黃芪注射液對(duì)改善大鼠腦缺血再灌注損傷影響的薈萃分析*

張東偉 李旭陽(yáng) 趙宏月 楊關(guān)林△

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

急性腦缺血后恢復(fù)血流和再灌注可進(jìn)一步加重缺血性腦組織的損傷，嚴(yán)重影響神經(jīng)功能。黃芪注射液有效化學(xué)成分包括黃芪甲苷、異黃酮、柴檀烷、異黃烷等，其中以黃芪甲苷含量最多?，F(xiàn)代藥理研究證明，黃芪注射液具有減輕腦缺血再灌注損傷的功能。目前，國(guó)內(nèi)外有許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道黃芪注射液治療腦缺血再灌注損傷，但一些實(shí)驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)處理，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差。因此，為了進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，該薈萃分析采用Cochran系統(tǒng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的影響，以期為黃芪注射液治療腦缺血提供一定的研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索和人工檢索相結(jié)合，以“黃芪注射液”“腦缺血再灌注”為關(guān)鍵字，檢索2005年10月至2017年10月，中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心以及其他相關(guān)文獻(xiàn)中關(guān)于黃芪注射液對(duì)改善大鼠腦缺血再灌注損傷影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。以China biomedical literature database（CBM）為例檢索策略：#1“黃芪注射液”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#2“腦缺血再灌注”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#3（#1）AND（#2）#4“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#5“臨床試驗(yàn)”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#6“臨床對(duì)照試驗(yàn)”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#7“隨機(jī)分配”［主題詞不加權(quán)：擴(kuò)展］#8 OR “隨機(jī)”［全字段：智能］OR“研究設(shè)計(jì)”［全字段：智能］OR“對(duì)照”［全字段：智能］#9“臨床研究”［全字段：智能］OR“臨床觀察”［全字段：智能］OR“臨床療效”［全字段：智能］OR“臨床效果”［全字段：智能］OR“臨床試驗(yàn)”［全字段：智能］OR“臨床評(píng)價(jià)”［全字段：智能］OR“臨床”［全字段：智能］#10（#9）OR（#8）OR（#7）OR（#6）OR（#5）OR（#4）#11（#10）AND（#3）。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象必須為雄性SD大鼠，必須是實(shí)驗(yàn)研究；實(shí)驗(yàn)研究有專門設(shè)立的對(duì)照組，而且提及RCT隨機(jī)對(duì)照分組；有規(guī)范的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，如有效率等；有單獨(dú)的黃芪注射液+腦缺血再灌注組；結(jié)局指標(biāo)為以下之一者：神經(jīng)功能評(píng)分，腦梗死體積和JNK3蛋白表達(dá)；許多相同的研究選擇最近報(bào)道的或廣泛的文獻(xiàn)；療效指標(biāo)觀察期限為24 h。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)非中文、非英文文獻(xiàn)；實(shí)驗(yàn)研究沒(méi)有專門設(shè)立對(duì)照組，沒(méi)有專門提及RCT隨機(jī)對(duì)照分組；綜述、個(gè)人辨證診斷經(jīng)驗(yàn)、非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、定性研究；療效指標(biāo)缺乏具體數(shù)據(jù)；未提及隨機(jī)分組方法；非雄性SD大鼠，干預(yù)處理非黃芪注射液；療效方法不一致。

1.3 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用國(guó)際公認(rèn)的Jadad表進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)分，計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為0～4分，0～2分的實(shí)驗(yàn)視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3分以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由2位文獻(xiàn)評(píng)價(jià)員分別對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和實(shí)驗(yàn)資料提取，最終進(jìn)行交叉核對(duì)，如果在交叉核對(duì)過(guò)程中遇到分歧，則討論解決方案。

1.4 資料分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件對(duì)最終納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行分析研究，并結(jié)合效應(yīng)值。計(jì)數(shù)資料二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%的可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性測(cè)定，如果研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般信息 初步檢索出110篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)進(jìn)一步閱讀題目、摘要及全文，最終11篇文獻(xiàn)納入本薈萃分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本系統(tǒng)分析的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低，無(wú)一篇評(píng)分超過(guò)3分。結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)情況報(bào)告及Jadad評(píng)分

2.2 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響 11篇文獻(xiàn)中，黃芪注射組173例，模型組 162 例。 異質(zhì)性檢驗(yàn) χ2=94.4，df=10（P=0.89），對(duì)于同質(zhì)性研究，固定效應(yīng)模型用于薈萃分析，最終合并效應(yīng)量的估計(jì)：OR=-1.60，95%CI為（-1.87，-1.33），Z=11.44，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），結(jié)果見圖 1。結(jié)果表明，黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響優(yōu)于模型組。

圖1 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能評(píng)分的影響

2.3 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦梗死體積的影響 4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告血清腦梗死體積的比較。其中，黃芪注射組42例，模型組42例。異質(zhì)性檢驗(yàn) χ2=77.81， df=3（P＜0.00001），為同質(zhì)性研究，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并檢驗(yàn)分析結(jié)果為Z=17.17，合并后的OR值為-12.45，可信區(qū)間為（-13.87，-11.03）。二者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），結(jié)果見圖2。黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷大鼠梗死體積的影響優(yōu)于模型組。

圖2 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦梗死體積的影響

2.4 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠血清中JNK3蛋白表達(dá)的影響 3項(xiàng)研究報(bào)道了JNK3蛋白在血清中表達(dá)的比較，黃芪注射液組49例，模型組48例。 異質(zhì)性檢驗(yàn) χ2=18.47，df=2（P＜0.00001），研究結(jié)果為高度同質(zhì)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，合并檢驗(yàn)分析結(jié)果為Z=4.34，合并后的OR值為0.09，可信區(qū)間為（0.05，0.13），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠血清JNK3蛋白表達(dá)的影響優(yōu)于模型組。

圖3 黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠血清中JNK3蛋白表達(dá)的影響

3 討 論

3.1 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的意義 循證醫(yī)學(xué)研究是最近幾年在國(guó)際上比較認(rèn)可的臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種理論。系統(tǒng)性評(píng)價(jià)就是一種定量合成分析方法，在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，類似于多中心研究系統(tǒng)的重新評(píng)估。它對(duì)以前的獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并和審查評(píng)估，并全面評(píng)估每項(xiàng)研究結(jié)果的矛盾或不一致，最后得出系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這是一個(gè)定性和定量的新結(jié)論。該結(jié)論對(duì)指導(dǎo)后續(xù)研究具有積極意義，其結(jié)論的優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述。

3.2 腦缺血再灌注損傷大鼠在黃芪注射液干預(yù)下的改善 黃芪注射液在臨床心腦血管疾病中的應(yīng)用日益廣泛，但黃芪注射液最終的有效性有多少，目前并沒(méi)有有效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的研究。本研究全面收集黃芪注射液治療腦缺血再灌注損傷大鼠的基礎(chǔ)研究并進(jìn)行系統(tǒng)分析，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，目的在于客觀評(píng)價(jià)黃芪注射液治療腦缺血再灌注損傷的療效，提高臨床研究水平。神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積和JNK3蛋白表達(dá)不僅在神經(jīng)細(xì)胞的分化、發(fā)育以及神經(jīng)的生長(zhǎng)和再生起著維持和促進(jìn)作用，而且在神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)過(guò)程中起著重要作用，并且具有重要的評(píng)價(jià)作用［12-16］。薈萃分析結(jié)果顯示黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積和JNK3蛋白表達(dá)有顯著影響。這些指標(biāo)可以評(píng)估腦缺血和再灌注后腦損傷的程度。因此，本研究可以在一定程度上揭示黃芪注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的治療作用。

3.3 對(duì)后續(xù)臨床研究的意義 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，本研究所包含的文獻(xiàn)質(zhì)量均不高。此外文獻(xiàn)還存在偏倚。這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在許多缺點(diǎn)，包括所包含的文獻(xiàn)數(shù)量很少，可能會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生偏見。因此，筆者必須采取嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，系統(tǒng)的采用循證醫(yī)學(xué)研究方法，隨機(jī)盲法收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以獲得最佳證據(jù)，期待高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的RCT，以更好地評(píng)估黃芪注射液對(duì)改善大鼠腦缺血再灌注損傷的作用。