妊娠期脂代謝異常的研究進(jìn)展

李 瑞，梁葵香

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濱州 256600)

脂質(zhì)是維持胚胎、胎盤生長發(fā)育的關(guān)鍵生物活性成分，主要包括總膽固醇、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。妊娠中晚期，脂質(zhì)水平逐漸升高，胎盤脂質(zhì)轉(zhuǎn)運率顯著上升，這是適應(yīng)妊娠的生理現(xiàn)象[1]。近年來，隨著生活水平的提高及高齡孕產(chǎn)婦的增加，人們對妊娠期營養(yǎng)補充愈加重視，但因缺乏對合理膳食結(jié)構(gòu)的了解，導(dǎo)致高脂、高熱量食物的過量攝入，同時，孕期運動方式改變和運動量的減少也是妊娠期血脂水平異常發(fā)生率升高的原因。一項對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期母體高TG水平與先兆子癇、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期急性胰腺炎以及巨大兒的發(fā)生風(fēng)險升高相關(guān)[2]。妊娠期間母體HDL-C水平降低與GDM和巨大兒的風(fēng)險升高顯著相關(guān)，而HDL-C水平升高是其保護因素，但我國的相關(guān)研究較少。目前，妊娠期脂代謝逐漸成為產(chǎn)科內(nèi)分泌學(xué)的研究熱點。現(xiàn)對妊娠期脂代謝異常與不良妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展予以綜述。

1 妊娠期脂代謝的特點和參考范圍

1.1妊娠期脂代謝特點 隨著孕周的增加，為滿足胎兒生長發(fā)育和維持妊娠，各類營養(yǎng)素的攝入增加，能量堆積和脂質(zhì)生成增加，機體代謝發(fā)生改變。妊娠中晚期脂代謝發(fā)生改變，腸道對脂肪酸的吸收能力增強，肝臟脂肪酶活力降低，脂肪的分解能力增強，脂肪酸和甘油生成增加，肝臟合成TG等脂質(zhì)增加，形成生理性高血脂狀態(tài)[3]。研究表明，正常妊娠血脂水平從孕9～13周開始逐漸上升，孕32周維持一定水平直至分娩，終止妊娠后1 d內(nèi)顯著下降，42 d內(nèi)可恢復(fù)至正常水平[4]。各血脂指標(biāo)均有不同程度的升高，其中以TG升高為著，可升高2～3倍，而HDL-C、LDL-C水平在妊娠中晚期變化不明顯，這種血脂水平的變化對胎兒生長發(fā)育有益[5]。

1.2妊娠期血脂水平的參考范圍 目前，我國對妊娠期血脂的參考范圍缺乏大規(guī)模、多中心的研究，臨床工作中對妊娠期婦女血脂異常的診治主要參考《中國成人血脂異常防治指南》。妊娠期血脂的生理性上調(diào)會造成一定程度的誤診，過早干預(yù)可能會影響胎兒正常生長發(fā)育以及妊娠的繼續(xù)，若不及時干預(yù)可能會導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局，因此對血脂病理性升高的診斷需要建立在生理性上調(diào)的基礎(chǔ)上，同時應(yīng)制訂適當(dāng)?shù)娜焉锲谘瑓⒖挤秶?，血脂水平與年齡、職業(yè)、地域、飲食習(xí)慣等相關(guān)，故需要通過大樣本多中心研究制訂中國孕婦妊娠期血脂參考值范圍[6]。

2 脂代謝與不良妊娠結(jié)局

妊娠期間脂質(zhì)代謝的生理變化與總膽固醇、TG、HDL-C和LDL-C水平升高有關(guān)。母體血脂水平的升高是支持胎兒生長發(fā)育的關(guān)鍵因素，但研究表明，一些因素(如肥胖、活動量減低、缺乏B族維生素和微量元素以及不合理的膳食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣)會導(dǎo)致脂質(zhì)的異常增多[7]。有證據(jù)表明，妊娠期血脂水平異常可對母胎造成不良影響(如先兆子癇、GDM、胎兒生長異常和早產(chǎn)等)，GDM患者遠(yuǎn)期患2型糖尿病或心血管疾病的風(fēng)險增加，先兆子癇患者遠(yuǎn)期患心血管疾病的風(fēng)險增加，且新生兒遠(yuǎn)期患肥胖癥、代謝性疾病和心血管疾病的風(fēng)險亦增加[2]。

2.1脂代謝和先兆子癇 妊娠期高血壓疾病是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因，其中以先兆子癇為主。妊娠期高血壓疾病是妊娠期特發(fā)疾病，中國的發(fā)病率為9.4%～10.4%[8]。先兆子癇是一種多系統(tǒng)動態(tài)性疾病，病情呈持續(xù)性發(fā)展，嚴(yán)重威脅母胎安全。國際妊娠高血壓研究學(xué)會的最新建議是取消“輕度”和“重度”先兆子癇的區(qū)分，先兆子癇的病情可在無任何預(yù)兆的情況下迅速惡化，導(dǎo)致全身重要臟器損傷和多種孕婦并發(fā)癥(如腦出血、心力衰竭、凝血功能障礙、胎兒窘迫等)，且其子代心血管疾病和代謝紊亂的發(fā)病風(fēng)險亦較高[9]。研究表明，TG為先兆子癇的獨立危險因素，但TG水平與妊娠期高血壓的發(fā)生無關(guān)聯(lián)[10]。妊娠期血清TG水平升高導(dǎo)致LDL-C生成增加，LDL-C刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成更多的血栓烷，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，氧化應(yīng)激增強，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致先兆子癇[11]。Serrano等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TG和HDL-C的水平與先兆子癇的發(fā)生顯著相關(guān)。TG與遲發(fā)型先兆子癇顯著相關(guān)，LDL-C與早發(fā)型先兆子癇顯著相關(guān)，LDL-C與遲發(fā)型先兆子癇呈輕微負(fù)相關(guān)。了解脂代謝與先兆子癇的相關(guān)性更有利于深入了解先兆子癇的發(fā)病機制，從而為預(yù)測和預(yù)防先兆子癇的發(fā)生提供更多的依據(jù)。

2.2脂代謝與妊娠合并糖尿病 妊娠合并糖尿病中GDM占90%以上，糖尿病合并妊娠不足10%，我國GDM發(fā)病率為17.5%～18.9%，呈年輕化趨勢[13]。GDM與多種產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)，如先兆子癇、胎兒宮內(nèi)生長受限、巨大兒、羊水過多、新生兒低血糖等[14]。有GDM病史女性再次妊娠，復(fù)發(fā)率高達(dá)33%～69%，且遠(yuǎn)期發(fā)展為2型糖尿病和心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險升高[15]。妊娠中晚期胰島素可通過降低脂肪酶活性來調(diào)節(jié)血脂水平，GDM患者胰島素抵抗增強導(dǎo)致脂肪動員加強，胎盤分泌的雌孕激素和胎盤催乳素等相互作用導(dǎo)致血脂水平異常升高[16]。目前，對GDM孕婦血脂變化的研究較多，但結(jié)果并不一致。Khosrowbeygi等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者的LDL-C/HDL-C、TG/HDL-C、總膽固醇/HDL-C比值均高于正常妊娠者。TG/HDL-C與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著正相關(guān)。GDM患者的血脂水平是逐漸變化的過程，以TG增高最顯著?？刂屏己玫腉DM患者血脂水平與新生兒出生體重呈正相關(guān)，表明GDM患者血脂水平異?？稍黾幽阁w血脂向胎兒體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致胎兒脂肪質(zhì)量增加并發(fā)生巨大兒[18]。

2.3脂代謝與早產(chǎn) 早產(chǎn)指妊娠滿28周而不足37周的分娩，是常見的妊娠時限異常疾病，也是新生兒死亡的主要原因。我國早產(chǎn)發(fā)生率為6%～10%，早產(chǎn)兒死亡率為12.7%～20.8%，新生兒死亡的主要原因是肺透明膜病、腦室內(nèi)出血、畸形等[19]。早產(chǎn)無特異性的先兆表現(xiàn)，真假早產(chǎn)難以鑒別，易出現(xiàn)過度診治或漏診，導(dǎo)致不良后果。因此，高危妊娠應(yīng)盡早進(jìn)行早產(chǎn)的預(yù)測和評估。有研究表明，總膽固醇、TG、HDL-C和LDL-C的水平與早產(chǎn)發(fā)生相關(guān)[20]。妊娠期血脂變化與自發(fā)性早產(chǎn)間可能存在一定的相關(guān)性，孕晚期血脂水平異常升高，早產(chǎn)的風(fēng)險可升高3倍以上，故可將脂質(zhì)代謝水平作為早產(chǎn)的監(jiān)測指標(biāo)之一。Catov等[21]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期血脂水平異常升高孕婦與血脂水平正常孕婦相比，孕34周前分娩孕婦的OR為2.8，95%CI1.0～7.9；孕34～36+6周分娩孕婦的OR為2.0，95%CI1.0～3.9；與孕37～42周分娩孕婦相比，孕34周前分娩孕婦血清總膽固醇水平明顯升高，孕34～36+6周分娩孕婦血清TG水平明顯升高。

2.4脂代謝與胎兒生長異常 妊娠晚期轉(zhuǎn)運到胎兒的大部分物質(zhì)以脂肪形式儲存。中性脂肪不能通過胎盤，甘油則可以。多數(shù)脂肪酸以簡單擴散方式通過胎盤，胎兒體內(nèi)的脂肪酸在胎兒肝臟轉(zhuǎn)化為三酰甘油。Barbour和Hernandez[22]研究發(fā)現(xiàn)，由于妊娠晚期的胰島素抵抗作用，胎兒因母體血糖水平升高出現(xiàn)脂肪堆積迅速增加，導(dǎo)致胎兒高脂血癥并刺激胎兒脂蛋白脂肪酶的活性，并促進(jìn)胎兒脂肪組織發(fā)育。孕婦血脂尤其是TG水平的異常升高，可能是巨大兒和出生后肥胖的主要原因，而母體-胎兒脂質(zhì)轉(zhuǎn)移不良或脂質(zhì)代謝減低可能導(dǎo)致胎兒生長受限的風(fēng)險增加，其可能機制為母體血液中過多的膽固醇、TG、必需脂肪酸等可能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，脂蛋白不能通過胎盤，而脂蛋白受體、脂肪酸結(jié)合蛋白和脂蛋白脂肪酶可通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒，并通過胰島素敏感組織(骨骼肌、肝臟、心臟和脂肪組織)的作用調(diào)節(jié)胎兒脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)過多的脂質(zhì)合成轉(zhuǎn)化[23]。因此，母體血脂水平異常會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移到胎兒的脂質(zhì)的質(zhì)量和數(shù)量異常，而妊娠晚期胎兒合成膽固醇的能力增加，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒的體重異常[24]。黃慧和陳瑜[25]研究顯示，胎兒體重與母體TG水平呈正相關(guān)，與母體HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。任艷和勾玲會[26]研究表明，妊娠晚期巨大兒妊娠母體TG水平高于正常體重胎兒妊娠母體，HDL-C水平低于正常體重胎兒妊娠母體。

2.5脂代謝與妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) ICP是妊娠中晚期特發(fā)疾病，病因和發(fā)病機制尚不清楚。研究顯示，肝臟對膽汁酸的代謝紊亂導(dǎo)致ICP，且具有遺傳易患性[27]。ICP在我國重慶、四川和長三角地區(qū)高發(fā)，發(fā)病率為4%～10%，ICP與頑固性瘙癢和高產(chǎn)后出血傾向有關(guān)，產(chǎn)后出血是ICP孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[2]。ICP還可導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫和胎死宮內(nèi)的風(fēng)險升高[28]。脂代謝異?？赡芘cICP的發(fā)生有關(guān)，喬曉亮[29]研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠者相比，ICP患者血清TG、總膽固醇、LDL-C水平均明顯升高，而HDL-C水平顯著降低。肖文波[30]研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者血清TG、LDL-C、HDL-C水平上升與直接膽紅素相關(guān)，血清脂代謝紊亂可能是肝內(nèi)膽汁淤積的直接結(jié)果。李嘉蔚等[31]研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型ICP患者的TG、總膽固醇、LDL-C水平顯著高于晚發(fā)型ICP患者，HDL-C水平顯著低于晚發(fā)型ICP患者。郝志敏等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期ICP患者開始出現(xiàn)血脂代謝紊亂，較膽汁酸開始升高早，特別是孕16周LDL-C水平異常升高可能對ICP的發(fā)生有預(yù)測價值。

3 妊娠期脂代謝異常的管理與干預(yù)

近年來，由于人們生活水平的提高、高齡妊娠的增多、受教育程度的差異以及膳食結(jié)構(gòu)的不合理，妊娠期脂代謝異常的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。我國妊娠女性大多存在妊娠期營養(yǎng)補充越多對胎兒越好的錯誤觀念，且高熱量、高脂、高膽固醇的膳食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致營養(yǎng)失衡、妊娠期血脂和血糖異常升高、體重增長過多，繼而導(dǎo)致先兆子癇、GDM、巨大兒等的發(fā)生風(fēng)險增高。目前，國內(nèi)外尚無妊娠期血脂水平參考范圍和相關(guān)血脂異常的診治指南，主要通過改善妊娠期膳食結(jié)構(gòu)和增加運動量來控制妊娠期血脂水平；若通過改變生活方式無法降低血脂水平，出現(xiàn)嚴(yán)重代謝綜合征危害母嬰安全時，應(yīng)在權(quán)衡母胎安全的情況下行藥物干預(yù)，主要是他汀類和貝特類藥物，但降脂藥物可能導(dǎo)致胎兒畸形，故我國暫無應(yīng)用降脂藥物干預(yù)妊娠期脂代謝異常的報道[33]。目前，有證據(jù)表明他汀類藥物(特別是普伐他汀)可顯著降低總膽固醇水平，并可適當(dāng)提高HDL-C的水平，可用于預(yù)防和治療先兆子癇和胎兒生長受限等，但仍需要大量的研究探討其潛在危害和相關(guān)致畸作用[34]。

改善妊娠期膳食結(jié)構(gòu)是干預(yù)脂代謝異常的基礎(chǔ)，應(yīng)遵循有助于胎兒正常發(fā)育并改善母體營養(yǎng)失衡的原則。研究發(fā)現(xiàn)，富含長鏈不飽和酸(如ω-3)的食物有助于降低先兆子癇、GDM、巨大兒等的風(fēng)險[35]。有妊娠合并癥孕婦應(yīng)及時進(jìn)行飲食結(jié)構(gòu)調(diào)查，根據(jù)結(jié)果進(jìn)行個性化干預(yù)，盡早改善母嬰結(jié)局。應(yīng)建議血脂水平異常升高孕婦多進(jìn)食可改善血脂水平的食物。妊娠期適當(dāng)增加富含維生素C的蔬菜、水果、膳食纖維以及優(yōu)質(zhì)蛋白的食物，控制高熱量、高脂食物的攝入，可降低血脂水平，控制妊娠期體重增長，降低妊娠期體質(zhì)指數(shù)、妊娠期并發(fā)癥和合并癥的發(fā)生率，改善母嬰生存質(zhì)量[36]。

增加運動量是妊娠期降低血脂、控制體重的方法，可選擇散步或同等程度的活動，也可選擇對孕婦相對安全的上臂活動，根據(jù)個體的承受能力選擇運動量，建議每日身體活動不少于30 min。運動量的增加有益于體內(nèi)的脂肪代謝，降低TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，還可通過調(diào)控相關(guān)激素水平加強脂肪代謝，降低胰島素抵抗水平[37]。Ramírez-Vélez等[38]研究表明，適當(dāng)運動可減少LDL-C和TG的異常增加，孕早期的體育鍛煉可能對TG水平產(chǎn)生持久影響，有利于減少分娩和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生。但運動量過多導(dǎo)致早產(chǎn)、胎膜早破等風(fēng)險增加，妊娠女性大多抵觸孕期增加體育鍛煉，需要臨床醫(yī)師積極宣傳和指導(dǎo)。

4 小 結(jié)

妊娠期血脂異常與先兆子癇、GDM、早產(chǎn)以及其他不良結(jié)局有關(guān)，嚴(yán)重影響母嬰結(jié)局。脂代謝指標(biāo)與其他生化指標(biāo)有望成為預(yù)測不良妊娠結(jié)局和妊娠合并癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)，不良妊娠結(jié)局中脂代謝的作用機制有待進(jìn)一步的研究明確，并為控制血脂水平防治妊娠期并發(fā)癥提供理論依據(jù)。脂代謝水平受多種因素的影響，應(yīng)制訂區(qū)域化的參考范圍。臨床診療過程中，應(yīng)注重控制血壓、血糖，同時重視孕婦血脂水平的變化，建議妊娠中晚期定期檢測血脂水平，實行個體化診療，并給予合理的膳食結(jié)構(gòu)和運動建議，盡早改善妊娠期脂代謝紊亂，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，應(yīng)產(chǎn)后對產(chǎn)婦和新生兒進(jìn)行定期隨訪，盡量降低脂代謝紊亂的遠(yuǎn)期影響。