西安地區(qū)兒童免疫球蛋白無反應型川崎病危險因素分析及預測評分體系的建立*

李 俏，張李鈺，趙傳梅，吳 爽，曹三成

(西安市兒童醫(yī)院，西安 710000)

川崎病(kawasaki disease，KD)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種急性自限性發(fā)熱性疾病，病理表現(xiàn)為全身中、小血管脈管炎，多發(fā)于5歲以下的兒童，具體致病機制不明[1]。冠狀動脈損害是KD最嚴重的并發(fā)癥，主要包括動脈擴張和動脈瘤，在未經治療的患兒中發(fā)生率可高達25%[1，2]。早期靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是KD急性期的主要治療手段，可顯著降低冠狀動脈損害形成風險。然而臨床上仍有10%～20%的患者對IVIG的首次治療不敏感，甚至耐受，且發(fā)生率呈逐年上升趨勢[3，4]。同時，IVIG無反應型KD患兒更容易發(fā)生冠狀動脈損害，所以盡早識別并給予積極治療十分關鍵[5，6]。近年來，國內外學者建立了多個IVIG無反應型KD預測評分體系，但同時也發(fā)現(xiàn)這些評分體系具有明顯的地區(qū)特異度[7～18]，開發(fā)適應我國兒童的、更有效的評分系統(tǒng)的需求十分迫切，而目前西安地區(qū)并無相應的評分體系。因此，本文將篩選西安地區(qū)IVIG無反應型KD的危險因素，并構建一個適用于本地區(qū)兒童的評分體系模型。

1 材料和方法

1.1 研究對象 本研究回顧性收集2017年1～12月期間西安市兒童醫(yī)院KD患兒臨床資料。按照納入標準和排除標準，最終387例入選，分為IVIG敏感組336例，IVIG無反應組51例；其中，男孩257例，女孩130例，平均年齡26個月，最大9歲4月齡，最小2月齡。診斷標準統(tǒng)一采用我國2007年全國川崎病專題討論會建議通過的定義[19]。川崎病診斷標準：發(fā)熱5天或以上，具有以下5項中的4項：雙側球結膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端改變、皮疹和非化膿性頸淋巴結腫大；或具備除發(fā)熱外3項表現(xiàn)并證實有冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者。IVIG無反應型KD診斷標準：除外繼發(fā)感染情況，IVIG治療后36 h發(fā)熱不退或給藥后2～7天癥狀再現(xiàn)。

納入標準：2017年1～12月期間在我院的KD住院患兒；符合KD診斷標準。排除標準：住院期間未使用IVIG治療；無法明確歸為IVIG敏感組或無反應組；相應臨床資料不完整。

1.2 試劑與儀器 血細胞分析儀及配套試劑(日本希森美康公司，XS-500i)；全自動生化儀(美國貝克曼公司，AU5800)，試劑盒來源于美國貝克曼公司或北京利德曼公司；電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑(cobas e 601，德國羅氏公司)；免疫熒光分析儀(i-CHROMA Reader，韓國巴迪泰公司)；全自動血沉儀(LBY-XC40B，北京普利生公司)。

1.3 方法 本研究采集的臨床信息包括以下內容。一般信息：性別、年齡；癥狀體征：發(fā)熱時間、退熱時間、雙側球結膜充血、多形性紅斑、肢端改變、皮疹和非化膿性頸淋巴結腫大；實驗室檢測結果：白細胞計數(shù)(WBC，流式細胞計數(shù)法)、中性粒細胞分類(N%，流式細胞計數(shù)法)、紅細胞比容(HCT，鞘流DC檢測方法)、血紅蛋白濃度(Hb，SLS-血紅蛋白測定法)、血小板計數(shù)(PLT，鞘流DC檢測方法)、總膽紅素(TBIL，釩酸鹽氧化法)、間接膽紅素(IBIL，間接計算獲得)、清蛋白(ALB，溴甲酚綠法)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT，丙氨酸底物法)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST，天冬氨酸底物法)、鈉(Na，電極法)、鉀(K，電極法)、氯(Cl，電極法)、鈣(Ca，偶氮砷Ⅲ比色法)、血細胞沉降率(ESR，紅外線障礙法)、C反應蛋白(CRP，免疫熒光法)、腦利鈉肽前體(NT-proBNP，電化學發(fā)光免疫分析法)，住院期間超聲心動圖；首次IVIG治療時間。

2 結果

2.1 IVIG無反應型KD的單因素分析 見表1，表2。

表1 IVIG無反應型與敏感型KD患兒臨床指標的差異性分析

對患兒10個臨床指標和實驗室16個檢測指標進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)其中的8個指標與IVIG無反應型KD相關，結果顯示IVIG無反應組的臨床指標中冠狀動脈瘤的發(fā)生率更高，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=8.78，P<0.01)；實驗室指標中N%，TBIL，IBIL，ALT，AST和NT-Pro BNP的均值高于IVIG敏感組，而HCT低于敏感組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-2.47～6.75，均P<0.05)。

表2 IVIG無反應型與敏感型KD患兒實驗室指標的差異性分析

2.2 IVIG無反應型KD的多因素分析 對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結果見表3。冠狀動脈瘤、N%，HCT，TBIL和AST等5項變量最終納入模型，是IVIG無反應型的獨立危險因素(P<0.05)。Hosmer-Lemeshow檢驗(χ2=5.13，P=0.02)。ROC曲線下面積(AUC)為0.79(95%CI：0.71～0.86)，截值點為0.10，靈敏度為71%，特異度為53%。

表3 IVIG無反應型KD患兒的多因素回歸分析

2.3 新評分體系的建立 建立新的簡化版評分體系對IVIG無反應型KD患兒進行預測，方便臨床使用，見表4。冠狀動脈瘤、N%，HCT，TBIL，ALT，AST和NF-pro BNP等7項變量最終納入模型(P<0.05)，根據(jù)納入模型的變量進行ROC分析，確定截值點：N%≥63%，HCT≤31.7%，TBIL≥13μmol/L，ALT≥73U/L，AST≥26.5U/L和NF-pro BNP≥735.85pg/ml。根據(jù)各危險因素的OR值對其臨界值及危險程度賦值，除N%≥63%賦值2分，其余包含冠狀動脈瘤在內的6個量均賦值1分，總計8分，臨界值為3分。ROC曲線下面積(AUC)0.81(95%CI：0.74～0.89)，靈敏度為75%，特異度為75%，約登指數(shù)為0.45。

表4 新的評分體系預測IVIG無反應型KD患兒

3 討論

川崎病發(fā)病率逐年上升，已成為發(fā)達國家兒童獲得性心臟疾病的首要病因，目前國際上公認的標準治療方案為單次靜脈注射丙種免疫球蛋白2 g/kg聯(lián)合口服阿司匹林[1]。然而，仍有大于1/10的KD患兒對IVIG首次治療不敏感，需要再次免疫球蛋白沖擊治療，或加用糖皮質激素及免疫調節(jié)劑[6]。這部分患兒發(fā)生冠狀動脈損害的概率遠遠高于IVIG敏感型KD患兒，而早期聯(lián)合激素治療能有效縮短發(fā)熱時間并降低冠狀動脈損害發(fā)生率。因此對IVIG無反應型川崎病的早期預測尤為重要，但是，臨床中常受限于眾多KD患兒表現(xiàn)不夠典型而導致難以及時、正確的鑒別診斷，從而影響治療方案的選擇。2006年，Egami等[7]日本學者首先提出IVIG無反應評分體系，利用不同的判別指標進行積分來協(xié)助臨床預測可能的IVIG無反應患兒。隨后，其他國家學者也提出了多種的評分體系，但各地學者發(fā)現(xiàn)IVIG評分體系具有明顯的地區(qū)特異度。Egami評分體系在預測西班牙KD患兒IVIG無反應型時，其靈敏度僅為26%，應用到韓國患兒時也沒有得到預期的靈敏度，研究者推測是患兒遺傳特性和生活環(huán)境共同作用的結果[20-21]。近年來，中國研究者同樣意識到IVIG無反應型KD臨床預測的重要性，提出了本地區(qū)的IVIG無反應預測體系[12-14，16-18]。但是Fu等[12]所建立的北京KD患兒評分體系在應用到重慶地區(qū)患兒時，敏感度也不足50%[16]。這可能與我國幅員遼闊，各地區(qū)人民的生活環(huán)境和習慣差異較大等客觀因素有關[22]。

本研究通過對西安地區(qū)IVIG無反應型KD患兒的臨床表現(xiàn)及實驗室檢測項目等26項指標進行對比分析，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤、N%，HCT，TBIL和AST 5項指標是IVIG無反應型的獨立危險因素。同時，我們通過對危險因素臨界值進行賦值，建立了簡單有效的評分體系，靈敏度和特異度均較高，為臨床制定下一步治療方案提供了參考依據(jù)。但本研究為單中心回顧性分析，研究病例和輻射面均受到一定的限制?？梢詳U大研究中心，充實數(shù)據(jù)，進一步完善預測模型，服務于本地區(qū)KD患兒的早期診斷和治療，減少冠狀動脈病變等后遺癥，改善患兒預后。