膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物建模研究進(jìn)展

張 晨，宋國瑞，劉子歌，陳德勝

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科，銀川 750004)

目前90%以上膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)病例臨床確診時(shí)已為中晚期，癥狀、體征明顯，關(guān)節(jié)軟骨退化嚴(yán)重，關(guān)節(jié)腔內(nèi)周圍組織病損多，且多數(shù)已不可逆[1]。現(xiàn)階段，臨床上治療手段仍以手術(shù)為主，每年消耗了大量的社會(huì)、醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)資源[2]。有專家提出，如果在KOA病變?cè)缙诩茨芗皶r(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)治療，則極有可能早期阻斷KOA的軟骨退行性變進(jìn)程，甚至逆轉(zhuǎn)退行性變進(jìn)程，從而徹底改變目前KOA臨床治療的被動(dòng)局面[3]。目前KOA常用的動(dòng)物模型有誘導(dǎo)型動(dòng)物模型、自發(fā)性動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因型動(dòng)物模型等?，F(xiàn)介紹近年來成功建立KOA的建模方法，包括關(guān)節(jié)石膏制動(dòng)法、Ilizarov外固定法、關(guān)節(jié)撞擊法、關(guān)節(jié)腔內(nèi)瘦素注射法、基因敲除法等，從誘導(dǎo)型動(dòng)物模型、自發(fā)型動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因型三大建模類型進(jìn)行綜述，對(duì)比各類建模方法的特點(diǎn)，以期對(duì)KOA的診療、研究有所指導(dǎo)。

1 誘導(dǎo)型動(dòng)物模型

誘導(dǎo)型動(dòng)物模型即通過生物、物理及化學(xué)因素作用于動(dòng)物，使動(dòng)物產(chǎn)生類似于人類的疾病改變。人為干預(yù)誘導(dǎo)KOA動(dòng)物模型建立的一般方法，包括關(guān)節(jié)制動(dòng)、關(guān)節(jié)撞擊、關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注入、手術(shù)方法等[4]。

1.1關(guān)節(jié)制動(dòng)法 關(guān)節(jié)制動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力缺失是造成軟骨修復(fù)障礙的重要因素之一[5]。雖然在臨床常規(guī)治療上，早期制動(dòng)對(duì)創(chuàng)傷骨折及運(yùn)動(dòng)性肌肉損傷患者急性期有應(yīng)激保護(hù)的作用,可以減輕組織炎癥反應(yīng)。但同時(shí)軟骨細(xì)胞中的壓力感受器控制著軟骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié),參與細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持，長(zhǎng)期的應(yīng)力缺失會(huì)破壞這種穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致細(xì)胞生物活性和基質(zhì)生成減少,軟骨膠原網(wǎng)破壞,促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)以及軟骨細(xì)胞退行性變[6]。而關(guān)節(jié)退行性變也會(huì)根據(jù)制動(dòng)方法的不同而產(chǎn)生差異，目前運(yùn)用較多的關(guān)節(jié)制動(dòng)方法有石膏固定法、新型外固定支具(聚丙烯板材制作)、Ilizarov外固定器等。

1.1.1石膏固定法 最經(jīng)典的關(guān)節(jié)制動(dòng)就是Videmen造模法，通過傳統(tǒng)管型石膏固定兔膝的伸直位，但是存在支具脫落、動(dòng)物關(guān)節(jié)磨損等很多缺陷[7]。擺雪等[8]用石膏固定兔的膝關(guān)節(jié)屈曲位后，在石膏外層以鐵絲固定，成功取得骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型。該方法雖然經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但未能有效防止支具被動(dòng)物啃咬而導(dǎo)致的脫落，且外層鐵絲的固定容易造成石膏內(nèi)部不平整，增加石膏與關(guān)節(jié)面的摩擦，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。吳清洪等[9]采用內(nèi)層應(yīng)用厚棉墊鋪墊，外層鋪普通石膏后，最外層鋪設(shè)高分子聚乙烯材料的方法建立骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，避免了因關(guān)節(jié)與石膏磨損產(chǎn)生炎性細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，成功預(yù)防了動(dòng)物本能對(duì)支具啃咬導(dǎo)致石膏啃脫而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，值得借鑒。

1.1.2新型外固定支具 在新型外固定支局實(shí)驗(yàn)中，張勁等[10]嘗試用絕緣塑料膠帶纏繞兔的踝關(guān)節(jié)后，再用聚丙烯材料制成的新型外固定支具前后固定兔膝大腿于伸直位，6周后取活組織病理檢查，觀察到KOA表現(xiàn)，證實(shí)建模成功。相比常規(guī)石膏固定法，此法有效規(guī)避了傳統(tǒng)死板的石膏固定造成的兔下肢腫脹、固定部位毛皮脫落以及爪部局部充血紅腫發(fā)炎等并發(fā)癥，而且新型支具嘗試性借助絕緣塑料膠帶的黏附性使其固定于動(dòng)物毛皮，支具固定的位置距關(guān)節(jié)也保持一指距離，便于安裝、拆卸的同時(shí)，其舒適松軟的環(huán)境也不會(huì)機(jī)械性地壓迫兔膝關(guān)節(jié)，對(duì)兔的肛門造成應(yīng)力摩擦的減小也減少了肛門潰爛的發(fā)生，改善了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生活質(zhì)量，提高存活率，值得借鑒。

1.1.3Ilizarov外固定器 Ilizarov技術(shù)，即在細(xì)鋼針穿骨后造成的張力下固定關(guān)節(jié)的環(huán)形固定器，最早由俄羅斯外科醫(yī)師Ilizarov于20世紀(jì)60年代提出[11]。Ilizarov技術(shù)中涉及的絕大部分操作是微創(chuàng)操作，切口小，其細(xì)針的插入降低對(duì)骨周圍組織，如軟組織、骨膜、骨髓等組織的侵襲，有效規(guī)避了關(guān)節(jié)周圍組織炎癥對(duì)KOA動(dòng)物模型的影響[12]。其細(xì)針牽張后的關(guān)節(jié)腔既能保持較強(qiáng)的穩(wěn)固性，又能滿足骨生長(zhǎng)所需的微動(dòng)。Dehghan等[13]將Ilizarov固定環(huán)固定于豬膝關(guān)節(jié)上、下5 cm處，固定環(huán)間隙略小于正常生理值，以保持關(guān)節(jié)面負(fù)重。在固定環(huán)分別鉆入2根1.5 mm克氏針，固定環(huán)之間用延長(zhǎng)棒固定，將每個(gè)平面的克氏針針尖角度控制在10°～20°，8周后取活組織病理檢查，可見膝關(guān)節(jié)軟骨退化等骨性關(guān)節(jié)炎典型表現(xiàn)。

1.2關(guān)節(jié)撞擊法 許多實(shí)驗(yàn)專家提出，雖然機(jī)械制動(dòng)法、手術(shù)造成關(guān)節(jié)失穩(wěn)等方法均能造成骨性關(guān)節(jié)炎，但是與臨床上創(chuàng)傷引起的關(guān)節(jié)退行性變的機(jī)制并不太相符。Redler等[14]設(shè)計(jì)了關(guān)節(jié)撞擊軟骨模型，他們應(yīng)用垂直撞擊架，垂直撞擊兔的股骨內(nèi)側(cè)髁，撞擊時(shí)間>12周，造成股骨關(guān)節(jié)不同程度損傷，病理切片發(fā)現(xiàn)軟骨損傷機(jī)制與臨床軟骨退行性變病理損傷機(jī)制類似。Mrosek等[15]用“落塔”微重力裝置對(duì)12支發(fā)育正常的實(shí)驗(yàn)犬的髕骨關(guān)節(jié)進(jìn)行撞擊，24周后對(duì)撞擊區(qū)進(jìn)行活組織取樣檢查，結(jié)果表明有明顯軟骨基質(zhì)退行性變，呈早期骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。

1.3關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射

1.3.1木瓜蛋白酶 木瓜蛋白酶本質(zhì)是一種蛋白水解酶，其對(duì)關(guān)節(jié)基質(zhì)的蛋白多糖有分解作用，并能消耗軟骨細(xì)胞膜上有絲分裂抑制因子，加快關(guān)節(jié)基質(zhì)退行性變[16]。ükür等[17]將4%木瓜蛋白酶注入小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，4周后對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行關(guān)節(jié)軟骨組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示木瓜蛋白酶作用關(guān)節(jié)表面呈不規(guī)則化、纖維化，關(guān)節(jié)軟骨減少，出現(xiàn)早期KOA表現(xiàn)。汪宗保等[18]將混有木瓜蛋白酶的L-半胱氨酸注入大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，并通過新型環(huán)境掃描電鏡發(fā)現(xiàn)大鼠關(guān)節(jié)出現(xiàn)早期骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，該研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用新型環(huán)境掃描電鏡可早期發(fā)現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎變化，有助于KOA的早期研究。

1.3.2碘乙酸鈉 碘乙酸鈉又稱碘醋酸鈉，是甘油醛-3-磷酸脫氫酶的抑制劑，能引起軟骨基質(zhì)的退行性變、軟骨細(xì)胞的降解和丟失、滑膜炎性改變等，其引起的關(guān)節(jié)病變與人類骨關(guān)節(jié)炎性變病理機(jī)制相似[19]。張文強(qiáng)等[20]在大鼠膝關(guān)節(jié)炎的建模中，將0.1 mL 4%碘乙酸鈉溶液50 μL注入大鼠膝關(guān)節(jié)腔，8周后處死大鼠，將膝關(guān)節(jié)軟骨組織活檢，發(fā)現(xiàn)大鼠Makin評(píng)分為(5.09±1.354)分，證實(shí)骨性關(guān)節(jié)炎造模成功。許世兵等[21]將碘乙酸鹽注入大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，2周后通過組織病理檢查發(fā)現(xiàn)股骨下端脛骨平臺(tái)不整，關(guān)節(jié)軟骨缺失，軟骨細(xì)胞丟失，股骨和脛骨端骨質(zhì)疏松，骨小梁面積顯著減少，證實(shí)成功建立大鼠KOA模型。

1.3.3瘦素 由肥胖基因編碼的瘦素實(shí)質(zhì)上是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，早期研究認(rèn)為瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種小分子激素,在中樞水平有著飽感因子的作用，主要調(diào)節(jié)食物攝入的增減，促進(jìn)體內(nèi)能量的消耗[22]。研究發(fā)現(xiàn),瘦素在機(jī)體內(nèi)可發(fā)揮多種生理作用,并與OA病情有關(guān)[23]。在炎癥反應(yīng)中，瘦素能夠活化單核/巨噬細(xì)胞，增加炎性因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6分泌，并促進(jìn)T細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表達(dá)γ干擾素、白細(xì)胞介素2[24]。Hick等[25]將瘦素注入SD小鼠關(guān)節(jié)兩周后，取出關(guān)節(jié)軟骨活檢，證實(shí)關(guān)節(jié)炎小鼠局部注射瘦素后，不僅能夠誘導(dǎo)骨性關(guān)節(jié)炎提前發(fā)作，還能加重關(guān)節(jié)炎癥。

1.4外科手術(shù)介入

1.4.1破壞關(guān)節(jié)穩(wěn)定性 關(guān)節(jié)穩(wěn)定性是指人體關(guān)節(jié)在靜止或運(yùn)動(dòng)中維持正常位置的能力，膝關(guān)節(jié)是人體最復(fù)雜的關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)囊薄而松弛，穩(wěn)定性主要靠髕韌帶、交叉韌帶、雙側(cè)副韌帶、斜韌帶以及雙側(cè)半月板維持，生理結(jié)構(gòu)任何一環(huán)節(jié)的損傷都會(huì)影響膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，所以在動(dòng)物建模中，可通過破壞關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性誘導(dǎo)關(guān)節(jié)腔內(nèi)受力失衡，增加關(guān)節(jié)面的摩擦，加快實(shí)驗(yàn)動(dòng)物骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)展的進(jìn)程。

1.4.1.1Hulth法 Hulth法是骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物建模的經(jīng)典方法之一[26]，研究人員將一側(cè)膝關(guān)節(jié)前、后十字交叉韌帶及同側(cè)副韌帶離斷，并破壞部分內(nèi)側(cè)半月板，使得關(guān)節(jié)失穩(wěn)，關(guān)節(jié)面之間的摩擦增大，半月板結(jié)構(gòu)的失衡也使得關(guān)節(jié)腔內(nèi)緩沖作用減小易導(dǎo)致KOA。肖春茍等[27]切斷內(nèi)側(cè)副韌帶，去除內(nèi)側(cè)半月板，術(shù)后1周便強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)，4周后取活組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)面粗糙，關(guān)節(jié)軟骨退化，可見明顯骨性增生，成功建立兔KOA模型。Zhou等[26]在利用Hulth法后，取活組織蘇木精-伊紅染色后可見軟骨變薄，表面不光滑，軟骨細(xì)胞排列紊亂，出現(xiàn)多個(gè)空隙，軟骨表面退行性變，符合膝關(guān)節(jié)炎性變表現(xiàn)。

1.4.1.2交叉韌帶離斷術(shù) 交叉韌帶是防止脛骨移位、維持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的重要結(jié)構(gòu)之一，與膝關(guān)節(jié)屈曲伸直位、肌肉收縮狀態(tài)、負(fù)重或非負(fù)重區(qū)都有關(guān)系。交叉韌帶離斷術(shù)可分為單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)和單純后十字交叉韌帶離斷術(shù)[28]。單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)可以改變關(guān)節(jié)前向穩(wěn)定，增大關(guān)節(jié)間活動(dòng)度，增加骨摩擦，加快關(guān)節(jié)退行性變進(jìn)程。Elmorsy等[29]對(duì)兔行單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)術(shù)后，并將健側(cè)肢體固定于腹部，增加實(shí)驗(yàn)側(cè)肢體負(fù)重，術(shù)后3 d強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)，4周后出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液，病理檢查發(fā)現(xiàn)滑膜增生，證實(shí)兔膝關(guān)節(jié)退行性變。單純后十字交叉韌帶離斷術(shù)改變了膝關(guān)節(jié)后向穩(wěn)定性，對(duì)關(guān)節(jié)的作用機(jī)制同單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)。陳剛等[30]對(duì)兔行單純后十字交叉韌帶離斷術(shù)后，術(shù)后3個(gè)月可見活組織病理檢查見軟骨不平整，軟骨細(xì)胞損傷，證實(shí)關(guān)節(jié)退行性變。

1.4.1.3單純半月板切除術(shù) 膝關(guān)節(jié)半月板有增加脛骨髁凹陷及襯墊股骨內(nèi)外髁的作用，以增加關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，緩沖關(guān)節(jié)腔震蕩，半月板的缺失可增加關(guān)節(jié)間的磨損，加快關(guān)節(jié)軟骨退行性變。劉俊才等[31]通過關(guān)節(jié)鏡切除小型豬雙膝外側(cè)半月板，術(shù)后12周即可觀察到關(guān)節(jié)出現(xiàn)局限性關(guān)節(jié)表面纖維化，股骨髁間隙出現(xiàn)骨質(zhì)增生，組織學(xué)結(jié)果顯示，軟骨細(xì)胞數(shù)量和蛋白多糖數(shù)量減少，軟骨細(xì)胞成簇排列，KOA形成。Steinbrück等[32]采用切除單側(cè)大鼠內(nèi)側(cè)半月板的方法，并將健側(cè)肢體固定于腹部，增加實(shí)驗(yàn)側(cè)負(fù)重，術(shù)后4、6、10周大體觀察和術(shù)肢標(biāo)準(zhǔn)病理改變均符合典型KOA特征。

1.4.2關(guān)節(jié)劃痕法 通過關(guān)節(jié)劃痕可造成關(guān)節(jié)軟骨缺損，在關(guān)節(jié)自我修復(fù)的過程中，可觀察KOA的發(fā)展過程及修復(fù)進(jìn)程，建立早期模型。但此種方法容易并發(fā)滑膜炎癥，會(huì)影響對(duì)關(guān)節(jié)軟骨炎癥的發(fā)生、修復(fù)的觀察。Vos等[33]在犬的膝關(guān)節(jié)股骨髁負(fù)重區(qū)造成劃痕，同時(shí)避免損傷軟骨周圍軟組織，10周后觀察發(fā)現(xiàn)軟骨損傷，軟骨細(xì)胞聚集，軟骨中金屬蛋白酶缺失，關(guān)節(jié)內(nèi)膠原損害，蛋白多糖改變符合KOA表現(xiàn)。Marijnissen等[34]表示，該方法與單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)所得出的動(dòng)物模型表現(xiàn)相似，但是關(guān)節(jié)軟骨對(duì)關(guān)節(jié)劃痕法的敏感性遠(yuǎn)低于單純前十字交叉韌帶離斷術(shù)，有利于建立骨關(guān)節(jié)炎早期表現(xiàn)。李釗等[35]用小針刀在兔子股骨髁軟骨面上進(jìn)行刻痕，由于采用閉合刻痕法，切口較小，術(shù)后第2天開始強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)，5周后取出造模側(cè)關(guān)節(jié)軟骨，有典型的骨關(guān)節(jié)病理改變。

1.4.3破壞關(guān)節(jié)血液循環(huán) 膝關(guān)節(jié)血液循環(huán)障礙可誘發(fā)關(guān)節(jié)周圍軟骨缺血性損傷，是臨床上常見的導(dǎo)致KOA的原因之一。Cheng等[36]對(duì)兔子行手術(shù)分離并結(jié)扎單側(cè)股靜脈，造成股骨干骺端及髓內(nèi)血液供應(yīng)阻斷，股骨內(nèi)高壓，術(shù)后2 d強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)，10周后發(fā)現(xiàn)軟骨表面粗糙，表層出現(xiàn)裂隙，軟骨細(xì)胞退變，呈巢狀增生，表明早期內(nèi)獲得動(dòng)物骨性關(guān)節(jié)炎模型。戴七一等[37]采用手術(shù)切斷兔單側(cè)臀下靜脈、股靜脈、大隱靜脈的方式，造成股骨內(nèi)高壓，8周后及獲得兔KOA模型。

1.4.4卵巢切除術(shù) 研究發(fā)現(xiàn)，切除SD雌性大鼠行卵巢后，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性升高，但其中，成骨細(xì)胞升高只是短暫性的，而破骨細(xì)胞則呈持續(xù)性升高，持續(xù)的時(shí)間甚至可以達(dá)到術(shù)后數(shù)周，導(dǎo)致SD大鼠體內(nèi)破骨細(xì)胞在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持一個(gè)相對(duì)較高的水平，破骨細(xì)胞活性高于成骨細(xì)胞，致使骨吸收增多，導(dǎo)致SD大鼠骨質(zhì)疏松，誘發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎[38]。Kim等[39]將鼠卵巢切除后，發(fā)現(xiàn)代表骨吸收的Ⅰ型膠原C端肽及代表軟骨變化的Ⅱ型膠原C端肽明顯升高，且隨著時(shí)間的推移，兩者激素的水平與關(guān)節(jié)退行性變呈相關(guān)性，4周后可見大鼠股骨表面呈淡黃色，粗糙不平，膠原纖維變性，失去彈性，關(guān)節(jié)邊緣有骨質(zhì)增生。王文勝等[40]采用大鼠卵巢切除聯(lián)合上下臺(tái)跑步的方法建立動(dòng)物KOA模型，對(duì)SD大鼠行卵巢切除術(shù)后2 d開始強(qiáng)制上下坡跑步運(yùn)動(dòng)，4周后即可觀察到大鼠膝關(guān)節(jié)退行性變。

2 自發(fā)型動(dòng)物模型

除人類以外，許多動(dòng)物也會(huì)自發(fā)形成骨性關(guān)節(jié)炎，且形成機(jī)制與人類相似。與誘發(fā)型動(dòng)物模型相比，自發(fā)型動(dòng)物模型在自然條件下形成，未經(jīng)人為干預(yù)，干擾因素少，因此實(shí)驗(yàn)操作更為簡(jiǎn)便，動(dòng)物管理相對(duì)容易，避免了操作誤差，取得的KOA模型更接近臨床病理表現(xiàn)[41]。目前，自發(fā)性動(dòng)物模型在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建模中普及，常用的動(dòng)物有Hartly豚鼠、C57黑鼠等。Hartly豚鼠軟骨降解主要在負(fù)重區(qū)，與人類骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生進(jìn)程相似，Scott等[42]研究12個(gè)月齡雄性Hartly豚鼠膝關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)普遍關(guān)節(jié)軟骨不平整，軟骨細(xì)胞減少，膠原排列紊亂，糖胺聚糖異常分布，可做KOA模型。Pang等[43]在對(duì)C57黑鼠的自然飼養(yǎng)過程中，同樣發(fā)現(xiàn)10月齡的C57黑鼠可以天然自發(fā)形成骨性關(guān)節(jié)炎。自然條件形成的骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型形成過程緩慢，標(biāo)本制作的時(shí)間長(zhǎng)，所需費(fèi)用高，這也成為制約自發(fā)型動(dòng)物模型發(fā)展的瓶頸。

3 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類38%～65%的KOA發(fā)病患者有一定的遺傳背景[44]。而隨著基因工程基準(zhǔn)基因技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代科學(xué)可以人為制造動(dòng)物骨性關(guān)節(jié)炎遺傳基因，其遺傳機(jī)制甚至與人類相似。小鼠因其重復(fù)性好，樣本易于獲得且造模周期短，常被作為KOA基因型動(dòng)物模型，目前多個(gè)小鼠標(biāo)記基因已用于骨關(guān)節(jié)炎的基因轉(zhuǎn)染、基因敲除。丁道芳等[45]就成功激活調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因，促使軟骨細(xì)胞過度凋零，以此模仿長(zhǎng)時(shí)間勞損造成的骨關(guān)節(jié)炎病理過程。于斐等[46]嘗試敲除15月齡小鼠沉默信息調(diào)節(jié)因子1,并向腹腔注射Tamoxifen，導(dǎo)致膠原本能合成正常的膠原纖維，致使小鼠出現(xiàn)KOA表現(xiàn)。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型可減少手術(shù)、關(guān)節(jié)腔注射及關(guān)節(jié)制動(dòng)等造成的操作誤差，在研究骨關(guān)節(jié)炎的起始機(jī)制、關(guān)節(jié)軟骨生化的改變等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，很好地排除了感染、創(chuàng)傷對(duì)骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型軟骨、滑膜的影響，同時(shí)也減輕了建模過程中給動(dòng)物帶來的痛苦。

4 展 望

KOA病因復(fù)雜，與多種因素有關(guān)。在研究過程中，不同的動(dòng)物物種表現(xiàn)的病理發(fā)展過程不盡相同，各種模型都有其優(yōu)缺點(diǎn)。在選擇動(dòng)物模型時(shí)，應(yīng)全面考慮其生活習(xí)性、關(guān)節(jié)特征、關(guān)節(jié)力學(xué)特征。一個(gè)理想的KOA動(dòng)物模型可以幫助進(jìn)一步了解KOA病因病理，尋找更有效的治療方式，建立統(tǒng)一、客觀的療效評(píng)估。然而到目前為止，還并未建成一個(gè)理想的骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型。相信隨著KOA建模方法的不斷完善，在預(yù)防、治療KOA方面會(huì)取得突破性進(jìn)展。