肝臟X受體在眼科疾病中的研究進(jìn)展△

吳桐 杜紅俊

核受體是人類基因組中最大的轉(zhuǎn)錄因子超家族，肝臟X受體(liver X receptors，LXR)以及類視黃醇X受體(retinoid X receptors，RXR) 同屬于核受體超家族。近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，LXR不僅參與膽固醇代謝的調(diào)節(jié)，還通過調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)而參與炎癥反應(yīng)。RXR主要參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡，同時(shí)參與炎癥反應(yīng)。膽固醇代謝異常和炎癥在眼科疾病中具有重要的作用。因此，深入探究LXR及RXR參與眼部疾病的病理機(jī)制，有助于為眼科相關(guān)疾病的治療尋找新的思路。

1 概述

1.1 LXR結(jié)構(gòu)、分型及配體LXR由Willy等[1]在 1995 年首次從肝cDNA文庫中分離獲得，因在肝臟豐富表達(dá)而命名。LXR包括LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)2種亞型，LXRα主要在代謝活躍的組織如肝臟、小腸、腎臟、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等高表達(dá)，而LXRβ在全身多種組織中均有表達(dá)[2]。

LXR作為配體激活的核受體，主要以膽固醇作為配體而被激活。人工合成的激動(dòng)劑有TO901317和GW3965等，可雙相激活LXRα和LXRβ[3]。相比內(nèi)源性配體，人工合成的激動(dòng)劑活化LXR的作用更強(qiáng)，可對(duì)下游靶基因產(chǎn)生更強(qiáng)大的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)效應(yīng)。

類視黃醇X受體(retinoid X receptors，RXR)同屬于核受體超家族，作為配體可與不同的脂類激素和脂代謝產(chǎn)物結(jié)合[4]。RXR在核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有獨(dú)特的整合功能，它不僅能以同源二聚體的形式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，同時(shí)還可與其他核受體結(jié)合形成異源二聚體，作為一種輔助因子發(fā)揮作用[5]。LXR/RXR是最常見的異源二聚體，這種二聚體可被LXR和RXR各自的配體單獨(dú)或共同激活，并且共同激活時(shí)起到協(xié)同增效作用。

1.2 參與脂類代謝膽固醇主要是在小腸中吸收，吸收后被酯化進(jìn)入血液循環(huán)。血液中的膽固醇主要由低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)來運(yùn)輸，前者主要運(yùn)輸內(nèi)源性的膽固醇，后者主要將肝外的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)回肝臟。被運(yùn)回肝臟的膽固醇最終被轉(zhuǎn)化成膽汁酸分泌入腸道而排出。

LXR主要通過參與RCT，促進(jìn)膽固醇在肝臟代謝和在小腸排泄，被組織外周細(xì)胞攝取。Ducheix 等[6]發(fā)現(xiàn)，喂食LXR-/-小鼠高膽固醇飲食后，肝內(nèi)膽固醇酯大量沉積，該現(xiàn)象為L(zhǎng)XR參與膽固醇代謝提供了最直接的證據(jù)。此外，幾種LXR靶基因與RCT通路密切相關(guān)，如ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族 (ATP binding cassette A1、G1、G5、G8)、載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)、膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP) 等[7]。

Vedhachalam 等[8]發(fā)現(xiàn)，給高膽固醇小鼠喂食LXR選擇性配體活化LXR/RXR后，可上調(diào)ABCA1及ABCG1表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)化到ApoA1和HDL中，促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆向運(yùn)輸?shù)礁闻K形成膽汁酸。ApoE作為極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)和HDL的一個(gè)組成部分，同樣參與了該過程，ApoE高表達(dá)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起抑制作用[9]。P4507A1(CYP7A1)被認(rèn)為是膽固醇合成膽汁酸的限速酶，而LXR可調(diào)控P4507A1的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)膽固醇排出[10-11]。

1.3 抑制炎癥反應(yīng)RXRα及其配體在炎性疾病中有重要作用。Chen等[12]發(fā)現(xiàn)在衰老的巨噬細(xì)胞中RXRa表達(dá)被抑制，環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2) 水平升高。9-順式-維甲酸被認(rèn)為是RXR的激動(dòng)劑，它作用于鼠巨噬細(xì)胞后，可抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的活性及COX-2、PGE2的產(chǎn)生，而RXR抑制劑HX531作用后COX-2、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)表達(dá)水平上升。RXRα受體敲除的小鼠巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)趨化因子配體6(chemokine c-C motif ligand6，CCL6)及CCL9水平下降，在化學(xué)誘導(dǎo)的急性腹膜炎小鼠模型中，其炎癥區(qū)招募的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少[13]。

同RXR一樣，LXR也具有抗炎作用。有證據(jù)表明，LXR被激活后可抑制TNF-α、COX2、一氧化氮合酶2(nitric oxide synthase 2，NOS2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein 9，MMP-9)、轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(activator protein 1，AP1)等炎癥因子的表達(dá)[14-15]。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的研究中，LXR激動(dòng)劑GW3965可以明顯抑制溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine，LPC)誘導(dǎo)的IL-8表達(dá)，這一作用被證明通過抑制NF-κB通路和類泛素化來實(shí)現(xiàn)[16]。

巨噬細(xì)胞是LXR參與炎癥反應(yīng)的主要場(chǎng)所，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，LXR基因敲除小鼠更易受到脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或其他細(xì)菌的感染。而注射LXR受體激動(dòng)劑能抑制LPS引起的炎癥因子在組織巨噬細(xì)胞中的表達(dá)[17]。巨噬細(xì)胞可分化為M1、M2兩型，M2型通常認(rèn)為有抗炎作用。LXR的激活增加2種額外的M2型標(biāo)志物arginase 1和arginase 2的表達(dá)[18]。這些研究均支持LXR對(duì)抗炎癥的假說。在巨噬細(xì)胞中，LXR可以通過上調(diào)那些可延長(zhǎng)或不飽和脂肪酸基因的表達(dá)，來誘導(dǎo)抗炎的ω-3多聚不飽和脂肪酸[19]。

除了巨噬細(xì)胞，LXR還調(diào)節(jié)其他白細(xì)胞的功能。LXR激動(dòng)劑TO901317全身使用后可以抑制趨化因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移，雖然目前還不知道這是否是LXR依賴性的[20]。組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞激活LXR后通過抑制IL-23/IL-17/G-CSF通路清除衰老的中性粒細(xì)胞[21]。在淋巴細(xì)胞，LXR激動(dòng)劑可以減少IL-17和輔助性T1細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞的增殖和趨化[22]。

LXR亦可以通過脂類代謝的轉(zhuǎn)錄重新編程調(diào)節(jié)炎癥。LXR激動(dòng)劑可以升高血漿中的HDL，后者通過去除脂質(zhì)閥來抑制巨噬細(xì)胞促炎癥的TLR信號(hào)通路，以及骨髓祖細(xì)胞的增殖細(xì)胞因子信號(hào)[23]。HDL還可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子3來抑制促炎癥基因的表達(dá)[24]。在肝細(xì)胞中，LXRα誘導(dǎo)的?；D(zhuǎn)移酶可以通過促ω-3多聚不飽和脂肪酸融入細(xì)胞磷脂，從而減小內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和相關(guān)因子的表達(dá)[25]。

2 在眼科疾病中的作用

基于不同來源的人視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞模型中所有NR基因表達(dá)圖譜的研究，LXR、RXR與脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)調(diào)控和細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)[26]。

2.1 角膜新生血管角膜炎是威脅視力的主要疾病之一，其主要病理改變是角膜新生血管的形成。在疾病發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)和新生血管形成關(guān)系密切。在整個(gè)過程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-α、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2)、IL-6、TNF-α、趨化因子受體2(chemokine C-X-C motif ligand 2，CXCL2)和CCL2等細(xì)胞因子起重要作用，而NF-κB信號(hào)通路則是主要通路之一[27-28]。針對(duì)這些病理過程，糖皮質(zhì)激素、抗VEGF治療和針對(duì)NF-κB的抑制劑等被用來嘗試治療。雖然也有一些肯定的結(jié)果，但都不能完全抑制新生血管的形成[27]。

鑒于LXR與RXR在調(diào)節(jié)炎癥中的重要作用，其在角膜新生血管形成中的作用也被進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同疾病階段，LXR在不同角膜組織和不同的細(xì)胞中表達(dá)有差異。例如在靜息狀態(tài)下，LXR主要在上皮和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，但在縫線造模后，其主要在浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而上皮的表達(dá)則降低。在重塑階段，基質(zhì)內(nèi)的表達(dá)降低，LXR僅在炎癥細(xì)胞少許表達(dá)。在抗VEGF治療后期，LXR/RXR、PPARα/RXRα和STAT3經(jīng)典通路被激活。這些均提示LXR、RXR在整個(gè)疾病過程中起了一定的作用。闡明其具體機(jī)制可能為角膜新生血管的治療找到新突破[29]。

2.2 葡萄膜炎葡萄膜炎在致盲眼病中占重要地位，而由于其繁雜的病因及發(fā)病機(jī)制，對(duì)其無法有效預(yù)防，治療效果也不甚理想。目前普遍認(rèn)為，葡萄膜炎多由免疫系統(tǒng)紊亂和感染引起?；罨腘F-κB信號(hào)通路在葡萄膜炎中扮演重要角色，它可誘導(dǎo)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，包括各種細(xì)胞因子、免疫受體、黏附分子和趨化因子。而LXR激動(dòng)劑則可以有效抑制NF-κB通路[30]。Th17細(xì)胞在部分葡萄膜炎發(fā)病中起關(guān)鍵作用，它既可以通過分泌炎癥因子IL-17等來促進(jìn)葡萄膜炎，也可以通過直接作用于組織細(xì)胞來誘發(fā)葡萄膜炎。而LXR的激動(dòng)劑TO901317可通過抑制Th17細(xì)胞表達(dá)IL-17等炎癥因子來抑制炎癥反應(yīng)[31]。

Yang等[32]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，通過TO901317激活LXR可以降低促炎因子水平，包括γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、TNF-α、IL-6、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和IL-17等，并且顯著下調(diào)NF-κB亞基p65的mRNA和蛋白水平，從而減輕炎癥反應(yīng)。提示LXR激動(dòng)劑可以用于實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的預(yù)防和治療。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜和大腦的膽固醇代謝不同于其他外周器官，是與系統(tǒng)循環(huán)分離開來的[33]。視網(wǎng)膜血管和RPE主要通過RCT途徑在膽固醇清除中起重要作用[34]。在健康的視網(wǎng)膜，大部分血源性膽固醇通過血-視網(wǎng)膜外屏障傳遞，而在糖尿病視網(wǎng)膜中，外屏障和內(nèi)屏障的損害使得視網(wǎng)膜中膽固醇吸收異常增高。

大量臨床試驗(yàn)表明，脂質(zhì)代謝異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)進(jìn)展之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[35]。糖尿病血脂異常造成了視網(wǎng)膜血管病變的幾種不同水平，從而影響內(nèi)屏障功能。首先，視網(wǎng)膜特異性脂代謝的改變可導(dǎo)致低水平的慢性炎癥，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；其次，骨髓來源的血管形成細(xì)胞(circulating angiogenic cell，CAC)受到血脂不良影響，不能完全修復(fù)損傷的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管[36]。最后，活化的骨髓細(xì)胞促進(jìn)了視網(wǎng)膜促炎環(huán)境的形成。其中，CAC功能障礙是導(dǎo)致DR的重要原因。而LXR的激活可以有效防止糖尿病引起的CAC遷移和功能喪失[37-38]，從而保護(hù)視網(wǎng)膜內(nèi)屏障功能的完整。

另一個(gè)重要的代謝調(diào)節(jié)劑——轉(zhuǎn)沉默信息調(diào)節(jié)因子-1 (silent information regulator of transcription 1，SIRT1) 在視網(wǎng)膜發(fā)育中發(fā)揮重要作用[39-40]，SIRT1-/-小鼠被發(fā)現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜異常。SIRT1是LXR的正調(diào)控因子，提示LXR可以維持血管的正常發(fā)育。最近研究表明，SIRT1還能夠促進(jìn)胰島素分泌，降低葡萄糖耐量，并且以LXR依賴的方式減輕體質(zhì)量[41-42]。

基于小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GW3965可以提高由飲食引起的肥胖和胰島素抵抗。進(jìn)一步對(duì)基因的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)糖代謝和脂肪代謝的基因具有協(xié)同作用。在肝臟，LXR的激活抑制了糖異生過程，包括下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)同刺激因子-1 (peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1，PGC-1)、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶，從而促進(jìn)糖的利用。胰島素敏感的糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT4是LXR/RXR二聚體的直接轉(zhuǎn)錄靶基因，LXR/RXR的激活導(dǎo)致GLUT4表達(dá)增加，從而促進(jìn)糖的攝取[42]。也就是說，LXR的激活不但可以限制肝臟內(nèi)糖的流出，還可以促進(jìn)外周對(duì)糖的攝取，從而降低血糖的水平，最終對(duì)降低DR的發(fā)病率和延緩其發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。

2.4 年齡相關(guān)性黃斑變性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)主要分為2種形式，即干性(萎縮性)和濕性(新生血管性)。早期AMD的病理改變包括在Bruch膜上脂質(zhì)的積聚和富含蛋白的細(xì)胞外沉積，稱為玻璃體疣。干性AMD的進(jìn)展期改變包括RPE營(yíng)養(yǎng)不良和地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)。而濕性AMD的特征主要是脈絡(luò)膜新生血管 (choroidal neovascularization，CNV) 的形成和由此導(dǎo)致的出血和滲出。而光感受器細(xì)胞的死亡是2種類型AMD的最終結(jié)果。

2.4.1 通過調(diào)節(jié)脂類代謝影響AMD雖然血漿脂蛋白與AMD之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，但是許多研究顯示，AMD患者體內(nèi)HDL水平顯著增高[43-45]?；?qū)W研究證明，肝脂肪酶、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、APOE和ABCA1上的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)均支持AMD與脂蛋白之間的聯(lián)系[46]。

巨噬細(xì)胞通過轉(zhuǎn)運(yùn)玻璃膜疣內(nèi)的膽固醇到HDL，從而將局部的膽固醇進(jìn)入全身循環(huán)而被清除看作是一個(gè)保護(hù)機(jī)制。清除能力的下降將導(dǎo)致膽固醇在巨噬細(xì)胞或玻璃膜疣的堆積[47]。在巨噬細(xì)胞中，脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵機(jī)制是ABCA1/G1通路，它啟動(dòng)了HDL的生成。ABCA1的突變會(huì)增加中間型AMD(軟性玻璃膜疣的堆積為主)和濕性AMD的發(fā)病也證明了這一觀點(diǎn)[55]。LXR的激活可以通過調(diào)控ABCA1/G1的表達(dá)來促進(jìn)脂類的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而維持局部脂代謝的平衡[48]。AMD特異性體外研究顯示，脂褐質(zhì)的代謝熒光團(tuán)會(huì)隨著年齡的增加在RPE細(xì)胞內(nèi)聚集。這些代謝物會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)游離或酯化膽固醇的蓄積，防止膽固醇外流。而LXR的激動(dòng)劑可以有效維持RPE細(xì)胞內(nèi)的膽固醇平衡，從而預(yù)防AMD的發(fā)生或減緩其進(jìn)展[49]。

2.4.2 通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)影響AMD因?yàn)槟懝檀嫉亩逊e，巨噬細(xì)胞由最初的促炎癥型M1狀態(tài)轉(zhuǎn)化到促新生血管形成的M2狀態(tài)，被認(rèn)為是濕性AMD形成的一個(gè)原因。堆積在黃斑部視網(wǎng)膜下的脂類物質(zhì)，尤其是磷脂，由于受到光線照射和氧化刺激，可以形成氧化磷脂等炎癥誘發(fā)劑，促進(jìn)局部細(xì)胞，如RPE細(xì)胞等分泌多種炎癥因子，進(jìn)一步加重局部的炎癥反應(yīng)。而研究證明，炎癥和免疫反應(yīng)在AMD形成過程中也發(fā)揮了重要作用。核受體尤其是LXR、RXR和過氧化物酶增殖因子活化受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)被證明在炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。PPAR激動(dòng)劑在激光誘導(dǎo)的小鼠CNV模型中可減輕CNV的形成和血管滲漏，亦證明其在新生血管性AMD中的影響[50]。另外，β淀粉樣蛋白是玻璃膜疣的主要成分，它可以促進(jìn)一系列的病理變化，例如增加RPE細(xì)胞中促炎因子IL-6、IL-8和MCP-1等。而激活LXRα-ABCA1軸可以減輕RPE細(xì)胞的炎癥和衰老改變[51]。

2.4.3 通過抑制新生血管生成影響濕性AMDNoghero等[52]觀察了LXR受體激動(dòng)劑對(duì)人HUVECs生物特性的影響，結(jié)果顯示，TO901317處理后，ABCA1、ABCG1、低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，IDOL)和CETP表達(dá)均顯著增加，同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，GW3965和TO901317可以使VEGF-α誘導(dǎo)的血管生長(zhǎng)減少，細(xì)胞增殖也受到明顯抑制。其作用是通過抑制VEGFR2的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。采用LXRα-/-和LXRβ-/-基因敲除小鼠的研究也驗(yàn)證了TO901317抑制新生血管的形成是通過激活LXR來實(shí)現(xiàn)的。這些都證明LXR激動(dòng)劑可以抑制新生血管的形成，從而用于濕性AMD的治療。

2.5 LXR與其他視網(wǎng)膜變性類疾病視網(wǎng)膜變性類疾病主要包括RPE細(xì)胞變性、AMD、青少年型視網(wǎng)膜劈裂和遺傳性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良等。雖然這些疾病的病因不同，但光感受器細(xì)胞的死亡或凋亡是此類疾病的共同結(jié)果。研究證明，小膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞在視網(wǎng)膜變性類疾病的發(fā)病中起重要作用，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[53]。因此，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化被認(rèn)為可以作為治療此類疾病的一個(gè)靶點(diǎn)[54]。采用小鼠視網(wǎng)膜變性模型研究發(fā)現(xiàn)，LXR激動(dòng)劑治療組和正常小鼠視網(wǎng)膜相比，Iba-1陽性細(xì)胞數(shù)類似，而空白治療組中Iba-1陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加，尤其是外核層，證明了LXR的激活抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[55]。LXR/RXR通路除了參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，也參與調(diào)控巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制視網(wǎng)膜下間隙小膠質(zhì)細(xì)胞活化[56-57]。

有研究者通過免疫組織化學(xué)和組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，治療組的細(xì)胞凋亡比例低于對(duì)照組，相應(yīng)的外核層的厚度也較對(duì)照組厚，膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性細(xì)胞數(shù)低于對(duì)照組，證明LXR的激活還可以減輕視網(wǎng)膜組織角質(zhì)化。對(duì)其下游分子通路研究確認(rèn)了JAK3-STAT通路是主要的作用通路，即LXR激活可以抑制JAK3-STAT通路介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)。因此，LXR激動(dòng)劑可能被用來治療包括AMD在內(nèi)的視網(wǎng)膜變性類疾病[55]。

3 總結(jié)與展望

核受體家族的作用廣泛，參與了炎癥、脂類代謝、細(xì)胞增殖和凋亡等重要過程，因此相關(guān)研究較多，許多成員也已成為治療用藥進(jìn)入臨床。LXR是重要的核受體成員，關(guān)聯(lián)了炎癥和脂類代謝，這在脂類代謝和炎癥相關(guān)眼病中的作用明顯，如動(dòng)脈粥樣硬化、Alzheimer病、AMD和葡萄膜炎等。目前，LXR激動(dòng)劑已嘗試用于除眼病之外的相關(guān)疾病的治療，例如動(dòng)脈粥樣硬化和Alzheimer病，有些甚至已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)[58]，但在眼科疾病中的研究甚少。另外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，目前所使用的LXR激動(dòng)劑全身應(yīng)用會(huì)升高血漿和肝臟的三酰甘油水平，甚至引起脂肪肝形成。因此，尋找選擇性激動(dòng)劑(組織或種類選擇性)或合適的給藥方式是下一步研究的方向[59]。如將氨基修飾后的LXR激動(dòng)劑與抗CD11a的IgG結(jié)合后，就可選擇性激活巨噬細(xì)胞，而對(duì)于肝細(xì)胞沒有明顯作用[60]；將激動(dòng)劑采用特殊納米材料包裹后進(jìn)行靜脈注射，在抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成的同時(shí)避免肝臟的不良反應(yīng)[61]。

眼球獨(dú)特的結(jié)構(gòu)提供了一個(gè)方便的給藥方式和評(píng)價(jià)手段：視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障的存在使得藥物只在局部起作用，從而減少全身不良反應(yīng)；眼科方便的給藥途徑，例如可以通過眼液滴眼、結(jié)膜下注射或玻璃體內(nèi)注射等方式達(dá)到有效的治療目的；組織的透明性和眼底可見性方便進(jìn)行療效觀察。這些都為研究LXR局部用藥對(duì)相關(guān)眼病的治療提供了便利。因此深入研究LXR的作用及其不同激動(dòng)劑的使用將是此領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。