低分子肝素對慢性病貧血患者Hb和C反應蛋白水平影響的初步研究*

陸 曄，邵 紅，程 旭，潘湘濤

(蘇州大學附屬太倉醫(yī)院腫瘤科，江蘇太倉 215400)

慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)的發(fā)病機制一直不很明了，因此臨床上還沒有有效的治療手段、治療較為困難。但近來發(fā)現(xiàn)炎癥反應導致機體IL-6的高表達，繼而引起鐵調(diào)素(hepcidin)的高表達，后者引起機體對鐵的失利用，從而造成機體的貧血?；阼F調(diào)素在ACD發(fā)病機制中的重要性，最近國外有報道應用肝素治療ACD的研究，認為肝素可以下調(diào)鐵調(diào)素的表達而可以治療ACD。但國內(nèi)對此方面的研究還很少，至今尚沒有有關的文獻報道。因此，本文對已經(jīng)有血栓形成或因有高凝狀態(tài)為預防血栓形成而應用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治療的90例ACD患者，在LMWH治療前后測定血紅蛋白(Hb)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，對它們的變化情況進行初步觀察和分析，以研究探討LMWH對ACD患者貧血的治療意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象 蘇州大學附屬太倉醫(yī)院2016年1月～2017年3月之間的住院ACD患者90例，其中男性51例，女性39例，年齡39～94歲，平均年齡65.3歲。疾病種類為惡性腫瘤74例(其中肺癌25例，胃癌12例，結(jié)直腸癌6例，胰腺癌6例，婦科腫瘤5例，淋巴瘤4例，肝癌3例，乳腺癌2例，食道癌2例，鼻咽癌2例，腹膜和盆腔惡性腫瘤5例，不明原因癌2例)；非腫瘤疾病16例(其中急性心肌梗死和急性冠脈綜合征9例，重癥肺炎3例，下肢靜脈曲張伴血栓形成3例，肺栓塞1例)。營養(yǎng)不良和有慢性肝腎功能等疾病而明顯影響鐵代謝的病例均已剔除。

1.2 試劑和儀器 CRP試劑購于DiaSys Diagnostic System GmbH公司，檢測儀器為DELTA特定蛋白分析儀(北京科美東亞公司產(chǎn)品)。Hb檢測應用邁瑞B(yǎng)C-5500全自動五分類血液細胞分析儀。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法：參考中華醫(yī)學會血液學分會制定的貧血診斷標準，以Hb值男性<120.0 g/L和女性<110.0 g/L 作為貧血的診斷標準，根據(jù)有無貧血將患者分為貧血組和無貧血組，并進行對比分析及相關分析。

1.3.2 LMWH治療方法：治療應用肝素鈉注射液(法安明，輝瑞制藥公司產(chǎn)品)或依諾肝素(杭州九源基因生物有限公司產(chǎn)品)，為便于觀察療效、統(tǒng)一分析，使用LMWH的劑量均為4 000 U/天，皮下注射，療程7～15天，至少7天。治療前當天和治療結(jié)束的次日采血檢測CRP和Hb值。肝素治療不足7天的病例均已剔除。

1.3.3 檢測方法：于清晨抽取空腹患者的血標本置于不同試管中，同時檢測CRP和Hb。CRP檢測方法采用顆粒增強免疫透射比濁法檢測，Hb采用常規(guī)方法檢測。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS19.0版軟件包進行統(tǒng)計學分析，成組設計資料采用t檢驗，相關分析應用Spearman等級相關法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 LMWH治療前后Hb和CRP測定結(jié)果 見表1。在LMWH治療前后分別同時測定Hb和CRP值，可見貧血組治療后CRP水平明顯下降，而Hb水平則升高，差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.483 4，2.527 8，均P<0.05)；而無貧血組的CRP水平和Hb水平在治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.023 7，0.741 7，均P>0.05)。

表1 ACD患者低分子肝素治療前后CRP，Hb水平

2.2 相關分析 對CRP表達和Hb水平進行相關分析，結(jié)果表明：①治療前CRP與Hb呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(r=-0.425 9，P<0.01)。②治療后CRP與Hb呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(r=-0.234 7，P<0.05)。

3 討論

我們既往的研究[1]和國外的研究[2，3]均表明ACD患者高表達IL-6，而IL-6則進一步引起鐵調(diào)素的高表達，而后者導致機體對鐵的失利用并最終引起貧血。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)ACD患者的CRP水平與IL-6呈正相關，而與Hb水平呈負相關[4]，CRP是炎癥反應的指標，CRP的升高意味著機體處于炎癥狀態(tài)。一系列的研究表明CRP升高-→IL-6升高-→鐵調(diào)素升高-→Hb下降(即發(fā)生貧血)是ACD產(chǎn)生的重要機制。因而，臨床上能否應用抗IL-6抗體或者抗鐵調(diào)素抗體來治療ACD是值得進一步研究的課題。近期國外有學者觀察到在部分肺炎、心力衰竭等慢性疾病患者使用肝素的過程中有Hb水平的變化，并且與H鐵調(diào)素水平的下降有關[5，6]。本研究表明治療后患者的CRP水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.483 4，P<0.05)；而治療后Hb水平高于治療前，差異也有統(tǒng)計學意義(t=2.527 8，P<0.05)。同時進一步分析發(fā)現(xiàn)治療前CRP水平與Hb值呈負相關(r=-0.425 9，P<0.01)，而治療后的CRP水平也與Hb值呈負相關(r=-0.234 7，P<0.05)。這與Maura等[6]的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)應用肝素后在所有受試者中CRP水平也顯著降低，說明肝素可以提高ACD患者的Hb水平而改善ACD患者的貧血狀態(tài)，其可能的機理是肝素下調(diào)了機體的CRP水平，并下調(diào)鐵調(diào)素的表達從而上調(diào)Hb水平。現(xiàn)有研究表明[5]外源性肝素抑制肝臟HepG2細胞表達鐵調(diào)素，下調(diào)鐵調(diào)素水平而改善ACD患者的貧血。其機制可能涉及到抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP6)介導的鐵調(diào)素表達，和抑制IL-6介導的鐵調(diào)素表達。

但本文中LMWH對ACD患者的Hb水平改善并沒有像文獻研究報道[5，6]的結(jié)果一樣明顯，分析其原因可能是他們的研究中使用的是普通肝素，而我們應用的是LMWH。Maura等[6]使用了3種不同的在臨床使用的商業(yè)肝素：普通肝素(UFH，分子量12～15kDa)、五糖磺達肝素(分子量1.7kDa)和依諾肝素(分子量4.5kDa)，結(jié)果普通肝素比LMWH具有約10倍的效力，但確切的原因還不是很清楚。因此，有待我們今后進一步深入研究。另外，我們的研究中沒有涉及到IL-6，鐵調(diào)素和BMP6骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP6)等幾個指標，對于它們同LMWH治療ACD患者的過程中的變化，以及與Hb水平變化之間的確切關系我們將做進一步深入的研究探索。

總之，雖然本研究是一個初步的結(jié)果，但鑒于目前對ACD還沒有確切有效的治療手段，因此對其進一步深入研究是有必要的。