替加環(huán)素臨床應(yīng)用剖析*

肖婷婷，肖永紅

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003)

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，尤其是泛耐藥的肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等，臨床對(duì)這類細(xì)菌感染缺乏有效的抗菌藥物[1-2]。2017年2月27日，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了目前急需新藥研發(fā)的20種耐藥細(xì)菌清單，如碳青霉烯類耐藥腸桿菌科(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)。

替加環(huán)素(tigecycline)作為一種新型甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物于2005年6月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染和復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染，2008年批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性肺炎[3]。目前全球共有50多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)和上市了替加環(huán)素。替加環(huán)素于2011年末在中國(guó)批準(zhǔn)上市，用于3個(gè)適應(yīng)證[4]。但是基于體外抗菌活性結(jié)果，替加環(huán)素也被廣泛用于治療多重耐藥菌(MDR)引起的醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)和血流感染(bloodstream infection，BSI)等[5-6]。這些臨床應(yīng)用大多屬于超適應(yīng)證使用，缺乏嚴(yán)格的臨床研究結(jié)果支持，無法證明其有效性和安全性。相反，近年來部分文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素的應(yīng)用會(huì)增加這些感染患者的病死率[7-8]。替加環(huán)素作為新一代抗菌藥物給患者帶來希望的同時(shí)又有些困惑，筆者將國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，關(guān)注替加環(huán)素的相關(guān)作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)，客觀分析其臨床療效及安全性，為臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考依據(jù)。

1 抗菌作用與耐藥現(xiàn)狀

作為一種廣譜抗菌藥物，替加環(huán)素對(duì)革蘭陰性需氧菌如腸桿菌科細(xì)菌、大多數(shù)革蘭陽性需氧菌包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、厭氧菌和非典型病原體均具有較好的體外抗菌活性[9]。替加環(huán)素主要作用機(jī)制類似于其他四環(huán)素類藥物：通過與核糖體30S亞基結(jié)合并阻止氨酰化tRNA分子進(jìn)入核糖體A位，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)翻譯(肽鏈延長(zhǎng))。初期的研究提示替加環(huán)素作為在米諾環(huán)素9位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基團(tuán)而衍生的一種新型四環(huán)素類抗菌藥物，與其他四環(huán)素或抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥，能夠克服或限制核糖體保護(hù)和外排泵這兩種四環(huán)素耐藥機(jī)制[10]。

隨著替加環(huán)素的臨床利用逐年增加，世界范圍內(nèi)革蘭陰性菌中替加環(huán)素耐藥逐漸發(fā)生并呈增加趨勢(shì)，常見于鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌[11]。PFALLER等[12]收集了2016年來自亞太地區(qū)(3443株分離株)、歐洲(13 530株分離株)、拉丁美洲(3327株)的33 348份非重復(fù)菌株，進(jìn)行替加環(huán)素耐藥監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示CRE對(duì)替加環(huán)素的耐藥率為2%，碳青霉烯類藥物不敏感鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥率高達(dá)25.6%。

細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素耐藥主要有以下4種機(jī)制[13]：①RND型外排系統(tǒng)過表達(dá)，腸桿菌科主要是ramR失活和ramA上調(diào)的突變引起AcrAB外排泵活性增加，導(dǎo)致替加環(huán)素抗性；鮑曼不動(dòng)桿菌adeS和adeR基因的點(diǎn)突變或者在adeS 基因前插入序列ISAba1，引起AdeABC外排泵過度表達(dá)，導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感性下降。②核糖體蛋白結(jié)構(gòu)變化，如核糖體蛋白S10結(jié)構(gòu)的變化可引起鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌等對(duì)替加環(huán)素敏感性下降。③細(xì)菌細(xì)胞膜的改變，如替加環(huán)素耐藥的大腸埃希菌中發(fā)現(xiàn)了脂多糖中核心多糖生物合成途徑的相關(guān)基因(lpcA、rfaE、rfaD、rfaC和 rfaF)的突變。④各種酶類，如RecA蛋白酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等；在替加環(huán)素不敏感鮑曼不動(dòng)桿菌中亦檢出tetX1基因編碼的依賴黃素的單加氧酶TetX，后者可羥化替加環(huán)素，從而產(chǎn)生耐藥。

2PK/PD

替加環(huán)素靜脈注射后呈線性PK特點(diǎn)[14]。在健康受試者的I期臨床試驗(yàn)中，推薦劑量為首劑靜脈注射給予100 mg，后每12 h(q12h)50 mg續(xù)注。替加環(huán)素峰值血清穩(wěn)態(tài)濃度(Cmax)可達(dá)(866± 233)μg·L-1，半衰期為37～67 h，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC) 為300～580 μg·h·L-1。替加環(huán)素具有良好的組織穿透力，能廣泛分布于身體各組織器官，其穩(wěn)態(tài)分布容積約為7.2～8.6 L·kg-1。研究表明，替加環(huán)素在肺、骨骼、肝、脾、腎和皮膚等部位有較好的分布[15]。藥物主要通過膽汁/糞便排泄消除[16]。其總劑量的22%以原型經(jīng)尿液排泄代謝產(chǎn)物，腎功能不全(包括血液透析)患者無需調(diào)整劑量；但建議在嚴(yán)重肝功能障礙(Child Pugh C)患者中需要調(diào)整劑量(首劑100 mg后維持劑量為25 mg，q12h)，并密切關(guān)注后續(xù)情況。

替加環(huán)素與華法林合用時(shí)會(huì)降低后者的清除率，故需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并進(jìn)行抗凝檢測(cè)。與地高辛聯(lián)用時(shí)兩者劑量均不需調(diào)整。替加環(huán)素不抑制以下6種細(xì)胞色素P450(CYP)的亞型：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4，與此相關(guān)藥物不會(huì)影響替加環(huán)素的清除。目前未報(bào)道替加環(huán)素具有明顯的藥物相互作用，體外研究顯示替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物之間沒有拮抗作用，并顯示出與某些抗生素可能具有協(xié)同作用，如替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星對(duì)40%～100%腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬具有的協(xié)同作用[17]。

替加環(huán)素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥并且有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)，因此AUC/MIC常作為替加環(huán)素療效評(píng)價(jià)的PK/PD指標(biāo)。BHAVNANI等[18]研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素fAUC0-24 h/MIC與臨床療效和微生物根除率有關(guān)。當(dāng)fAUC0-24 h/MIC>0.9時(shí)，78%的HAP能取得滿意的臨床療效；當(dāng)fAUC0-24 h/MIC>0.35 時(shí)，77.8%的患者感染部位的微生物根除率高。但其常規(guī)劑量所能達(dá)到的最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度遠(yuǎn)低于常用的試驗(yàn)藥敏折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(≤2 mg·L-1)，且其為抑菌劑，可導(dǎo)致細(xì)菌的不完全清除，從而造成臨床療效不理想。

有關(guān)兒童的PK/PD研究較少，一項(xiàng)納入58例年齡為8～11歲的嚴(yán)重感染患兒接受替加環(huán)素多劑量梯度(0.75，1.00，1.25 mg·kg-1，q12h，最大劑量不超過50 mg)的II期多中心的臨床研究，提示替加環(huán)素劑量為1.2 mg·kg-1，q12h可至適當(dāng)?shù)腁UC/MIC水平，從而達(dá)到理想的治愈率[19]。

3 臨床研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

3.1替加環(huán)素抗耐藥菌作用 目前，替加環(huán)素主要被用于多重/泛耐藥(MDR/XDR)菌株感染的患者群體中，如產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌、產(chǎn)I型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶菌、碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染等，屬于超適應(yīng)證使用，大多缺乏嚴(yán)格臨床研究依據(jù)。

3.1.1CRE感染 CRE存在多種耐藥機(jī)制，對(duì)臨床常用抗菌藥物廣泛耐藥，常常僅對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素呈現(xiàn)較高體外敏感性[20]。有多篇臨床研究表明替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效，NI等[21]系統(tǒng)性評(píng)價(jià)了26項(xiàng)臨床研究，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素組在總死亡率方面與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73)，亞組分析顯示接受替加環(huán)素聯(lián)合治療的患者30 d死亡率明顯低于接受單藥治療(P=0.03)和其他抗生素治療方案的患者(P=0.01)；此外，對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者病死率而言，大劑量替加環(huán)素方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量方案顯著不同(P=0.006)；研究結(jié)果表明，替加環(huán)素治療CRE感染的療效與其他抗生素相似，替加環(huán)素聯(lián)合治療和高劑量方案可能分別比單一療法和標(biāo)準(zhǔn)劑量方案更有效。同時(shí)也有報(bào)道稱替加環(huán)素單藥治療CRE所致嚴(yán)重感染的療效差，患者具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能與其不理想的藥動(dòng)學(xué)特征有關(guān)[22]。因此，F(xiàn)DA不推薦常規(guī)使用該類藥物，只有當(dāng)細(xì)菌幾乎全耐藥時(shí)，可基于其體外敏感性，推薦與多黏菌素類、碳青霉烯類或氨基苷類等聯(lián)合應(yīng)用[3]。

3.1.2多重/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDR/XDRAB)感染 2016中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)提示鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯耐藥率接近70%，泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌達(dá)到18.7%，后者僅對(duì)替加環(huán)素或者多粘菌素敏感率較高[20]。王佳等[23]納入10篇關(guān)于替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉治療MDR/XDRAB所致的肺炎療效的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，結(jié)果顯示替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦鈉組明顯高于單用頭孢哌酮/舒巴坦鈉組；聯(lián)合用藥組細(xì)菌清除率也顯著高于單用頭孢哌酮/舒巴坦鈉組。同時(shí)需注意替加環(huán)素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌也日益增多，其耐藥機(jī)制主要是AdeABC外排泵系統(tǒng)的過度表達(dá)。目前認(rèn)為替加環(huán)素聯(lián)合治療方案是治療替加環(huán)素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的主要選擇，LI等[24]進(jìn)行了1159株菌株的Meta分析得出，替加環(huán)素與多粘菌素、阿米卡星等體外聯(lián)合藥敏及時(shí)間殺菌曲線提示聯(lián)合用藥對(duì)于耐藥菌株具有一定的殺菌作用。國(guó)內(nèi)對(duì)于多重耐藥革蘭陰性菌感染治療的專家共識(shí)中認(rèn)為對(duì)于MDR/XDRAB感染可選用替加環(huán)素，但建議聯(lián)合用藥[25]。

3.2替加環(huán)素已經(jīng)獲批的適應(yīng)證臨床研究現(xiàn)狀 替加環(huán)素國(guó)內(nèi)已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(complicated intraperitoneal infection,cIAI)、18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(complicated skin and skin soft tissue infections,cSSSI)，社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(community acquired bacterial pneumonia,CAP)。治療cIAI及cSSSI推薦療程5～14 d，治療CAP推薦7～14 d；實(shí)際療程應(yīng)根據(jù)患者的臨床感染的嚴(yán)重程度及部位和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。

3.2.1cIAI cIAI常由多種細(xì)菌尤其是耐藥菌引起，臨床常給予患者廣譜抗生素治療。國(guó)內(nèi)外已在替加環(huán)素治療成人cIAI進(jìn)行了數(shù)個(gè)多中心的隨機(jī)雙盲的臨床研究，提示替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療效果相似，并且在單病原體和多病原體感染間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26-27]。陳昭燕等[28]對(duì)5項(xiàng)共計(jì)4185例患者的關(guān)于替加環(huán)素對(duì)比IMI/CIS治療復(fù)雜腹腔感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)TG并不比IMI/CIS顯著提高cIAI臨床療效，但增加了胃腸道不良反應(yīng)與二次感染的發(fā)生率。2017年美國(guó)外科感染協(xié)會(huì)修訂了腹腔感染治療指南指出[29]：在大多數(shù)情況下，不建議使用替加環(huán)素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療(1-B級(jí))；如果是耐藥菌感染的成年患者，無敏感藥物的情況下可考慮使用含替加環(huán)素的聯(lián)合治療方案(2-B級(jí))。綜合國(guó)內(nèi)外研究成果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生cIAI時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選用敏感藥物，如碳青霉烯類等廣譜抗生素，若無敏感藥物可選時(shí)可選擇替加環(huán)素治療。

3.2.2cSSSI cSSSI常需外科手術(shù)治療，目前常規(guī)抗生素治療方案為萬古霉素和氨曲南聯(lián)用。ELLIS-GROSSE 等[30]對(duì)cSSSI住院成人患者進(jìn)行的兩項(xiàng)III期雙盲研究，結(jié)果顯示不良事件相似，替加環(huán)素組惡心和嘔吐反應(yīng)發(fā)生率增加，萬古霉素-氨曲南組皮疹出現(xiàn)率高和肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高；替加環(huán)素單藥治療與萬古霉素-氨曲南組合治療cSSSI患者一樣安全有效。但LAUF 等[31]的III期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)納入了糖尿病足患者944例，分為TG組(每日大劑量靜脈注射替加環(huán)素150 mg)與厄他培南組(每日靜脈注射1 g或聯(lián)合萬古霉素)，兩組治愈率分別為77.5%和82.5% ；合并骨髓炎的糖尿病組患者中，TG組治愈率低于36%，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高，其可能與療程不足有關(guān)。

3.2.3CAP DARTOIS等[32]對(duì)574例成人CAP隨機(jī)雙盲對(duì)照的III期臨床研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素組與左氧氟沙星組的療效接近。對(duì)兩個(gè)CAP感染臨床試驗(yàn)組的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素fAUC0-24 h/MIC≥12.8組的HAP患者臨床療效好(退熱更快)(P=0.05)；同時(shí)多變量邏輯回歸模型證明替加環(huán)素AUC高于閾值6.87 mg·h·L-1和女性是惡心或嘔吐等不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(P=0.004)[33]。2016年中國(guó)CAP指南中指出應(yīng)根據(jù)患者年齡、疾病嚴(yán)重程度及藥物敏感性等綜合評(píng)估，選擇恰當(dāng)?shù)目垢腥舅幬?；替加環(huán)素可作為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科、高產(chǎn)AmpC酶腸桿菌科、產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科以及不動(dòng)桿菌屬的次選抗感染藥物[34]。

3.3替加環(huán)素超適應(yīng)證應(yīng)用研究 由于替加環(huán)素具有廣譜的微生物覆蓋性，體外藥敏試驗(yàn)常呈敏感，故臨床仍用其來治療泛耐藥菌引起的各種感染，如HAP、VAP和嚴(yán)重復(fù)雜性難治性艱難梭菌性腸炎(severe complex and refractory clostridium difficile enteritis，sscCDI)。但有關(guān)臨床研究結(jié)果不完全一致，國(guó)內(nèi)外指南的推薦也存在差異。

3.3.1HAP/VAP HAP患者中最常見的病原體是鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，為了提高臨床治愈率并降低病死率，在HAP管理指南中強(qiáng)調(diào)了恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療的重要性。目前關(guān)于替加環(huán)素治療HAP的療效仍具爭(zhēng)議。 2010年9月FDA發(fā)布了安全公告，指出HAP患者替加環(huán)素治療組病死率上升。PRASAD等[35]對(duì)13篇臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素會(huì)增加患者病死率[風(fēng)險(xiǎn)差異(RD)0.7%；95%CI(0.1%，1.2%)；P=0.01]和非治愈率[RD2.9%；95%CI(0.6%，5.2%)；P=0.01]。隨之2013年9月，F(xiàn)DA要求替加環(huán)素說明書添加黑框警告，不推薦常規(guī)使用該類藥物治療HAP，只有當(dāng)細(xì)菌幾乎全耐藥時(shí)，可基于替加環(huán)素具有較高的體外敏感率，推薦與多黏菌素類、碳青霉烯類或氨基苷類等聯(lián)合應(yīng)用[3]。2018年AMBARAS等[36]綜述了IDSA/ATS 和JAID/JSC等相關(guān)指南，表明對(duì)于早發(fā)性HAP / VAP，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)從窄譜抗生素如青霉素類或頭孢菌素類開始，而對(duì)于遲發(fā)性HAP/VAP，指南建議使用更廣譜的經(jīng)驗(yàn)性抗生素，如碳青霉烯類和氨基苷類。2018年中國(guó)成人HAP/VAP指南中將替加環(huán)素推薦作為HAP中MDRAB和CRE感染的主要藥物之一[37]。

3.3.2sscCDI sscCDI的治療方案包括口服萬古霉素、非達(dá)霉素或者聯(lián)合萬古霉素口服與甲硝唑靜脈注射。替加環(huán)素對(duì)于艱難梭菌體外抑菌效果好，并通過糞便排泄，多篇案例文獻(xiàn)報(bào)道了替加環(huán)素單一或聯(lián)合可用于sscCDI，但效果仍未確定。2014年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)和2016年澳大利亞傳染病學(xué)會(huì)CDI指南將替加環(huán)素列為嚴(yán)重病例的三線治療藥物[38-39]。BISHOP等[40]對(duì)澳大利亞某一醫(yī)院2013—2016年13例患有sssCDI并接受了替加環(huán)素治療的患者(在兩個(gè)情況下使用替加環(huán)素聯(lián)合治療：①腹腔感染或者全身感染需要抗生素治療的嚴(yán)重CDI患者;②需入住ICU的嚴(yán)重復(fù)雜疾病患者)進(jìn)行評(píng)價(jià)，30 d 總體的全因死亡率為8%(嚴(yán)重CDI者無病死，嚴(yán)重復(fù)雜性CDI患者病死率為25%)，77%患者實(shí)現(xiàn)了臨床治愈；從而認(rèn)為替加環(huán)素在嚴(yán)重CDI中作為聯(lián)合治療的是安全有效的，并且可早期給予。目前替加環(huán)素單一或者聯(lián)合用藥治療嚴(yán)重復(fù)雜性難治性艱難梭菌性腸炎的有效性以及用藥時(shí)機(jī)仍未確認(rèn)，故需要大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估；另外，替加環(huán)素本身導(dǎo)致CDI發(fā)生的情況也需要加以考慮。

3.3.3血流感染 無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或是臨床個(gè)案報(bào)道，替加環(huán)素治療BSI的療效結(jié)果不一。 WANG 等[41]進(jìn)行了替加環(huán)素治療血流感染療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素的全因病死率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.85，95%CI(0.31，2.33)，P=0.745]；替加環(huán)素單藥治療組的病死率與替加環(huán)素聯(lián)合治療組(6項(xiàng)研究，250例患者)相比，OR為2.73，95%CI(1.53，4.87)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中5項(xiàng)研究共報(bào)告了398例肺炎克雷伯菌血流感染患者，其替加環(huán)素治療組的病死率明顯低于對(duì)照組。QURESHI等[42]使用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌菌血癥，單用與聯(lián)合用藥組28 d病死率分別是57.8%和13.3%(P=0.02)。然而，多數(shù)臨床研究仍報(bào)道了替加環(huán)素會(huì)增加了感染患者的總體病死率，可能與藥物血藥濃度低、患者病情嚴(yán)重等因素有關(guān)。CHENG等[7]報(bào)道了在替加環(huán)素MIC>2 mg ·L-1的MDRAB血流感染亞組中粘菌素-替加環(huán)素組14 d病死率超過了粘菌素-碳青霉烯組[(OR=6.93，95%CI(1.61，29.78)；P=0.009]。XIAO等[43]回顧分析了370例肺炎克雷伯菌血流感染，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素組30 d病死率明顯高于非替加環(huán)素組(51.2%和12.2%；P<0.001)，同時(shí)多因素分析顯示感染后替加環(huán)素的使用是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且OR高達(dá)2.300。上述研究結(jié)果與2010年FDA就靜脈內(nèi)注射替加環(huán)素的安全性發(fā)布說明相符，其指出當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染時(shí)應(yīng)考慮選擇其他藥物來代替替加環(huán)素[3]。目前治療嚴(yán)重耐藥菌BSI缺乏有效抗菌藥物，本品與粘菌素聯(lián)合治療是否可能是治療BSI的選擇值得研究。

3.4替加環(huán)素臨床療效不滿意的可能原因

3.4.1替加環(huán)素治療劑量 隨著多重耐藥菌感染的出現(xiàn)，越來越多的臨床案例提示按照替加環(huán)素說明書推薦給藥方案無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。替加環(huán)素在血漿濃度較低，常規(guī)用藥后其峰濃度(0.87 mg·L-1)甚至低于腸桿菌、不動(dòng)桿菌或厭氧菌的MIC值(2～4 mg·L-1)。為此，大劑量方案可能比小劑量方案更有效。對(duì)于傳統(tǒng)劑量的替加環(huán)素未能治愈感染的患者，常常需增加劑量，這也是近期中國(guó)專家共識(shí)中推薦的方法[24]。然而，目前支持大劑量替加環(huán)素方案對(duì)治療有效的臨床證據(jù)仍有限。JEFFREY等[44]對(duì)34例患者進(jìn)行了為期3個(gè)月的替加環(huán)素療效評(píng)估，發(fā)現(xiàn)每日一次大劑量替加環(huán)素治療MDR革蘭陽性/陰性病原體以及艱難梭菌引起的嚴(yán)重全身感染非常有效。同時(shí)，也有部分研究顯示大劑量方案也無法提高療效。DE PASCALE等[45]研究了大劑量(4例替加環(huán)素單藥和29例聯(lián)合)和標(biāo)準(zhǔn)劑量組(6例替加環(huán)素單藥和24例聯(lián)合)治療多重耐藥菌感染，兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.25；95%CI(0.52，9.63)]。

3.4.2單一用藥或聯(lián)合用藥 就替加環(huán)素療效是否與單一用藥有關(guān)方面也有爭(zhēng)議。GOMEZ-SIMMONDS等[46]回顧性地分析了2006—2013年美國(guó)紐約市兩家醫(yī)院141例碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌BSI，發(fā)現(xiàn)單一用藥與聯(lián)合用藥患者病死率無明顯差異(P=0.4)。KENGKLA等[47]對(duì)2529例MD/XDRAB感染患者的29項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示雖然各治療方案之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是使用粘菌素、舒巴坦和替加環(huán)素的三聯(lián)療法具有較高的臨床治愈率。對(duì)此，國(guó)內(nèi)對(duì)于多重耐藥革蘭陰性菌感染治療的專家共識(shí)建議[24]，不推薦替加環(huán)素單藥用于多重耐藥菌血流感染的治療，但可聯(lián)合用藥或提高劑量來治療嚴(yán)重感染，如成人cIAI、HAP和VAP等。

4 結(jié)束語

替加環(huán)素是一種廣譜抗生素，體外對(duì)大部分革蘭陽性需氧菌、革蘭陰性需氧菌、厭氧菌和不典型病原體有良好的抗菌活性，具有較長(zhǎng)的半衰期和廣泛的組織分布。已經(jīng)獲批的適應(yīng)證包括：cIAI、cSSSI和CAP，但基于其本身藥學(xué)屬性和臨床研究，大多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南也不推薦其作為一線治療藥物。對(duì)于泛耐藥細(xì)菌所導(dǎo)致的HAP/VAP、BSI等，已經(jīng)進(jìn)行了大量的臨床觀察，但效果尚不確定，該藥物相關(guān)的總病死率增加的現(xiàn)象仍然是一個(gè)問題，故在重癥耐藥菌感染，不推薦作為一線治療藥物，只有在缺乏有效藥物情況下作為備選治療方案，且需要進(jìn)一步研究用藥劑量、聯(lián)合用藥等有關(guān)問題，確?；颊咧委熡行О踩?。