五苓散治療腦水腫療效及安全性的Meta分析*

周小毛 任醒華 張家明 陳健華 梁 銀 余尚貞△

（1.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；3.暨南大學(xué)附屬江門中醫(yī)院，廣東 江門 529000）

腦水腫是由于各種顱內(nèi)外因素引起腦組織中液體含量異常增多，導(dǎo)致腦組織體積增大，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙、肢體抽搐、中樞性運(yùn)動(dòng)障礙等一種臨床癥狀［1］。其常見原因有顱腦外傷、顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)缺血和急性炎癥反應(yīng)等。若未能及時(shí)給予相應(yīng)處理，腦水腫進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致腦疝形成，甚至引起患者死亡。如能及時(shí)控制腦水腫，可阻止病情進(jìn)展，顯著降低病死率和致殘率。

五苓散出自《傷寒論》，該書云“太陽病，發(fā)汗后，大汗出，胃中干，煩躁不得眠，欲得飲水者，少少與飲之，令胃氣和則愈。若脈浮，小便不利，微熱消渴者，五苓散主之”。方由豬苓十八銖、澤瀉一兩六銖、白術(shù)十八銖、茯苓十八銖、桂枝半兩組成，全方具有溫陽化氣利水的功效，原文主治膀胱蓄水證。經(jīng)后世醫(yī)家不斷拓展，現(xiàn)已廣泛用于多系統(tǒng)疾病的治療中，尤其是以水液代謝障礙為主的一類疾病，如：胸腔積液、腹水、濕疹、腹瀉、肥胖癥、特發(fā)性水腫等［2］。近年來，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，已廣泛用于各型腦水腫的治療。本研究旨在對(duì)五苓散治療腦水腫的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療腦水腫提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料選擇 1）研究設(shè)計(jì)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（quasi-RCT），無論是否采用盲法。2）研究對(duì)象。符合腦水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/MR等影像學(xué)檢查證實(shí)。腦水腫的原因、患者年齡和性別均不限。試驗(yàn)組和對(duì)照組基線需具有可比性。3）干預(yù)措施。試驗(yàn)組采用五苓散或其加減方聯(lián)合常規(guī)治療；對(duì)照組采用常規(guī)治療。常規(guī)治療以脫水降顱壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦代謝及內(nèi)科對(duì)癥支持治療為主，試驗(yàn)組和對(duì)照組其他干預(yù)措施保持一致。對(duì)于五苓散的藥物劑量、劑型及使用療程均不做限制。4）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)：有效率、腦水腫體積。次要指標(biāo)：格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS評(píng)分）、不良反應(yīng)。5）排除標(biāo)準(zhǔn)。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道等非臨床試驗(yàn)研究；原始研究數(shù)據(jù)不完整；結(jié)局指標(biāo)不符合要求；非中英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFang Data），搜集所有采用五苓散或其加減方治療腦水腫的相關(guān)RCT和quasi-RCT。檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年3月。中文檢索詞包括：五苓散、腦水腫。英文檢索詞包括：Wuling san，Wuling powder，Wuling tablet，Wuling capsule，Wuling pill、Brain edema，Brain swelling、Intracranial edema。以Pub Med為例，具體檢索策略見表1。

表1 Pub Med檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取工作，并交叉核對(duì)，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)與第3位評(píng)價(jià)者一起探討，最終決定是否納入。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份和病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量運(yùn)用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，分析指標(biāo)為連續(xù)變量時(shí)，采用均方差（MD）和95%CI作為療效統(tǒng)計(jì)量。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)（P＞0.10，I2＜50%）時(shí)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型Meta分析；當(dāng)（P＜0.10，I2＞50%）時(shí)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，如果沒有明顯臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析；當(dāng)存在臨床異質(zhì)性，根據(jù)其來源進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。Meta分析結(jié)果用森林圖表示，發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢出106篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)逐層嚴(yán)格篩選后，最終納入11個(gè)研究，共856例患者。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 見表2。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的11項(xiàng)研究中，有10項(xiàng)研究［1，3-11］明確提出采用隨機(jī)分組，3 項(xiàng)研究［4，6，9］描述使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，僅有1項(xiàng)研究［4］明確提出使用分配隱藏，余研究均未描述具體分組方法及是否實(shí)施分配隱藏，納入的所有研究基線均可比。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，此研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，不能排除存在偏倚的可能性。納入研究的偏倚分析見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚比例圖

2.4 有效率 所納入的研究中有 6 項(xiàng)研究［1，4，6-8，11］報(bào)道了有效率。χ2檢驗(yàn)顯示兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組總有效率明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.18，95%CI（1.09，1.28），P=0.0001］。根據(jù)不同的臨床觀察時(shí)間點(diǎn)可分為3個(gè)亞組（治療7～8 d、治療10 d和治療14 d）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：在治療7～8 d時(shí)，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組有效率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.10，95%CI（0.96，1.25），P=0.16］；治療 10 d 時(shí)，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組有效率高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.29，95%CI（1.06，1.57），P=0.01］；在治療14 d后，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組有效率明顯高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.20，95%CI（1.06，1.37），P=0.005］（圖 3）。

圖3 有效率的Meta分析

2.5 腦水腫體積 所納入的研究中有 6 項(xiàng)研究［3，5，8-10，12］對(duì)腦水腫體積變化進(jìn)行了報(bào)道。χ2檢驗(yàn)顯示兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.003，I2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。亞組分析結(jié)果顯示：治療7 d時(shí)，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組在減輕腦水腫體積方面優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.96，95%CI（-3.60，-0.32），P=0.02］；治療10 d后，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組減輕腦水腫體積的程度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.63，95%CI（-3.35，-1.90），P＜0.00001］；治療14 d后，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組減輕腦水腫體積程度明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.51，95%CI（-3.77，-1.25），P＜0.0001］（圖 4）。

圖4 腦水腫體積變化的Meta分析

2.6 GCS 評(píng)分 所納入的研究中有 5 項(xiàng)研究［3，5，9，10，12］報(bào)道了對(duì)GCS評(píng)分的影響。χ2檢驗(yàn)顯示兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。亞組分析結(jié)果顯示：治療7 d時(shí)，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組對(duì)GCS評(píng)分的改善效果相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.71，95%CI（-0.19，1.60），P=0.12］；而在治療10 d及治療14 d后，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療組對(duì)GCS評(píng)分改善均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=1.45，95%Cl（1.05，1.85），P＜0.00001］，［MD=1.13，95%Cl （0.85，1.40），P＜0.00001］（圖 5）。

圖5 GCS評(píng)分的Meta分析

2.7 不良反應(yīng) 11篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。劉芳芳等發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組中有6例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，表現(xiàn)為水/電解質(zhì)平衡紊亂，另有1例腎功能衰竭，個(gè)別患者出現(xiàn)過敏應(yīng)，而試驗(yàn)組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)［7］。譚偉斌的研究中，對(duì)照組共出現(xiàn)10例低鉀血癥和8例低鈉血癥，而試驗(yàn)組僅有2例低鉀血癥，兩組均未出現(xiàn)腎功能損害［4］。吳揚(yáng)龍研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組中有10例低鉀血癥、8例低鈉血癥和9例低鈣血癥，而試驗(yàn)組僅出現(xiàn)2例低鉀血癥和1例低鈣血癥，兩組也均未出現(xiàn)腎功能損害［1］。劉豐年研究發(fā)現(xiàn)，治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及毒副作用；其余7篇均未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行具體描述［3］。綜上，在一定程度上，在腦水腫常規(guī)治療中加用五苓散可能具有更好的安全性。

2.8 發(fā)表偏倚探討 有效率漏斗圖（圖6）分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，其原因可能為研究試驗(yàn)方法質(zhì)量較低；樣本量?。患{入研究過少；陰性試驗(yàn)結(jié)果未發(fā)表等。

圖6 有效率漏斗圖

3 討 論

3.1 療效分析 本研究共納入11個(gè)隨機(jī)或者半隨機(jī)試驗(yàn)，共856例患者。Meta分析結(jié)果提示，五苓散聯(lián)合常規(guī)治療在腦水腫的治療中優(yōu)于單純常規(guī)治療，并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，初步證實(shí)了五苓散在腦水腫患者治療中的有效性及安全性。亞組分析發(fā)現(xiàn)，五苓散使用療程的長短可對(duì)腦水腫療效產(chǎn)生一定影響，療程過短對(duì)患者的有效率和GCS評(píng)分改善并不明顯，因此，臨床中加用五苓散治療腦水腫時(shí)，使用療程必須足夠長（1周以上）效果才顯著。但鑒于現(xiàn)階段本研究所存在的不足，該結(jié)論為臨床提供依據(jù)的可靠性尚有所欠缺，尚需要今后開展更加嚴(yán)格的、大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.2 本研究的局限性 本次Meta分析納入的11個(gè)研究方法質(zhì)量總體偏低。其中有1項(xiàng)研究未描述是否采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，僅有3個(gè)研究明確提出使用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1個(gè)研究明確提出使用分配隱藏，余所有研究均未表明是否使用分配隱藏及是否實(shí)施盲法；此外，所納入的研究均是國內(nèi)研究，且納入研究數(shù)量較少。以上局限性均有可能降低本次Meta分析結(jié)論的可信度。

3.3 五苓散臨床應(yīng)用探討 腦水腫是神經(jīng)內(nèi)外科最常見的癥狀之一。中醫(yī)學(xué)雖無“腦水腫”之名，但關(guān)于其病機(jī)早有相應(yīng)論述。明·王肯堂在《證治準(zhǔn)繩》中提到“瘀于腦府”“瘀則成水”，認(rèn)為其發(fā)生，先是瘀于腦府，而后迅速由瘀生水。近代醫(yī)家，張學(xué)文教授則明確提出了“顱腦水瘀證”的概念，認(rèn)為腦水腫的發(fā)生是由于氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致腦脈瘀阻，水津外滲，水瘀互結(jié)于顱內(nèi)，臨床以神明失主、肢體失用、七竅失司為主要表現(xiàn)的一類腦?。?3］。雖然引起腦水腫的原因各異，但津液代謝失常，水濕停滯顱內(nèi)為各型腦水腫患者的共同病理基礎(chǔ)，并且病勢(shì)均較急，依“急則治其標(biāo)”的原則，化氣行水法的運(yùn)用顯得格外重要。

五苓散由白術(shù)、澤瀉、豬苓、茯苓、桂枝5味藥組成。方中澤瀉、茯苓、豬苓疏通三焦水道，使水濕之邪從小便而出；桂枝辛溫通陽、提壺揭蓋，助水液下行；白術(shù)、茯苓固護(hù)中焦，培土制水，杜絕水濕之源，全方共奏溫陽化氣利水之效。王琦教授認(rèn)為五苓散并不等同于利尿劑，并非專事利尿，還具有化氣布津、分消水氣之功［14］，現(xiàn)代藥理研究表明，五苓散中單味藥均具有脫水作用，對(duì)腦水腫的治療有一定的作用［15］；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，五苓散可通過減少水通道蛋白4（AQP-4）的表達(dá)、提高Na+-K+-ATP酶的活性、保護(hù)血腦屏障等減輕腦水腫［16-18］。因此，五苓散可用于腦水腫的治療。

此外，五苓散作為傷寒名方，現(xiàn)已廣泛用于以水液代謝障礙為表現(xiàn)的各類疾病中，如心包積液、肝硬化腹水、滑膜炎、頑固性濕疹等。陳倩琪等用五苓散聯(lián)合重組人p53腺病毒注射液在惡性心包積液的治療中取得了確切療效，且不良反應(yīng)少［19］；黃志強(qiáng)等發(fā)現(xiàn)在肝硬化腹水的治療中，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上合用五苓散加減方，不僅腹水消退更快，還可減輕西藥的副作用，降低腹水遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率［20］；方進(jìn)民等運(yùn)用五苓散加味治療膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性滑膜炎也取得較好療效［21］；高圣超等發(fā)現(xiàn)五苓散加味在頑固性濕疹的治療中效果理想［22］?？傊?，凡以水液代謝障礙為表現(xiàn)的疾患，無論水液是停留于局部，還是泛溢于全身，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上辨證選用五苓散加減方均可取得較好的療效。