CT影像特征預測自發(fā)性腦出血血腫擴大的研究進展

黃永葦綜述，楊明飛審校

0 引 言

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemor?rhages，sICH）是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病死率及致殘率均較高。目前，大量學者對ICH的影像特征做了深入研究，包括CT平掃影像特征以及CTA影像特征，一些影像特征是密度異常，另一些是形態(tài)異常。目前的研究認為，CT平掃上的一些形態(tài)異常征象（島征和衛(wèi)星征等）和密度異常征象（混合征、漩渦征和黑洞征等）是血腫擴大（hematoma ex?pansion，HE）的獨立預測因素。在CTA中，血腫內(nèi)存在的散在高密度區(qū)域，稱為點征，是造影劑外溢所導致，也是預測HE的有效影像特征。但點征對HE的預測敏感性十分有限［1-2］。這些影像標志在預測HE的準確性均已得到多中心研究的驗證，具有良好的可重復性，且部分患者會出現(xiàn)多種影像特征并存的現(xiàn)象，且發(fā)生HE的概率較單一影像標志更高。因此，各種影像特征對預測HE有很強的指導意義，此外，在我國，很多醫(yī)療機構(gòu)不具備CTA檢查條件，因此研究受限。與CTA不同，CT平掃在急診中用于診斷ICH十分普遍。CT平掃影像特征有可能成為一種便宜且方便獲得用來預測HE的工具。本文主要就CT影像特征在預測sICH患者HE中的研究作一綜述。

1 CT平掃影像標志

1.1 血腫形態(tài)的不規(guī)則性

1.1.1 島征 Li等［3］在2017年對ICH與HE之間的關(guān)系作了進一步研究，并首次提出島征。島征定義為：≥3個分散的小血腫，均與主血腫分開或≥4個小血腫，小血腫部分或全部與主血腫分離。散在的小血腫（島血腫）可以是圓形或橢圓形，并與主血腫分離。與主血腫相連的小血腫應(yīng)呈泡狀或芽狀，但不呈分葉狀。其研究表明，島征是預測HE的獨立預測因素，是不規(guī)則形血腫的概括，代表了極端不規(guī)則形狀。目前，血腫形態(tài)可分為：邊緣光滑的類圓形、不規(guī)則形、多邊的不規(guī)則形以及分離形。Blac?quiere等［4］利用同樣的血腫形態(tài)分類方法，發(fā)現(xiàn)不規(guī)則血腫和HE之間存在獨立的聯(lián)系，敏感性為0.69，特異性為0.46。同樣，在一項納入1029例患者的單中心回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)不規(guī)則形血腫與HE獨立相關(guān)，敏感性和特異性分別為0.66和0.56［7］。最終，雖然這些研究并未發(fā)現(xiàn)血腫形狀對HE的影響。但另外幾項研究顯示，不規(guī)則血腫形狀和不良預后之間有很強的相關(guān)性，有可能是由HE所造成的［5-6］。

總體而言，在進行的各種HE研究中，不規(guī)則血腫似乎與HE存在相關(guān)性，但這需要進一步研究來證實。不規(guī)則形狀可反映血腫周邊部位的損傷以及不成熟血腫的繼發(fā)性出血。最近，還有研究表明，與HE幅度有關(guān)的唯一因素是血腫表面接近初始血腫中心［7］，預示著無論首次或繼發(fā)性血管損傷的部位在何處，腦實質(zhì)與血腫接觸面的生理學特征可能是促成球形/橢球形以及不規(guī)則血腫的關(guān)鍵。因此，不規(guī)則血腫可能處于成熟血腫的中間階段，持續(xù)出血或血腫內(nèi)壓力增加均可導致血腫向周圍的腦實質(zhì)擴大。

1.1.2 衛(wèi)星征 Shimoda［8］等在2017年首次提出衛(wèi)星征，并定義其為：①至少在一層CT平掃影像上出現(xiàn)小血腫與主血腫完全分離，且小血腫的直徑＜10 mm；②小血腫與主血腫之間的最短距離為1～20 mm。腦室內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血非衛(wèi)星征。Shimoda等［8］發(fā)現(xiàn)在CT平掃影像中至少有1個衛(wèi)星征，是sICH患者不良預后的獨立和嚴重危險因素。然而研究并未闡明衛(wèi)星征與HE之間的關(guān)系。但衛(wèi)星征與入院時血壓升高、活化部分凝血活酶時間降低、較大血腫體積和腦室內(nèi)出血密切相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，衛(wèi)星征的存在可能有助于預測sICH患者的預后。此外，Shimoda認為在血腫周圍發(fā)生的代謝改變與細胞毒性作用有關(guān)，這可能導致缺血性改變或再灌注損傷，從而導致毛細血管血腦屏障的破壞。這些變化最終可能導致出血性轉(zhuǎn)化，并形成作為血腫周圍病變的衛(wèi)星征。然而，目前還無研究報道血腫周圍病變和出血性改變之間的關(guān)系，進一步的研究有助于確定血腫周圍出血的機制。

另一方面，一些衛(wèi)星征可能在CT影像中表現(xiàn)出移位現(xiàn)象，但實際上小血腫可能在其他位置與主血腫相連。在這種情況下，衛(wèi)星性出血可被認為是不規(guī)則形出血的一部分，目前認為這是多發(fā)性小動脈出血的結(jié)果。不規(guī)則出血不同于完全分離的出血，因為不規(guī)則的出血通常是由于原發(fā)性出血中相鄰小動脈的機械扭曲而發(fā)生，且是sICH患者再出血和預后不良的獨立預測因素［6，9］。根據(jù)Barras等［9］的血腫形態(tài)分類方法，衛(wèi)星征屬于分葉狀不規(guī)則出血的一部分。然而，Barras并未研究衛(wèi)星征是否可作為臨床預后不良的獨立預測因素。此外，雖然Barras回顧了CT平掃影像在觀察者內(nèi)部和觀察者之間的一致性，但未明確“不規(guī)則”的定義，所以研究結(jié)果的可重復性也因此受到質(zhì)疑。相反，因衛(wèi)星征清晰的定義和易于鑒別，使用衛(wèi)星征作為預測因子來預測患者預后是具有優(yōu)勢的。使用此定義，Shimoda等［8］得出衛(wèi)星征是sICH患者預后不良的獨立危險因素。

Yu等［10］研究表明，衛(wèi)星征是sICH患者HE的獨立預測因素，衛(wèi)星征與較大的初始血腫體積、出血破入腦室和血腫位置有關(guān)，這些因素可能也與HE有關(guān)，而且伴隨衛(wèi)星征的幕上出血患者的HE發(fā)生率較高。先前有研究表明初始血腫量較小的患者HE的風險較低［11］。IVH的發(fā)生與ICH患者的HE相關(guān)［12］。另外，有些病例的衛(wèi)星征可能與不規(guī)則血腫有關(guān)，可能與HE有關(guān)。Takeda等［13］的研究也未能確定不規(guī)則血腫與HE之間的顯著關(guān)聯(lián)。然而，在Blacquiere等［4］的研究中發(fā)現(xiàn)不規(guī)則血腫與HE獨立相關(guān)。導致結(jié)果不一致的原因可能是由于不規(guī)則形狀的模糊定義所造成的。與不規(guī)則血腫相比，衛(wèi)星征是一個簡單的影像標志，已證明對HE具有可接受的預測價值。但仍然需要進一步研究來驗證衛(wèi)星征與HE相關(guān)性的潛在機制。

1.2 血腫密度的異質(zhì)性

1.2.1 漩渦征 關(guān)于血腫密度異質(zhì)性和HE之間關(guān)系，第一個直接證據(jù)是來自Kim等［14］于2008年進行的一項研究。在這項研究中，首次使用了漩渦征這一概念來評估其在sICH患者中的價值。但目前確定漩渦征陽性的標準尚不明確。在一項納入56例患者的研究中，13例患者（23%）表現(xiàn)出漩渦征，漩渦征與不良預后之間存在獨立相關(guān)性，但與HE無關(guān)。Selariu等［15］后來在一項納入203例sICH患者的研究中使用漩渦征來研究其與臨床預后的關(guān)系，在這項研究中，漩渦征被定義為高密度區(qū)域內(nèi)低密度或等密度（與腦實質(zhì)密度相比）的區(qū)域，在CT影像中表現(xiàn)為連續(xù)的兩層圖像中出現(xiàn)低密度或等密度區(qū)域（代表急性血腫區(qū)域內(nèi)的活動性出血）。低密度或等密度區(qū)域可能在形狀上有所不同，可以是圓形、條紋狀或不規(guī)則形。Selariu等［15］在補充分析中發(fā)現(xiàn)，在較小的血腫中漩渦征不太普遍，間接表明HE的風險較低。

1.2.2 黑洞征 最近，Li等［16］正在對黑洞征在預測HE方面的能力作進一步的研究。黑洞征其實是一種特殊的漩渦征，特點是低密度區(qū)域包裹在血腫內(nèi)部，有清晰的邊界，并且較相鄰的腦實質(zhì)CT值≥28H。在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn)黑洞征與HE風險增加獨立相關(guān)，特異性為0.94。

1.2.3 混合征 除上述的血腫密度異質(zhì)性影像標志外，還包括Li等［17］提出的混合征，這個影像標志是在血腫內(nèi)出現(xiàn)與相鄰的高密度區(qū)域相混合的低密度區(qū)域，在這兩種區(qū)域之間存在明顯的分界線，且至少有18H的密度差。更重要的是，低密度區(qū)域不能被高密度區(qū)域完全包裹?；旌险髟贗CH患者中的總體發(fā)病率約為17%。在一項單中心回顧性研究中顯示，混合征有很好的HE預測能力（敏感性和特異性分別為40%和96%），但是這種預測能力不能在其他研究中被重復，混合征的發(fā)病率與之前的研究相近（13.7%）［18］。

1.2.4 血腫內(nèi)液體水平 最近有研究顯示，血腫內(nèi)液體水平與HE和不良預后顯著有關(guān)［4，19］。該特征與抗凝治療和腦葉出血位置有關(guān)，并可能反映血腫凝血過程的異常，繼而導致高密度蛋白的早期沉降。值得注意的是，這一特征只在很少的sICH患者中觀察到，報道的發(fā)病率約為1%～7%［4，18-19］。

2CTA影像標志

2.1 點征Wada等［20］在2007年首先報道了CTA點征作為sICH患者HE的預測因素。并定義CTA點征為：①血腫中至少有1個點狀高密度區(qū)域（＞120 HU）；②與血腫附近的脈管系統(tǒng)完全分離；③點狀高密度區(qū)域可以是任何形態(tài)或大小。通過研究發(fā)現(xiàn)點征與連續(xù)性出血有關(guān)。之后，點征對HE的預測準確性被多項研究所證實［21-22］。與先前報道的CT平掃HE預測因素（如混合征，黑洞征和血腫密度不均勻）相比，CTA點征對HE有較好的預測準確性［20-23］。然而，CTA并不適用于所有醫(yī)療機構(gòu)，特別是在一些偏遠地區(qū)，CT平掃是唯一能對sICH患者進行緊急神經(jīng)影像檢查的方法。因此，研究CT平掃中ICH患者HE的預測因素仍然十分重要。Yu等［10］對點征和衛(wèi)星征在預測HE方面的價值進行了比較。與衛(wèi)星征相比，點征具有較高的敏感性和特異性，點征在預測HE的準確性更高。此外，點征的曲線下面積較衛(wèi)星征更大，但兩者無顯著差異。因此，CTA點征似乎是sICH患者HE的更好的預測指標。

2.2 滲漏征Orito等［24］基于之前對CTA點征的研究，在2016年首次提出滲漏征，并通過如下程序確定滲漏征陽性：①比較動脈期和延遲位相的CT影像，每個評價者在延遲影像上設(shè)置一個1 cm直徑的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），該區(qū)域被認為是動脈和延遲CT影像之間HU變化最高的區(qū)域；②觀察者在同一解剖區(qū)域的動脈CT影像上設(shè)置相同的ROI區(qū)域。ROI中的HU值在動脈和延遲相影像的每個部分中被確定，并且HU的增加＞10%被認為是滲漏征陽性或HE。對ROI的位置、HU值和審查者之間對滲漏征陽性的最終判斷等方面的差異進行比較，這些比較無明顯差異。一項納入80例sICH患者的研究發(fā)現(xiàn)，滲漏征對于預測sICH的HE是有用的，具有良好的可重復性、清晰的定義、僅等待5 min的便捷性、1 cm直徑的ROI限制以及HU易于檢測性［24］。此外，對HE預測的敏感性（93.3%，95%CI：0.757-0.988）和特異性（88.8%，95%CI：0.815-0.912）高。滲漏征可預測所有sICH患者的不良預后，特別是sICH位于殼核的患者。將陽性發(fā)現(xiàn)定義為1 cm直徑的ROI和在ROI中HU增加＞10%，這種陽性定義易于實施，并且在所有可進行CT平掃的醫(yī)療機構(gòu)中均易于完成。有滲漏征，易理解為何在CT的動脈期無法確定外滲現(xiàn)象，而過了動脈期，外滲現(xiàn)象就可被確定。在5 min期間，造影劑外滲現(xiàn)象比CTA相更明顯。盡管有人可能認為5 min對于檢測造影劑外滲來說是不夠的，但是，對于無意識的患者來說，更長的等待時間意味著更高的風險。研究中的sICH患者均能夠等待5 min，因其無呼吸或心臟方面的疾病。由于研究中HE的特異性和敏感性均較高，Orito認為5 min是延遲位相CT檢查的的合適時間。

另一個潛在的問題是本方法的輻射暴露更大。但是，如果能夠確診HE，臨床受益是大于額外的輻射暴露風險。有無滲漏征并不會明顯影響手術(shù)指征。使用滲漏征預測HE可能有助于確定需要在早期行血腫清除術(shù)的患者。對于預測sICH患者HE，滲漏征比點征更為敏感。除手術(shù)指征和積極治療外，通過這種方法有助于了解臨床醫(yī)學中sICH的動態(tài)變化過程。

2.3 點尾征Takatoshi等［25］在2013年首次提出了點尾征，包括了CTA上的點征以及紋狀動脈，點征被定義為CTA上在血腫邊緣可見的點狀高密度；而紋狀動脈被定義為來源于CTA影像冠狀位上大腦中動脈M1段的線性對比增強，且紋狀動脈被推測是殼核內(nèi)的sICH出血部位。在CTA的冠狀影像上同時出現(xiàn)點征和紋狀動脈才能被稱為點尾征。Takatoshi等［25］在一項納入141例sICH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，133例患者（94.3%）在CTA冠狀圖像上觀察到來自M1段的紋狀動脈，在20例患者（14.2%）的血腫中觀察到紋狀動脈，71例患者在發(fā)病后3h內(nèi)入院并行首次CT平掃，隨后進行復查CT；3例出現(xiàn)點尾征的患者均發(fā)生HE（100%）。多因素邏輯回歸分析顯示，初始血腫量、點征和血腫內(nèi)紋狀動脈顯影均是HE和急性神經(jīng)功能惡化的獨立預測因素。由于CTA冠狀位影像的獨特觀察角度（紋狀動脈的走行平行于冠狀平面），將點征和血腫內(nèi)紋狀動脈顯影相結(jié)合，并命名為點尾征。在sICH的血管造影圖像上，報道了來自于紋狀動脈的造影劑外滲現(xiàn)象。因此，推測CTA冠狀位影像上的點尾征相當于血管造影圖像上紋狀動脈的造影劑外滲現(xiàn)象。研究中發(fā)現(xiàn)，存在點尾征的sICH患者，與僅出現(xiàn)點征的sICH患者相比，急性神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率更高。在存在點尾征的情況下，通過紋狀動脈到出血點的持續(xù)血液供應(yīng)被認為是促進HE的重要因素（紋狀動脈在CTA上呈現(xiàn)線狀增強影像）。對于僅有點征的患者，推測破裂的紋狀動脈的走行不平坦以及血流停滯是CTA上紋狀動脈不可見的重要原因。除此之外，靜脈出血或血腫周圍組織的損傷也可能是紋狀動脈消失的另一個原因。

總之，若假設(shè)成立（即紋狀動脈是活動出血的部位），相比于點征，點尾征可能是一個更敏感的HE和急性神經(jīng)功能惡化的預測因素。

3 CT平掃影像標志與CTA點征的相關(guān)性

兩項研究探討了急性期sICH患者CT平掃影像標志與CTA點征之間的關(guān)系［18，26］。Connor等［26］回顧性評估了71例患者的血腫密度異質(zhì)性和點征情況，發(fā)現(xiàn)低密度的存在與HE獨立相關(guān)，但無研究CTA點征和低密度區(qū)域之間的空間相關(guān)性。在研究低密度作為HE標志的亞組分析中，隨機選擇了40例既有點征也有低密度的患者［18］，發(fā)現(xiàn)只有35%的點征在空間上與低密度相匹配，這表明雖然兩者均說明HE的風險較高，但這兩種影像標志可能標記的是不同的過程。將CT平掃影像標志與CTA影像標志（如點征）結(jié)合，可能影響對HE的進一步判斷。由于CTA點征與各種CT平掃影像之間的關(guān)系尚不清楚，因此這樣的分析及其復雜，不便于臨床實踐。但聯(lián)合使用CT平掃和CTA可能進一步提高預測HE的能力。

4 結(jié) 語

HE為急性sICH的治療提供了明確的目標。然而，止血性和血液動力學試驗還不能提供能顯著改變預后的確切治療手段［27］。第一代sICH試驗采用了全方位的研究方法，在這種方法中，并未特別針對那些HE高風險患者而進行治療干預。雖然這種方法增加了干預的普遍性，并提高了試驗的可行性。但目標人群中HE患者的減少在整個樣本中被稀釋，這可以部分解釋缺乏明確的治療效果。此外，整個研究樣本都暴露在來自干預的潛在危害，包括那些不會擴大和無機會受益的患者。相反，在正在進行或最近停止的HE試驗中，由于低于預期的點征陽性率，使得用點征作為選擇工具來篩選高風險人群面臨巨大挑戰(zhàn)。這些試驗還可能面臨更多的挑戰(zhàn)，因為新出現(xiàn)的證據(jù)表明，點征在預測患者HE的敏感性遠低于預期值。為進行下一代sICH臨床試驗，我們需要一種篩選工具，可確定有高度HE風險的患者，而不會嚴重限制符合入組條件的人群。

最近公布了新的HE評分量表，量表包含影像學和臨床特征方面的內(nèi)容，以幫助更好地對患者進行分層［28］。然而，這些評分在總體判別能力上是有限的，且高危層的患者比例較低。在對大量樣本進行評估方法和多中心驗證后，研究重點應(yīng)該轉(zhuǎn)向通過納入CT平掃影像標志來推導出一個基本適用的HE預測評分系統(tǒng)。該評分標準應(yīng)該具有較高的判斷HE的能力，同時能夠獲得合理比例的sICH患者，以確保試驗的可行性。最終的目標是評估HE對臨床預后的影響以及對高風險患者進行針對性治療。

總之，CT平掃影像標志有潛力提高我們更好地選擇有高風險HE患者的能力。血腫異質(zhì)性（即包裹的低密度區(qū)域）和不規(guī)則血腫似乎有希望被納入到HE預測評分系統(tǒng)中。