緩釋激素植入物治療黃斑水腫的研究進(jìn)展△

沈燕燕 邵毅 吳曉蓉 梅鋒

許多眼內(nèi)疾病和系統(tǒng)性疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變 (diabetic retinopathy，DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、放射性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、腫瘤等可引起黃斑水腫[1]，其中以DR和RVO最常見。類固醇可以降低炎性細(xì)胞因子和生長因子的濃度，并增加血管通透性[2]。局部用類固醇不能達(dá)到眼內(nèi)治療濃度，眼周注射需要經(jīng)常注射。全身給予類固醇可能有效，但需要高劑量并且會產(chǎn)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。玻璃體內(nèi)注射類固醇可提供強(qiáng)大的治療效果，但頻繁注射可導(dǎo)致繼發(fā)性白內(nèi)障和眼壓(intraocular pressure，IOP)升高。重復(fù)注射可增加與注射過程相關(guān)的風(fēng)險。類固醇如曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)在臨床上多用于各種疾病引起的黃斑水腫[3]，玻璃體內(nèi)植入物形式的強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇地塞米松(dexamethasone，DEX)植入物(Ozurdex?)在國外被批準(zhǔn)用于治療與DR、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央

靜脈阻塞和非感染性葡萄膜炎相關(guān)的黃斑水腫[4-5]。氟喹諾酮類0.19 mg植入物(Iluvien?)批準(zhǔn)用于治療糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[6]。因此，針對包括抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療在內(nèi)的其他治療無效或效果不佳的黃斑水腫，緩釋激素植入物可以作為一種新的方法給患者帶來治療希望。除此之外，緩釋激素植入物還可作為治療黃斑水腫的輔助手段。本文對緩釋激素植入物治療黃斑水腫的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為其在國內(nèi)后續(xù)研究和臨床治療提供重要參考。

1 緩釋激素植入物

1.1 TATA是最常用的治療視網(wǎng)膜疾病的類固醇，是一種結(jié)晶類固醇，水溶性極低，并以懸浮液形式注射入玻璃體。3種TA制劑可于玻璃體內(nèi)使用：Kenalog(Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ，美國)、Trivaris(Allergan，Inc)和Triesence(Alcon，F(xiàn)ort Worth，TX，美國)。玻璃體內(nèi)注射TA治療黃斑水腫始于2001年，最初用于治療葡萄膜炎所致黃斑水腫[7]。關(guān)于TA的療效性，Chang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射TA可使視力顯著提高和平均中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)顯著下降(P<0.000 5)，這表明玻璃體內(nèi)注射TA可以改善解剖功能和視敏度。作為激素的眼部不良反應(yīng)，TA與白內(nèi)障進(jìn)展風(fēng)險增加和眼壓升高有關(guān)[9]。此外，玻璃體內(nèi)注射TA還可能出現(xiàn)眼內(nèi)炎、假性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜毒性、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜血管阻塞和過敏反應(yīng)等并發(fā)癥[10]。

1.2 DEX植入物DEX植入物是一種類固醇，其效力是TA的5倍[11]。DEX的親脂性低于TA和氟西奈德(fluocinolone acetonide，F(xiàn)A)的親脂性，與小梁網(wǎng)和晶狀體的結(jié)合較少[12]，降低了高眼壓和白內(nèi)障的風(fēng)險。玻璃體內(nèi)注射的DEX的半衰期為5.5 h，限制了臨床應(yīng)用，為了延長DEX的活性，研發(fā)了玻璃體內(nèi)持續(xù)釋放形式Ozurdex?[13]。

1.3 FAFA是一種有效的類固醇，具有2種經(jīng)批準(zhǔn)的持續(xù)釋放形式，可延長作用時間：Retisert?(Bausch and Lomb，Rochester，NY，美國)和Iluvien?(Alimera Sciences，Alpharetta，GA，美國)。Iluvien?植入物通過玻璃體內(nèi)注射緩慢釋放長達(dá)36個月[14]，用于治療曾接受皮質(zhì)類固醇激素治療，并且IOP臨床上沒有顯著升高的DME患者。一項多中心試驗的3 a數(shù)據(jù)顯示，4.8%的低劑量(0.2 μg·d-1)組和8.1%的高劑量(0.5 μg·d-1)組需要進(jìn)行切口青光眼手術(shù)，幾乎所有有FA植入的有晶狀體眼病患者均患有白內(nèi)障[6]。

2 緩釋激素植入物治療黃斑水腫

2.1 DMEMEAD研究是一項評估地塞米松玻璃體內(nèi)植入物0.70 mg和0.35 mg治療DME的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗[4]，研究顯示，DEX種植體0.70 mg、DEX種植體0.35 mg和空白對照組3 a內(nèi)接受治療的平均次數(shù)分別為4.1次、4.4次和3.3次；最佳矯正視力(best corrected vision，BCVA)從基線開始≥15個字母提高的患者百分比分別為22.2%、18.4%和12.0%；中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)基線下降幅度分別為-111.6 μm、-107.9 μm和-41.9 μm；有晶狀體眼中白內(nèi)障相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為67.9%、64.1%和20.4%；高IOP通過藥物治療或觀察后，0.6%DEX植入物0.70 mg組和0.3%DEX植入物0.35 mg組需行小梁切除術(shù)，該試驗表明，DEX植入物0.70 mg和0.35 mg可以改善DME患者BCVA，安全性特征與其在總研究人群中的安全性特征相似。Augustin等[15]對MEAD研究結(jié)果進(jìn)行了亞組分析，研究顯示，DEX 0.70 mg可顯著改善接受過激光、玻璃體內(nèi)抗VEGF、玻璃體內(nèi)TA或這些療法組合治療的DME患者的視覺和解剖學(xué)結(jié)果，安全性特征與其在總研究人群中的安全性特征相似。Malclès等[16]研究DEX植入物在實際環(huán)境DME患者中的有效性和安全性，這項大型病例系列研究顯示，使用Ozurdex?治療DME時，3 a療效良好。玻璃體內(nèi)注射Ozurdex?在現(xiàn)實生活中治療DME方面具有重要的長期益處。Callanan等[17]評估DEX植入物與雷珠單抗在治療DME患者時BCVA的平均變化，結(jié)果顯示二者均能很好地耐受并改善DME患者的BCVA和解剖功能。Zainab等[18]評估DEX植入物對頑固性DME患者BCVA的療效，結(jié)果顯示6個月的平均隨訪期間使用DEX植入物獲得相較于基線4行或20個字母提高。Singh等[19]評估DEX和FA植入物治療DME的療效和安全性，研究顯示DEX和FA植入物導(dǎo)致峰值CRT和視力(visual acuity，VA)的類似改善，主要區(qū)別在于使用單個FA植入物有長達(dá)36個月的持續(xù)效果持續(xù)時間，DEX植入物通常需要在 6～7個月內(nèi)進(jìn)行再治療，主要不良反應(yīng)包括IOP升高，IOP可以有效控制，并且保持在21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)以下。

2.2 RVOIp等[20]和Scott等[21]首次報道視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)相關(guān)ME有效治療策略的研究，評估1 mg和4 mg劑量的玻璃體內(nèi)TA的療效和安全性，研究顯示，對于視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)相關(guān)的ME，在標(biāo)準(zhǔn)治療(激光治療)和TA治療組之間無視敏度差異，4 mg組IOP升高和白內(nèi)障形成或進(jìn)展不良事件發(fā)生率高于1 mg組。李玉茹[22]研究顯示，小劑量TA(1 mg)玻璃體內(nèi)注射治療RVO黃斑水腫有效，且不增高患者IOP。Capone等[23]評估接受≥2個DEX種植治療的BRVO和CRVO患者的DEX植入物的療效、安全性和再注射間隔，研究顯示：在最初的6次DEX植入后，BCVA和CRT相較于基線顯著改善(P≤0.037)，32.6%的患者出現(xiàn)IOP升高(≥10 mmHg)；其中29.1%的患者使用降IOP藥物治療，1.7%的患者需要切口青光眼手術(shù)。Shasta研究及之后的亞組分析表明，多次DEX植入治療RVO患者，在單一療法和聯(lián)合治療組中，BCVA和CRT的改善通常相似。作為RVO相關(guān)性黃斑水腫的初始治療，使用2個或更多個DEX植入物治療具有良好的安全性和改善的視敏度及解剖結(jié)果，多種植入物沒有出現(xiàn)新的安全問題[24-25]。Yoon等[26]進(jìn)行了一項前瞻性研究，以評估DEX植入物對BRVO相關(guān)ME患者的療效，研究顯示間隔≥4個月的玻璃體內(nèi)DEX治療可以快速、顯著改善BRVO相關(guān)ME患者的BCVA和CRT，觀察到的并發(fā)癥包括IOP升高(35%)和新診斷的白內(nèi)障(16%)。Bandello等[27]研究比較了DEX玻璃體內(nèi)植入物與雷珠單抗治療繼發(fā)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫，研究顯示DEX和雷珠單抗改善了BCVA和解剖結(jié)果，與雷珠單抗相比，DEX與IOP升高和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險增加相關(guān)，但注射負(fù)荷較低。

2.3 新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性LuceDex研究是首次使用DEX玻璃體內(nèi)注射的研究[28]，比較玻璃體內(nèi)雷珠單抗和DEX聯(lián)合雷珠單抗單藥治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)，連續(xù)4個月后，如果出現(xiàn)病變活動跡象，則在2組中給予雷珠單抗治療。研究顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，通過熒光血管造影檢測到脈絡(luò)膜新生血管膜尺寸減小，同時VA改善，治療頻率降低。與雷珠單抗單藥治療相比，多項研究顯示BCVA和中央黃斑厚度(central macular thickness，CMT)減少沒有長期改善[29-32]；但是，DEX植入在某些情況下允許減少抗VEGF注射的劑量[30-31]。其中，Rezar-Dreindl等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在雷珠單抗治療的患眼中白內(nèi)障手術(shù)的發(fā)生率為9%，在接受2次DEX植入的患眼中為33%。IOP升高發(fā)生率均在15%～42%[30-32]。Todorich等[33]研究顯示，抗VEGF與DEX植入物的聯(lián)合治療是治療耐藥性nAMD的可行替代方案，并且可以減少治療負(fù)擔(dān)。早期使用雙重療法治療可能有益于最大化這些患者的解剖學(xué)和視覺結(jié)果。

2.4 Irvine-Gass綜合征多項研究評估了DEX植入物對Irvine-Gass綜合征(Irvine-Gass syndrome，IGS)的療效，大多數(shù)研究進(jìn)行了為期6個月的隨訪；結(jié)果顯示BCVA顯著改善，CMT明顯降低[34-37]。Episodic研究[38]評估玻璃體內(nèi)DEX植入物治療術(shù)后黃斑水腫的有效性和安全性，包括對一線治療無效的IGS。該研究納入了50例患者，隨訪至少6個月，每月檢測BCVA、黃斑中心凹厚度(central subfield macular thickness,CSMT)和IOP的變化。61.2%患者相較于基線BCVA增加超過15個字母，CSMT在第2個月開始下降，IOP在第1個月達(dá)峰值，IOP為(15.3±4.6)mmHg。EPISODIC后續(xù)研究顯示，在玻璃體內(nèi)注射DEX植入物后第12個月維持BCVA從基線達(dá)到的顯著增加[39]。Ozurdex?對于術(shù)后黃斑水腫尤其是一線治療難以治愈的IGS來說，是一個不錯的選擇。

2.5 Coats病在Coats病中，激光光凝和冷凍療法的消融治療是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)[40]，在視網(wǎng)膜下液很少或沒有視網(wǎng)膜下液的情況下，光凝固優(yōu)于冷凍治療?？筕EGF和類固醇等玻璃體內(nèi)注射治療可用于改善解剖和視覺功能，特別是結(jié)合消融治療[41]。皮質(zhì)類固醇，包括DEX植入物已被用于減少眼內(nèi)炎癥，收縮毛細(xì)血管壁和抑制細(xì)胞增殖[42-43]，同時具有抗VEGF特性[41]。在Baillif等[44]報道的個案中，DEX植入改善滲出性視網(wǎng)膜脫離，允許后續(xù)毛細(xì)血管擴(kuò)張血管的激光光凝。在其他情況下，最終的BCVA受到中心凹下纖維化的影響，在治療時存在[41]或長期存在[42]。

2.6 放射性黃斑病變目前有多種用于放射性黃斑病變的治療方法，包括激光光凝術(shù)、PDT、眼周注射TA、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF和DEX植入物，這些研究均證明了在頑固性放射性黃斑水腫的情況下植入物DEX的顯著解剖學(xué)益處，大多數(shù)情況下視力有顯著變化[45-48]。兩項比較研究將DEX與抗VEGF治療進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)果無差異[46-47]，但DEX治療眼的注射次數(shù)減少[45]。在Bui等[48]研究中IOP增加，可以通過局部降壓治療。這些病例的白內(nèi)障發(fā)展可能是由DEX或放射治療引起的[46-48]。Koc等[49]研究顯示，玻璃體內(nèi)植入DEX可以改善葡萄膜后黑色素瘤立體定向放射治療后黃斑水腫解剖學(xué)功能，僅有1例發(fā)生后囊下白內(nèi)障，所有患者IOP均在正常范圍內(nèi)，無全身不良反應(yīng)。Verma等[50]病例報道顯示，注射DEX植入物后黃斑缺血區(qū)的大小顯著減小，隨訪時發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障及血管硬化。

2.7 DEX植入物用于視網(wǎng)膜手術(shù)后黃斑水腫DEX植入物也用于繼發(fā)于玻璃體切除手術(shù)的黃斑水腫，用于視網(wǎng)膜前膜或黃斑裂孔或鞏膜扣帶[51-54]。在所有情況下，顯示出解剖學(xué)和功能改善，即使在2例中，由于黃斑水腫復(fù)發(fā)，多次植入進(jìn)行了DEX[52]。此外，使用DEX可以在鞏膜扣手術(shù)后1例中檢測出嚴(yán)重的脈絡(luò)膜炎癥[54]。Hattenbach等[55]評估玻璃體內(nèi)注射DEX植入物治療黃斑褶皺手術(shù)后術(shù)后持續(xù)性黃斑囊樣水腫(macular cystic edema，CME)的療效，結(jié)果顯示平均CRT從519.9 μm顯著降低至392.9 μm(P<0.000 1)，平均BCVA從0.60 logMAR改善到0.43 logMAR(P=0.003)，玻璃體內(nèi)植入DEX是黃斑褶皺手術(shù)后持續(xù)性CME的有效治療選擇。

2.8 視網(wǎng)膜色素變性少數(shù)研究報道DEX植入在與色素性視網(wǎng)膜炎相關(guān)的黃斑水腫中的應(yīng)用，僅包括少數(shù)幾眼[56-59]。然而，這些研究結(jié)果顯示出解剖和功能改善，DEX植入6個月后黃斑水腫復(fù)發(fā)[56]，在某些情況下還需額外的DEX植入[56-57]。這些研究證實DEX植入物是安全的，但同時伴有IOP升高，僅1眼IOP高于21 mmHg[57]。Sudhalkar等[60]研究顯示，對于視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)繼發(fā)的頑固性CME患者，玻璃體內(nèi)DEX植入物在矯正距離視力(corrected distance visual acuity，CDVA)和中央子域厚度(central subfield thickness，CST)測量方面提供顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。Mansour等[61]的回顧性研究納入45眼，約一半眼的BCVA提高了4個月，最受益的眼睛是無晶狀體、類固醇無反應(yīng)、初始CMT大、熒光素染料大量滲漏的患者。

3 展望

3.1 TATA是最早用于玻璃體內(nèi)注射的緩釋激素，目前已被用于多種疾病引起的黃斑水腫[7，20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，TA在治療CRVO黃斑水腫上具有一定的療效性，但安全性較DEX差[62]。但對于需多次抗VEGF治療的黃斑水腫，經(jīng)濟(jì)壓力也是臨床工作中需考慮的因素之一，TA相較于其他緩釋激素是個不錯的選擇，尤其對那些抗VEGF失效的患者而言，但TA的不良反應(yīng)不容忽視。

3.2 DEX除了常見的DME和RVO，上文提及的多項研究顯示：在個案基礎(chǔ)上使用DEX植入物，可以改善許多黃斑水腫患者的預(yù)后。在這些病例中，DEX植入物使CMT隨著BCVA的改善而降低，即使從長期來看，許多眼睛需要重新治療，因為有時DEX植入物在注射后3個月開始失效。這些病例中有多數(shù)病例用標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈，而DEX植入物是最后的治療選擇。因此，所提供的功能結(jié)果可能會受到DEX種植體使用時間延遲的影響。因此，考慮到許多報道的黃斑水腫可能難以治療，而且其中一些并不特別常見，了解一種新的治療方法及其對該病臨床病程的影響可能對臨床實踐有很大的幫助。此外，使用DEX植入物仍然是治療玻璃體切除術(shù)后眼黃斑水腫的唯一方法，因為其他靜脈注射藥物，如抗VEGF，由于其藥代動力學(xué)特性而失效。DEX植入物也是無晶狀體眼患者黃斑水腫的一線治療方案[63]。DEX植入物相關(guān)不良事件在臨床擴(kuò)大使用與先前記錄的用于DME、葡萄膜炎和RVO的DEX治療一致[4，5，64]。在作者分析的病例中，有33%的眼在2次DEX植入物后發(fā)生白內(nèi)障，24例發(fā)生IOP升高(>25 mmHg)，32例均采用局部治療?？傊?，DEX植入物可以減少抗VEGF治療的頻率，因此對患者的益處是顯而易見的：接受緊張治療的必要性被消除，同時減少了眼部和全身的不良反應(yīng)。

3.3 FAFA已被證明可用于治療DME，不僅具有良好的耐受性，而且對于反應(yīng)不充分的DME是一種具有成本效益的選擇，在玻璃體切除和非玻璃體切除的眼睛中均有長達(dá)36個月的長期作用時間。對于眼睛對一線治療反應(yīng)不充分的患者(除非有其他禁忌)，應(yīng)將其視為DME的二線治療方案。在抗VEGF治療不可行的情況下，這也是一個有價值的選擇。臨床醫(yī)生可以考慮在使用FA植入前評估“IOP類固醇反應(yīng)性”，以降低患者發(fā)生IOP相關(guān)事件的風(fēng)險。正在進(jìn)行的研究將有助于進(jìn)一步確定DME患者最可能受益于FA植入物，但這種植入物在治療這種威脅視力的疾病中已經(jīng)有了寶貴的地位。