)于30～39 歲[49]。Meyer 等[50]在3 T 場強下用鈉離子磁共振成像對24 例偏頭痛患者及12例正常對照腦脊液中的鈉離子濃度進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦脊液中的鈉離子濃度顯著高于正常對照。此外，他們發(fā)現(xiàn)疼痛水平與側(cè)腦室腦脊液中的TSC 呈中度正相關(guān)。該研究為腦組織中鈉離子在偏頭痛的病理、生理學(xué)中的作用提供了進(jìn)一步的支持，可能有助于了解偏頭痛的病理生理學(xué)，并可能為通過藥物在分子水平上調(diào)節(jié)鈉離子濃度來調(diào)節(jié)偏頭痛提供參考信息。

5 結(jié)語

鈉離子磁共振成像可以通過細(xì)胞完整性和能量狀態(tài)以非侵入性和定量的方式直接幫助評估一些重要的代謝信息，如組織活力，并且這些信息不能通過常規(guī)的解剖學(xué)或功能磁共振等成像方式來確定。雖然鈉離子的低磁共振敏感性限制了圖像采集時間，但隨著核磁場強的提高，圖像質(zhì)量及分辨力也越來越高。鈉離子磁共振成像與其他成像（如PET）的結(jié)合也將在人體新陳代謝和對疾病的影響研究方面取得重大進(jìn)展，如腦腫瘤、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、非急性卒中等。這些應(yīng)用不是用鈉離子代替質(zhì)子，而是在疾病過程的早期提供新的代謝信息，以便更好地服務(wù)于醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和最終的臨床管理。從定性到定量代謝參數(shù)生物標(biāo)記物的重要飛躍，也為更多疾病的臨床研究設(shè)計提供了新穎的手段。然而，鈉離子在人腦中的映射還是一種尚未在神經(jīng)科學(xué)中充分探索的技術(shù)，還需要在軟件和硬件上進(jìn)行更多的研究，以縮短數(shù)據(jù)采集時間和提高圖像質(zhì)量?？傊?，人腦中的鈉離子濃度及其分布對臨床醫(yī)生和研究人員都是至關(guān)重要的，有待繼續(xù)深入研究。