肥胖在胰腺疾病中的臨床研究進(jìn)展

張 敏，姚光懷，童智慧，丁巖冰※

(1.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000；2.南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院普通外科 SICU，南京 210000)

目前肥胖已成為全球性的健康危機(jī)[1]，根據(jù)2015年的數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)全球有60 370萬(wàn)成年人患有肥胖[2]。世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為由于脂肪組織的脂質(zhì)異?；蜻^(guò)度積累而損害健康的病理狀態(tài)[3]。成人的肥胖是通過(guò)幾個(gè)參數(shù)來(lái)量化的，其中最常見(jiàn)的是體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，以每平方米的千克體重進(jìn)行測(cè)量。其他人體測(cè)量參數(shù)包括腰圍或腰臀比。通常BMI單獨(dú)使用或BMI與腰圍相結(jié)合，以確定肥胖的其中一種，即腹部肥胖[4]。脂肪組織的不成比例增加可導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且肥胖被認(rèn)為是一種慢性的低度炎癥，嚴(yán)重危害人類的健康，常伴有或加重糖尿病、高血壓及心腦血管疾病等，且肥胖程度和它所導(dǎo)致的各種疾病的危險(xiǎn)程度及病死率成正比。研究表明，在肥胖患者中具有巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞的浸潤(rùn)，這種炎癥過(guò)程是由脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的其他細(xì)胞脂肪細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的[5]。

胰腺疾病是發(fā)生在胰腺的一大類疾病，常見(jiàn)的疾病包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌、脂肪胰等。患有胰腺疾病且合并肥胖的患者在臨床中較為常見(jiàn)。目前，人們已認(rèn)識(shí)到肥胖及其相關(guān)的共病癥在多種急慢性疾病和危重疾病中起重要作用。對(duì)于肥胖與急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌、脂肪胰等病癥也有相關(guān)探討。但目前對(duì)于肥胖與胰腺疾病的關(guān)系和其相關(guān)的作用機(jī)制，以及目前較為流行的減重手術(shù)的作用仍存在許多問(wèn)題?，F(xiàn)就肥胖在胰腺疾病中的臨床研究及減重手術(shù)的作用進(jìn)行綜述。

1 肥胖與胰腺炎

1.1肥胖與急性胰腺炎 急性胰腺炎的發(fā)病率逐年升高，目前認(rèn)為急性胰腺炎累積發(fā)病率的上升與肥胖癥患病率的增加相似[6-7]。公認(rèn)的急性胰腺炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括膽石癥、酒精、高三酰甘油血癥、腫瘤、解剖異常、高鈣血癥、藥物和感染等[8]。急性胰腺炎的病理生理學(xué)機(jī)制涉及復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過(guò)程，目前其復(fù)雜機(jī)制還未完全研究透徹。以往有高BMI與急性胰腺炎復(fù)雜病程關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)[9]。目前，已有大量文獻(xiàn)研究顯示腹型肥胖作為肥胖的一種類型，是急性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,10]。一項(xiàng)對(duì)超過(guò)6.8萬(wàn)名瑞典的成年人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，記錄他們的基線數(shù)據(jù)，隨后隨訪12年，有424例(0.6%)參與者在隨訪期間發(fā)生了首次急性胰腺炎事件[7]。通過(guò)多因素分析表明，腰圍升高能增加急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，即腹型肥胖是急性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，他們的研究也顯示，腰圍與急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)：腰圍每增加10 cm，首次急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%[7]；Sawalhi等[10]研究顯示，急性膽源性胰腺炎的初始發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨腹圍的增加而增加。

肥胖不僅可使急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，還是急性胰腺炎預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[11-13]。肥胖不僅會(huì)影響急性胰腺炎的預(yù)后，也會(huì)加重已經(jīng)發(fā)生胰腺局部并發(fā)癥患者的病情。在急性胰腺炎發(fā)作期間，肥胖患者易發(fā)生局部并發(fā)癥(即胰腺假性囊腫、壞死或膿腫)、全身性并發(fā)癥(膿毒癥、肺和腎衰竭),并且肥胖還增加了急性胰腺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。腹圍增加使局部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能與腹膜后、胰周或胰腺內(nèi)體積增大有關(guān)[14]。Rysgaard等[15]對(duì)38例已經(jīng)發(fā)生胰腺壞死的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常體重的患者相比，超重或肥胖患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)。

肥胖對(duì)急性胰腺炎的發(fā)生及預(yù)后均有影響，其機(jī)制總結(jié)為以下幾點(diǎn)：肥胖是脂肪組織的不成比例的增加，主要以白色脂肪為主；肥胖可導(dǎo)致脂肪因子失衡，從而導(dǎo)致促炎反應(yīng)，并且可使能量平衡、代謝平衡失調(diào)以及多靶器官損害[16]。肥胖所引起的多種病理機(jī)制參與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。因此，對(duì)于有胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊呋蛞呀?jīng)發(fā)生急性胰腺炎的患者，適當(dāng)?shù)捏w重控制十分必要。

1.2肥胖與慢性胰腺炎 慢性胰腺炎相對(duì)于急性胰腺炎是一種慢性的長(zhǎng)期過(guò)程，主要以胰腺內(nèi)外分泌成分的漸進(jìn)性和不可逆性損害為特征的疾病[17]。它的主要病理組織學(xué)特征是胰腺纖維化、腺泡萎縮、慢性炎癥、扭曲和導(dǎo)管的堵塞。在成人慢性胰腺炎中，環(huán)境因素(即酒精和煙草)是最顯著的危險(xiǎn)因素[18]。一項(xiàng)對(duì)346例慢性胰腺炎患者病因的研究發(fā)現(xiàn)，酒精因素占40.17%，膽石癥占41.04%，這兩者是成人最常見(jiàn)的慢性胰腺炎的影響因素[19]。

Ammann等[20]進(jìn)行的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，肥胖患者發(fā)生酒精性慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照組的5倍。在兒童中，遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在反復(fù)胰腺炎癥和進(jìn)展為慢性疾病中起重要作用，而對(duì)于肥胖則未提及[21]。Uc等[22]進(jìn)行的大型、多中心和多國(guó)慢性胰腺炎的兒童隊(duì)列研究顯示，超重或肥胖兒童比正常體重或體重不足的兒童更容易患慢性胰腺炎或外分泌胰腺功能不全。

由于慢性胰腺炎可引起腹痛、梗阻性黃疸、慢性腹瀉、腹脹等，長(zhǎng)期的慢性腹瀉引起患者體重降低，而大多數(shù)研究為回顧性研究，因此，對(duì)于肥胖與慢性胰腺炎的關(guān)系所涉及文獻(xiàn)較少，并且缺乏前瞻性的研究?？傊?，對(duì)于肥胖與慢性胰腺炎發(fā)生的直接聯(lián)系，以及肥胖是否能夠加重慢性胰腺炎的進(jìn)程目前尚無(wú)定論，需要更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2 肥胖與胰腺腫瘤

2.1肥胖與胰腺癌 在世界范圍內(nèi)，胰腺癌是發(fā)病率占第13位的癌癥，并且胰腺癌預(yù)后不佳，病死率占惡性腫瘤的第4位[23]。目前對(duì)胰腺癌的病因因素尚不明確。肥胖尤其是中心性肥胖可能與胰腺癌發(fā)病率較高有關(guān)，黃愛(ài)和沈薇[24]進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示，超重及肥胖均為胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素；一項(xiàng)國(guó)外的研究表明，與BMI<23 kg/m2的患者相比，BMI>30 kg/m2的患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.12～1.81[25]。

肥胖被認(rèn)為與許多惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，如乳腺癌和結(jié)腸癌[26-27]。Yuan等[28]對(duì)1 986例診斷為胰腺癌的患者進(jìn)行前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)在診斷前已有肥胖的胰腺癌患者生存率降低，并且高BMI肥胖患者較BMI正常的患者轉(zhuǎn)移癌發(fā)生率更高。Majumder等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，肥胖與西方人群的病死率增加有關(guān)(11項(xiàng)研究，調(diào)整后的危險(xiǎn)比為1.32；95%CI1.22～1.42)；但在亞太人群中，肥胖則對(duì)胰腺癌的病死率無(wú)顯著影響(2項(xiàng)研究；調(diào)整后的危險(xiǎn)比為0.98；95%CI0.76～1.27)。而Jiang等[30]對(duì)中國(guó)國(guó)家癌癥中心診斷的1 783例胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，高BMI和正常BMI患者的生存分析顯示，BMI的高低對(duì)胰腺癌患者的生存率無(wú)影響。并且通過(guò)對(duì)胰腺癌隊(duì)列按分期進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在可切除患者中，高BMI和總生存率無(wú)明顯相關(guān)性(n=217,P=0.99)；在不可切除的局部晚期患者中，高BMI對(duì)總生存率無(wú)明顯影響(n=316，P=0.90)；在發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中，高BMI對(duì)總生存率無(wú)明顯影響(n=1 250，P=0.88)。

綜上所述，肥胖尤其是中心性肥胖能夠增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的胰腺癌患者，肥胖能否增加其不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭(zhēng)議。由于種族的不同，在西方國(guó)家肥胖可增加胰腺癌的不良預(yù)后；而對(duì)于亞太的研究則認(rèn)為，肥胖對(duì)胰腺癌的生存預(yù)后無(wú)明顯影響。因此，目前可以確定的是，控制體重能夠降低胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2肥胖與胰腺囊性腫瘤 由于影像學(xué)技術(shù)的日益進(jìn)步及健康體檢的廣泛普及，胰腺囊性腫瘤的檢出率逐年升高。既往文獻(xiàn)報(bào)道，行磁共振成像檢查的患者胰腺囊性腫瘤的檢出率為9.3%～44.7%[31-32]。胰腺囊性腫瘤的分類較多，其中最常見(jiàn)的囊性腫瘤包括漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤以及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤[33]。

Mizuno等[34]對(duì)5 296名體檢人群進(jìn)行磁共振成像檢查(包括磁共振膽胰管造影)，調(diào)查其患病率和危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，胰腺囊性腫瘤患病率為13.7%，且隨著年齡增長(zhǎng)而增加;多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，超重是胰腺囊腫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤因具有惡變傾向，目前廣受關(guān)注。一項(xiàng)對(duì)274例接受胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤切除術(shù)的患者進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，在分支靜脈胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤中，BMI<35 kg/m2的患者12%有惡性胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤，然而在重度肥胖患者中則為46%(P=0.01)，表明肥胖與惡性腫瘤的增加有關(guān)[35]。

胰島素抵抗與肥胖相關(guān)[34]，具體表現(xiàn)為循環(huán)中胰島素水平與肥胖的增加呈正相關(guān)。胰島素抵抗/高胰島素血癥可能是肥胖引起胰腺囊性腫瘤的原因[36]。既往有研究表明，高胰島素血癥可以促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1的合成，提高胰島素樣生長(zhǎng)因子1的生物利用度，減少胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白合成，其中包括胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3[37]。有研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子1過(guò)量可增加胰腺囊性腫瘤的患病率[38]。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，胰島素樣生長(zhǎng)因子1通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶激酶途徑刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，而通過(guò)提供磷脂酰肌醇-3-激酶激酶抑制劑，有絲分裂作用明顯被阻斷[39]。因此，肥胖是胰腺囊性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3 肥胖與脂肪胰

脂肪胰首次報(bào)道于1933年，主要以胰腺脂肪浸潤(rùn)或胰腺脂肪變性為主要表現(xiàn)。目前對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制研究尚未完全明確。研究表明脂肪胰的發(fā)生可能會(huì)加重急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致與胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)的胰腺功能障礙[40]。

胰腺脂肪堆積的機(jī)制是腺泡細(xì)胞被脂肪細(xì)胞替代和脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積引起的脂肪浸潤(rùn),脂肪變性的胰腺組織中可測(cè)得多種炎性因子水平的變化，Mathur等[41]報(bào)道，脂肪胰組織中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α升高。脂肪胰與脂肪肝有相對(duì)應(yīng)的命名，即“胰腺內(nèi)脂肪可逆或不可逆地沉積”這一現(xiàn)象，包括后天形成的胰腺脂肪沉積，它的發(fā)生多與高脂飲食、肥胖相關(guān)，并且在臨床實(shí)踐中絕大多數(shù)患者屬于這一類型；Shwachman-Diamond綜合征是以脂肪胰腺堆積為主的先天性疾病，其可表現(xiàn)為胰腺腺泡細(xì)胞被廣泛的脂肪組織所替代，外分泌功能受損嚴(yán)重等表現(xiàn)[40]。

研究者主要將目光集中于第一種類型：后天形成的胰腺脂肪沉積，其發(fā)生是否可能與肥胖存在關(guān)聯(lián)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，高脂飲食可導(dǎo)致脂肪胰，并且導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌減少、胰島素抵抗和脂肪因子分泌異常[42-44]。Zyromski等[45]采用代謝組學(xué)分析、薄層色譜和氣相色譜法等對(duì)胖瘦不同的小鼠胰腺脂肪含量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在先天性肥胖小鼠胰腺總脂肪、三酰甘油和非酯化脂肪酸含量顯著高于瘦肉型小鼠。Weng等[46]對(duì)4 419名受試者進(jìn)行橫斷面研究，將受試者分為脂肪胰組(n=488)和非脂肪胰組(n=3 930)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，脂肪胰的總患病率為11.05%，且肥胖和中心性肥胖是脂肪胰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然肥胖對(duì)脂肪胰的發(fā)生產(chǎn)生影響，但具體發(fā)生機(jī)制目前仍不明確，需進(jìn)一步研究論證。

4 小 結(jié)

肥胖是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的全球流行性疾病，其發(fā)生率逐年升高，并且肥胖所導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也在增加。肥胖對(duì)多種胰腺疾病(急性胰腺炎、脂肪胰、胰腺囊性腫瘤)的發(fā)生發(fā)展均產(chǎn)生不良的影響，并涉及多種相關(guān)作用機(jī)制。對(duì)于慢性胰腺炎，由于參考文獻(xiàn)較少，尚不能明確；而對(duì)于胰腺癌，目前能夠明確的是肥胖能夠增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于是否能夠影響胰腺癌的生存預(yù)后爭(zhēng)論不一；對(duì)于具體的胰腺囊腫類型，因相關(guān)研究較少，目前暫不明確。因此，仍需進(jìn)一步進(jìn)行研究驗(yàn)證。同時(shí)，應(yīng)該積極傳播健康體重的相關(guān)意識(shí)，對(duì)于嚴(yán)重肥胖的患者，必要時(shí)需進(jìn)行減重治療，但是必須在充分評(píng)估后給出患者建議。通過(guò)這些方法達(dá)到控制體重，從而降低胰腺疾病相關(guān)的發(fā)病率和病死率的目的。