青風(fēng)藤安全性研究進(jìn)展*

鄭湘錦，任利文，李婉，王金華，杜冠華

(藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050)

青風(fēng)藤[CaulisSinomenii]是防己科植物青藤[Sinomeniumacuturn(Thunb.)RehdetWils.]及毛青藤[Sinameniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWils.]的干燥藤莖?！吨腥A人民共和國藥典》2015年版記載，青風(fēng)藤味苦、辛，性平，呈長圓柱形，常微彎曲，表面呈綠褐色至棕褐色，常用劑量6～12 g，有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利小便功效[1]。臨床主要用于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹、瘙癢。因其具有較好的治療效果和較小的不良反應(yīng)，過去30年來被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系膜增生性腎病[2-3]。筆者在本文對青風(fēng)藤相關(guān)的中藥復(fù)方及青風(fēng)藤在復(fù)方中的藥理活性、毒性及不良反應(yīng)、物質(zhì)基礎(chǔ)、分子作用機(jī)制以及毒性對策進(jìn)行總結(jié)，以期為青風(fēng)藤的臨床合理用藥提供參考。

1 青風(fēng)藤的歷代記載

青風(fēng)藤始載于宋代《圖經(jīng)本草》，清朝張秉承編寫的《本草便讀》記載青風(fēng)藤：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)，此物善治風(fēng)疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之，浸酒尤妙。以風(fēng)氣通于肝，故入肝，風(fēng)勝濕，濕氣又通于脾也”。 清朝龍柏《藥性考》也有記載：“濕痹骨痛，腳腿轉(zhuǎn)筋，鶴膝風(fēng)痿，麻木風(fēng)疼，熬膏浸酒，治風(fēng)有靈”。《浙江天目山藥植志》記載青風(fēng)藤：“行水利尿，瀉下焦血分濕熱。治風(fēng)水腫，腳氣，風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛，口眼歪斜， 癰腫惡瘡。”由此可見，從古至今青風(fēng)藤多用于風(fēng)濕疾病的治療。但是，與青風(fēng)藤相關(guān)的毒性反應(yīng)記載系統(tǒng)研究報(bào)道較少。

2 青風(fēng)藤在復(fù)方中的表現(xiàn)

與青風(fēng)藤相關(guān)的中藥復(fù)方主要有清熱除痹湯、狗皮膏、風(fēng)濕寒痛片、風(fēng)藤散、金絲萬應(yīng)膏、虎骨木瓜丸、皂角苦參丸、五加皮藥酒、豹骨追風(fēng)膏、舒筋活絡(luò)膏、豬胰子湯、秘傳仙遺糧散、榮筋活絡(luò)洗藥方等。這些中藥方劑多用于治療風(fēng)濕痹病，青風(fēng)藤在其中的作用主要為疏風(fēng)活絡(luò)、祛風(fēng)散寒。例如，以青風(fēng)藤為主的風(fēng)濕寒痛片，包含青風(fēng)藤、當(dāng)歸、黃芩、茯苓、附子、桂枝、獨(dú)活、羌活、牛膝、桑寄生、秦艽、鹿茸、威靈仙、薏米、黨參、黃芪、枸杞子、白術(shù)、赤芍、木香、延胡索等二十一味中藥，主要功能為祛風(fēng)散寒、除濕活絡(luò)、滋補(bǔ)肝腎，用于治療肝腎不足、風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)腫痛、筋骨萎軟等。在各方劑中，青風(fēng)藤多與當(dāng)歸搭配，當(dāng)歸的主要功能為活血止痛，與青風(fēng)藤搭配能夠增強(qiáng)方劑祛風(fēng)散寒、疏風(fēng)活絡(luò)功效。中藥方劑藤龍湯藥性平和，具有祛風(fēng)、寒、濕、熱等功效，該方中青風(fēng)藤與穿山龍、蜂房配伍，具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫作用[4]。此外，以青藤堿為主，搭配雷公藤、海風(fēng)藤、白花蛇、枸杞、威靈仙等煉蜜成丸可用于治療骨質(zhì)增生，且效果顯著[5]。目前含有青風(fēng)藤的各復(fù)方未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

3 現(xiàn)代毒性相關(guān)研究

3.1毒性反應(yīng) 青風(fēng)藤毒性反應(yīng)相關(guān)研究記載較少，《中藥大辭典》記載其有小毒。小鼠口服青風(fēng)藤主要有效成分青藤堿半數(shù)致死量為(580±51)mg·kg-1。犬和猴分別口服青藤堿45和95 mg·kg-1后，出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，靜脈注射5～13.5 mg·kg-1，出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難，該現(xiàn)象發(fā)生在猴身上1 h后消失，而犬24 h仍然不能恢復(fù)。在亞急性毒性實(shí)驗(yàn)中，幼年大鼠腹腔注射青藤堿，連續(xù)14 d后，身體質(zhì)量、血常規(guī)及內(nèi)臟病理切片與正常對照組比較，均未發(fā)現(xiàn)明顯差異[6]。

臨床研究顯示，袁加才[7]報(bào)道1例43歲女性因寒濕痹癥服用方藥，復(fù)診時原方加入青風(fēng)藤30 g后出現(xiàn)胃部疼痛、惡心欲吐，停止服用青風(fēng)藤后癥狀消失；廖躍才[8]報(bào)道3例患者，因服用大劑量青風(fēng)藤后出現(xiàn)全身急性蕁麻疹，其中1例同時出現(xiàn)胃部不適?？梢娗囡L(fēng)藤安全性較好，但大劑量服用時也會出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多與胃腸道反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。

3.2毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及藥動學(xué)特征 青風(fēng)藤化學(xué)成分主要為生物堿類、甾醇類、脂類、揮發(fā)油等物質(zhì)，其中生物堿類物質(zhì)是發(fā)揮藥理作用的主要成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。目前從青風(fēng)藤中分離得到30多種生物堿類化合物，主要分為嗎啡烷、異喹啉和吖啶酮3類，主要包括青藤堿、雙青藤堿、木蘭花堿、土杜拉寧、N-去甲基尖防已堿、白蘭花堿等，這些生物堿類化合物大多數(shù)具有菲核結(jié)構(gòu)，無論從生物合成還是藥理活性上都具有一定共性。運(yùn)用激光顯微切割和液相色譜-四極桿/飛行時間質(zhì)譜方法分析青風(fēng)藤不同組織和細(xì)胞中化學(xué)物質(zhì)，包括表皮、皮層、石細(xì)胞、周皮、維管束和髓，結(jié)果顯示青風(fēng)藤不同組織和細(xì)胞含有不同生物堿，其中在所有部位均檢測到6種生物堿，包括6-甲基-醚-12-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-勞丹素、青藤堿、N-降尖清風(fēng)藤堿、木蘭花堿、樟葉木防己堿和蝙蝠葛任堿，青藤堿和木蘭花堿是含量最豐富的兩種成分[9]。

藥物的毒性與藥物在體內(nèi)各器官的分布有很大關(guān)系。研究青藤堿在體內(nèi)的分布發(fā)現(xiàn)，大鼠給予青藤堿40 min后，腎、肝、肺、脾、心、臟、腦、睪丸均能檢測到青藤堿，且含量逐漸降低；90 min后各組織器官內(nèi)青藤堿濃度顯著降低，肝和腎為青藤堿主要代謝器官[10]。體外實(shí)驗(yàn)中，50 mmol·L-1青藤堿對人微粒體中代謝酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1和CYP2D6活力無顯著影響，但能抑制CYP2C19活性(P=0.012)[11]。此外，不同給藥方式也會影響青藤堿藥動學(xué)特征。邵繼征等[12]運(yùn)用藥動-藥效結(jié)合模型，采用經(jīng)皮和灌胃兩種給藥方式，考察青藤堿在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎家兔模型中藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青藤堿經(jīng)皮下給藥后1～2 h能實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)釋放，且維持時間較長；灌胃給藥后，青藤堿迅速吸收入血，藥物濃度很快達(dá)到峰值，隨后快速消除，維持時間較短。經(jīng)皮下與灌胃兩種給藥方式均能降低血漿中IL-1、NO、PGE-2、TNF-α 4種炎癥因子含量，各炎癥因子的效應(yīng)峰值均滯后于血藥濃度達(dá)峰時間。

3.3毒性分子機(jī)制 服用青風(fēng)藤產(chǎn)生的毒性主要為皮疹及胃腸道不適。青風(fēng)藤引發(fā)皮疹與組胺釋放有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤主要成分青藤堿能夠引起組胺釋放，因此服用青風(fēng)藤引發(fā)的皮疹可能由其主要成分青藤堿導(dǎo)致。青藤堿是目前所知植物中促進(jìn)組胺釋放最強(qiáng)的物質(zhì)之一。體外實(shí)驗(yàn)證明，青藤堿能使豚鼠大動脈、氣管、膈肌、心臟、子宮、皮膚、胃等組織和器官釋放組胺。從大鼠腹腔分離肥大細(xì)胞后，將青藤堿加入肥大細(xì)胞懸液，可使90%肥大細(xì)胞脫顆粒[13]。青風(fēng)藤所致胃腸不適可能與該機(jī)制有關(guān)。

4 毒性特點(diǎn)及與藥效的關(guān)系

青風(fēng)藤提取物青藤堿臨床常用于抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[14]。研究表明，青藤堿除了抗炎作用外，還具有一定抗腫瘤作用。許多研究發(fā)現(xiàn)青藤堿對肺癌[15]、白血病[16]、肝癌[17]和結(jié)腸癌[18]等有抑制作用；近年來還有研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯著抑制作用[19]。目前提出多種青藤堿抗腫瘤機(jī)制，如細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、提高化療敏感性等。因此青藤堿在抗腫瘤細(xì)胞的同時可能對正常細(xì)胞產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致副作用和不良反應(yīng)。

5 毒性的臨床表現(xiàn)和對策

隨著治療劑量的增加，青風(fēng)藤可導(dǎo)致不同程度胃腸道反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為胃痛、惡心、嘔吐及全身蕁麻疹。含青藤堿的制劑，目前已有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿腸溶片等應(yīng)用于臨床，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，療效較好。但發(fā)現(xiàn)青藤堿具有致皮疹、白細(xì)胞減少、過敏性休克和嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)后主要應(yīng)對方法為降低劑量或停止服用藥物，患者停止服藥后，癥狀消失。

6 青藤堿的安全性評價(jià)

青藤堿雖為嗎啡類生物堿，具有鎮(zhèn)靜作用但并無藥物依賴性。莫志賢等[20]檢測大鼠、小鼠對青藤堿的依賴性，采用催促戒斷模型、大鼠自然戒斷模型及小鼠條件性位置偏愛模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用青藤堿不會產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性。戴璐等[21]研究甲氨蝶呤聯(lián)合青藤堿對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影響，120例患者給藥12周后，聯(lián)合用藥組患者炎癥因子水平更低，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、皮炎、頭痛、白細(xì)胞減少、口腔潰瘍、脫發(fā)等不良反應(yīng)較少。此外，邱賽紅等[22]通過小鼠骨髓微核試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹽酸青藤堿對小鼠體細(xì)胞無致突變活性，也未發(fā)現(xiàn)其具有致誘變性。因此推測，青藤堿不良反應(yīng)小，具有較好的安全性。

7 結(jié)束語

宋代《圖經(jīng)本草》記載青風(fēng)藤有小毒，青風(fēng)藤主要功效為祛風(fēng)活絡(luò)，涉及青風(fēng)藤的中藥方劑大多與風(fēng)濕痹病相關(guān)，因此可研究青風(fēng)藤與其他中藥配伍，以尋找更好的治療風(fēng)濕疾病藥物。青風(fēng)藤的主要成分青藤堿臨床用藥安全性較好，具有鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫抑制作用，最大優(yōu)點(diǎn)在于毒副作用較小，安全性高，為嗎啡類似物，但無藥物依賴性。青藤堿能夠降低血清炎癥因子含量，抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)等炎癥通路[23]，起到抗炎作用，同時還能夠調(diào)節(jié)Th17與白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡，從而治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，抑制骨破壞。青藤堿能夠抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，對巨噬細(xì)胞具有一定抑制作用。目前發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤在用藥劑量較高時會產(chǎn)生腸胃不適、皮疹等不良反應(yīng)，因此臨床用藥時應(yīng)根據(jù)患者個體差異嚴(yán)格控制給藥劑量，在保證安全、可控的情況達(dá)到最佳治療效果。此外，青藤堿在抗腫瘤上展現(xiàn)出較好的藥理活性，且毒性小，具有很大的開發(fā)潛力。