甲狀腺功能亢進癥合并甲狀腺癌的診斷與治療*

陳繼東，歐陽文奇，張李，方菲

(湖北中醫(yī)藥大學、湖北省中醫(yī)院甲狀腺病診療中心、陳如泉全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室， 武漢 430061)

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是因甲狀腺產(chǎn)生過多的甲狀腺激素導致的一類疾病，其病因以彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease，GD)最為常見，約占所有甲亢患者的85%。甲狀腺癌是近年來全球發(fā)病率迅速增長且最為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。過去認為甲亢不合并或很少合并甲狀腺癌，甚至認為長期甲亢是甲狀腺癌的保護性因素[2]。自1966年OLEN等[3]的報道明確支持甲亢并不能排斥甲狀腺癌以來，一些學者相繼對此進行了研究，尤其是甲亢合并微小癌(腫瘤直徑≤1 cm)的報道越來越多，但結果間存在較大差異，因此有必要明確兩者之間的關系，為臨床診斷和治療提供依據(jù)。筆者就其有關發(fā)病情況等概述如下。

1 發(fā)病情況

一般認為，人群中彩超發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)的概率在20%～76%，而其中有5%～15%為甲狀腺癌，但甲亢合并甲狀腺癌多半是在行手術治療中被發(fā)現(xiàn)，并沒有大量的流行病學數(shù)據(jù)，且甲亢合并甲狀腺結節(jié)也沒有流行病學結果，無法對比發(fā)生率，因此對于發(fā)生率的高低有多種觀點并存。

甲亢手術中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的概率較高。多個回顧性研究顯示，與普通人群或甲狀腺功能正常的人群相比，甲亢患者甲狀腺癌發(fā)生率均增高，但結果差別很大，最高可達42.4%[4]。因此，STANIFORTH等[5]搜集并篩選了1946年1 月—2015 年2 月發(fā)表的GD手術患者合并甲狀腺癌發(fā)生率的文獻，對其中33項有病理結果的研究進行Meta分析，顯示GD患者中甲狀腺癌的發(fā)生率為7%[95%CI(0.04，0.12)]，發(fā)現(xiàn)GD合并甲狀腺結節(jié)的患者被診斷為甲狀腺癌的可能性是沒有合并甲狀腺結節(jié)患者的5倍。

另外，最近也開展了針對甲亢隨訪患者的大樣本隊列研究，其結果也更有代表性。其中以SHU等[6]的研究隨訪時間最長，收集了瑞典在1964—2006年共18 156例在醫(yī)院就診的GD患者，平均隨訪時間為17年，結果顯示GD患者在1年內(nèi)合并甲狀腺癌的風險增高，但當病程超過1年時則差異無統(tǒng)計學意義。另有兩項基于我國臺灣全民健康保險數(shù)據(jù)庫(National Health Insurance Database，NHI)的研究在樣本量上最大，YEH等[7]收集了其中2000—2005年間確診的17 033例甲亢患者和34 066例非甲亢患者的4年隨訪數(shù)據(jù)，結果顯示甲亢患者發(fā)生甲狀腺癌的頻率每年每萬例為6.51，遠高于非甲亢隊列中僅每年每萬例為0.88的甲狀腺癌發(fā)生率。回歸分析顯示，甲狀腺癌在甲亢患者中的風險為對照人群的6.8倍[HR=6.803；95%CI(3.584，12.91)P<0.05]。CHEN等[8]的研究跨度則相對較長，收集1997—2010共計13年的5025例GD患者和20 100例非GD患者隨訪數(shù)據(jù)，結果顯示GD患者發(fā)生甲狀腺癌的風險較非GD患者高10.4 倍，進一步確認GD與甲狀腺癌存在一定的正相關關系。

綜上所述，甲亢患者發(fā)生甲狀腺癌的總體風險高于普通人群，尤其早期發(fā)生甲狀腺癌的風險很高，但隨著病程的延長和進展并不增加甲狀腺癌的發(fā)生風險。最近也有學者提出不同觀點，認為無論是針對隨訪數(shù)據(jù)的隊列分析或是甲狀腺手術中意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌患者，甲亢與甲狀腺癌無關[9-10]。所以對于甲亢是甲狀腺癌的致病因素還是保護性因素需要進一步以及大樣本的流行病學研究數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機制

甲亢和甲狀腺癌之間確切的發(fā)病機制仍不十分清楚，目前認為可能與以下幾個因素相關。

2.1促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH) TSH是甲狀腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要促進因素。根據(jù)臨床觀察，高濃度的TSH可以刺激甲狀腺癌術后殘留的癌細胞生長，從而導致局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移，故術后采取服用左甲狀腺素鈉來抑制TSH分泌以防止復發(fā)。宋春峰等[11]回顧性分析959例甲狀腺結節(jié)患者的病例資料，顯示術前TSH水平是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)發(fā)生的獨立影響因素[OR=1.315，95%CI(1.171，1.477)，P<0.001]，認為術前TSH水平與甲狀腺結節(jié)惡性風險有一定的相關性，隨TSH水平的上升PTC的患病風險增加。甲亢患者在長期服用抗甲狀腺藥物中，可因過度抑制而導致TSH明顯升高，從而刺激甲狀腺引發(fā)甲狀腺癌。

2.2刺激甲狀腺抗體(TSAb) 目前認為GD是由刺激甲狀腺免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)引起的自身免疫性疾病。TSI是一種IgG，與TSH結構相似，能與甲狀腺中的TSH受體相結合，并模仿TSH的作用導致甲狀腺細胞增生和功能加強，產(chǎn)生過多的甲狀腺激素，不受垂體反饋抑制，且作用比TSH更強烈和持久，從而刺激甲狀腺組織導致癌變[12]。另外，刺激甲狀腺抗體還可以刺激血管生成，促進腫瘤的發(fā)展。

2.3基因突變與交叉信號 最近研究發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素受體(thyroid stimulting hormone receptor,TSHR)在突變激活的情況下可以導致甲狀腺毒性結節(jié)和高功能甲狀腺癌[13]，而CROSS等[14]第一次在GD合并冷結節(jié)的甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)了TSHR突變，認為突變激活的TSHR可能也參與侵襲性的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)了分別位于RAS基因和TSHR基因上的兩個突變點，其機制可能是突變的TSHR激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)通路，而PKA通路與RAS激活的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK) 通路有交叉和加強作用，促進細胞增生和基因不穩(wěn)定性及降低細胞分化的能力，從而導致腫瘤高侵襲性。故交叉信號機制可能是GD合并分化型甲狀腺癌具有侵襲性的原因之一。

臨床上，甲亢與甲狀腺癌并存可能有以下不同形式：一是合并橋本甲狀腺炎的甲亢發(fā)生甲狀腺癌；二是甲狀腺癌導致的甲亢；三是甲亢同時發(fā)生了甲狀腺癌。不同的情況下可能有不同的發(fā)病機制，需要進一步研究明確。

3 病理特點

甲亢合并甲狀腺癌與單純甲狀腺癌相似，大多數(shù)為女性患者，病理類型以乳頭狀癌為主，具有多中心性等，且還有如下特點：與合并甲狀腺結節(jié)有關；年齡較單純GD患者大；病理類型以乳頭狀腺癌多見，多為微小癌，可表現(xiàn)為多灶性；腫瘤病灶多較小或為隱匿性，轉(zhuǎn)移發(fā)生率低[15]。KRAIMPS等[16]對557例因Graves病行手術治療的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GRAVES病患者中有25.1%合并甲狀腺結節(jié)，其中15%為甲狀腺癌，并且所有甲狀腺癌均發(fā)生于結節(jié)內(nèi)。

4 甲亢合并甲狀腺癌的診斷

GD合并甲狀腺癌的術前診斷非常困難，術前診斷率總體較低。因此對甲亢患者的可疑病變可以采用以下幾種檢查方法，以減少漏診和提高術前診斷。

4.1超聲檢查 超聲檢查可以探測結節(jié)的囊實性質(zhì)、數(shù)量、位置、邊界和血流，以及頸部淋巴結有無轉(zhuǎn)移，為甲狀腺癌術前診斷提供重要依據(jù)。所以，對所有GD患者，無論是否經(jīng)抗甲狀腺藥物治療，都應行超聲檢查以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)，尤其是使用TI-RADS分類系統(tǒng)[17]，從而為甲狀腺癌的診斷提供線索。

4.2細針穿刺抽吸活檢(FNA) FNA是鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性最準確的診斷性篩查手段[18]，其準確率可達95%。而因為超聲引導下的FNA檢查得到廣泛使用，從而提高了不同地區(qū)的甲狀腺癌的診斷率[19-20]。因此，甲狀腺超聲檢查聯(lián)合細針穿刺細胞學檢查是判斷甲狀腺結節(jié)良惡性較推崇的方法。

4.3甲狀腺核素掃描 甲狀腺掃描可以幫助評估甲狀腺的整體結構和功能?？捎糜谧R別甲狀腺組織，測量腺體大小，評估結節(jié)范圍，識別良惡性等。連小蘭等[15]指出當甲亢同時伴有甲狀腺單個冷結節(jié)時，更應警惕甲狀腺癌存在的可能。

5 甲亢合并甲狀腺癌的治療

5.1手術治療 對于甲亢合并甲狀腺癌的治療，目前認為仍以手術治療為首選。除此之外，也有學者采用消融術治療。但最新指南認為采用手術治療甲亢推薦甲狀腺全切術，以杜絕甲亢的復發(fā)。而單純甲狀腺癌臨床上采取的術式較多，根據(jù)保留甲狀腺的多少可分為患癌側(cè)腺葉切除術、側(cè)葉加峽部切除術、甲狀腺次全切除、甲狀腺近全切除術及全切除術等。對于甲亢合并甲狀腺癌術式的選擇尚無統(tǒng)一的認識，如CHAO等[21]對61例原發(fā)性甲亢合并甲狀腺癌的病例研究認為，癌腫直徑<10 mm的可行甲狀腺次全切除術。癌腫直徑<2 cm，且癌腫未侵犯甲狀腺包膜，屬腺內(nèi)型，行癌側(cè)葉全切及峽部切除加對側(cè)葉次全切除。雙側(cè)癌腫，癌腫直徑>2 cm者均行全甲狀腺切除。

近來，建議采取甲狀腺全切術或近全切除術，認為該方法是治療甲亢合并甲狀腺癌較理想的療法[22]。如邢曙光[23]認為甲亢合并甲狀腺癌采取甲狀腺全切除治療方案可以明顯降低術后出血發(fā)生率、術后喉返神經(jīng)經(jīng)損傷發(fā)生率，提高術后2年生存率，提高生活質(zhì)量。除術中的收益外，術后同樣也具有較多益處。張憲波等[24]認為具有如下優(yōu)勢：①全切后無甲狀腺癌復發(fā)、殘留及甲亢復發(fā)的風險。②如術后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時無需再次行甲狀腺手術，可直接行131I治療，避免再次手術及其帶來的嚴重并發(fā)癥。③甲狀腺癌術后給予甲狀腺素治療，可降低復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率。④有利于放射碘掃描和甲狀腺球蛋白監(jiān)測甲狀腺癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移。⑤可改善高危人群生存期，降低病死率。而合并微小癌的治療亦首選手術。

甲亢伴甲狀腺癌具有發(fā)病率逐年增高的趨勢，但針對甲亢合并甲狀腺癌的術式和淋巴結清掃問題仍值得進行大樣本的研究，以形成統(tǒng)一的認識，同時因未采取全切術導致術后仍有甲亢的患者的治療方式選擇未見詳細的對比臨床報道，需要深入研究。

5.2藥物治療 對絕大多數(shù)分化型甲狀腺癌(DTC)而言，手術加放射性碘治療及TSH抑制治療可達到較理想的臨床治療效果，患者20年生存率可達90%。但是，部分DTC患者由于失分化導致其癌組織聚碘能力喪失或TSHR表達降低，對上述治療及放化療均不敏感，被歸入碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)[25]，其15年生存率僅為6%，成為臨床研究的難點和熱點，而分子靶向治療為其提供新的思路。

研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌發(fā)生的分子機制主要涉及MAPK通路、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)等信號通路及相應的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、BRAF、RAS、RET / PTC、配對盒基因8(paired box gene 8，PAX8)/過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)γ、miRNA 等基因異常。目前，美國食品藥品管理局已經(jīng)批準索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼和卡博替尼等4種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)用于臨床。一項韓國的索拉菲尼多中心、真實世界的臨床試驗顯示：中位生存期達到9.7個月，部分緩解和病情穩(wěn)定無進展率分別達到25%和65%，穩(wěn)定無進展大于6個月的達42%[26]。一項樂伐替尼針對RAIR-DTC患者的III期臨床試驗顯示：長期劑量干預組的中位生存期為12.8個月[95%CI(9.3，16.5)]，明顯優(yōu)于安慰藥對照組[27]。但尚缺乏藥物之間的對比研究。具有我國自主知識產(chǎn)權的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼[28-29]也正處于臨床實驗中，顯示出較好的臨床療效。而PI3K抑制劑Buparlisib在針對RAIR-DTC的治療中并未顯示出良好療效[30]。

分子靶向治療藥物為難治性甲狀腺癌提供新的治療手段，但是此類藥物具有較明顯的不良反應，限制了部分的臨床使用。因此，還需基于現(xiàn)有和新發(fā)現(xiàn)的靶點特性開發(fā)出更加高效、低毒的全新靶向治療藥物。

5.3中醫(yī)藥治療 甲狀腺癌屬于祖國醫(yī)學“癭瘤”“石癭”的范疇。王芷喬等[31]調(diào)查183例甲狀腺癌術后患者發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證型分布以氣陰兩虛證比例最高(34.43%)，其次為肝郁氣滯證(26.23%)、痰瘀互結證(24.59%)和脾腎陽虛證(14.75%)。陳如泉[32]擬定“益氣養(yǎng)陰，軟堅散結，扶正解毒”的基本治則，用黃芪、黨參、沙參、麥冬、生地、女貞子、旱蓮草、鱉甲、當歸、龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、貓爪草等，其觀點與上述調(diào)查一致。俞菲菲[33]運用益氣養(yǎng)陰方治療分化型甲狀腺癌術后患者，顯示能夠改善臨床癥狀，縮短不適癥狀改善的起效時間，提高術后生活質(zhì)量，并可能具有抑制垂體分泌促甲狀腺激素，促進甲狀腺功能的恢復，預防腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移的輔助作用。

中醫(yī)藥具有減毒增效的獨特優(yōu)勢，有效彌補現(xiàn)代醫(yī)學手段的不足，可很好地在甲狀腺癌的治療過程中發(fā)揮輔助作用，但需以辨證論治為宗旨，做到因人制宜，而中醫(yī)藥抗腫瘤及抑制腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的機制尚不清楚，還需進一步探索。