以雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變?yōu)橛跋裉卣鞯拇竽X淋巴瘤病1例

陶兢兢 張一望 黃振超李惠平 王立新

大腦淋巴瘤?。?ymphomatosis cerebri，LC）是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的一種罕見(jiàn)變異型。其特征為彌漫浸潤(rùn)性病變而不形成局部腫塊及組織結(jié)構(gòu)破壞，且影像學(xué)表現(xiàn)亦與PCNSL的不同，主要表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于LC的文獻(xiàn)報(bào)道并不多，已報(bào)告的具有完善的影像學(xué)及病理學(xué)資料的病例共63例[1-6]。由于LC臨床較為罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)亦無(wú)特異性，故易被臨床醫(yī)生忽視而引起誤診或漏診。本文報(bào)告我院收治的1例LC，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，主要對(duì)其臨床表現(xiàn)、影像特點(diǎn)及病理表現(xiàn)進(jìn)行探討，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的重視和認(rèn)識(shí)，降低漏診或誤診率。

1 臨床資料

1.1 起病情況患者，男，61歲，因“嗜睡、乏力 2個(gè)月”于2018年7月6日入住我院?；颊呷朐?個(gè)月前，無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)嗜睡、乏力，緘默狀，少活動(dòng)，無(wú)頭痛頭暈，無(wú)發(fā)熱惡寒，無(wú)胸悶心慌等不適。遂由家屬于6月4日送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI提示腦干、雙側(cè)顳葉、基底節(jié)區(qū)、右側(cè)放射冠區(qū)梗死灶，診斷為腦梗死，予對(duì)癥處理后患者癥狀未見(jiàn)緩解，并進(jìn)行性加重，為進(jìn)一步系統(tǒng)診療入住我院。患者既往糖尿病病史20余年，平素血糖控制不詳。無(wú)艾滋、梅毒、乙肝、結(jié)核等傳染病史。無(wú)免疫抑制劑藥物服用史。無(wú)毒物接觸史。無(wú)外傷手術(shù)史。無(wú)吸煙嗜酒史。無(wú)家族遺傳史。

1.2 體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未見(jiàn)異常。專(zhuān)科查體：嗜睡，表情淡漠，緘默狀，計(jì)算力、記憶力、理解力、定向力等檢查不配合。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏。鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌不配合，咽反射正常。深淺感覺(jué)檢查不配合。四肢肌張力增高，右側(cè)肢體肌力3級(jí)，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，未見(jiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查不配合，四肢腱反射減弱，雙側(cè)Babinski's征（+）。腦膜刺激征（+）。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)：RBC:3.41×1012/L（4.3～5.8/L），Hb：107 g/L（130～175 g/L）。 降鈣素原：0.06 ng/mL（0～0.05 ng/mL）。超敏 C-反應(yīng)蛋白：17.63 mg/L（0～6 mg/L）；腫瘤標(biāo)志物：CEA:9.39 ng/mL（0～5 ng/mL）；PSA3 項(xiàng)：TPSA：5.02 ng/mL（0～4 ng/mL）；細(xì)胞角蛋白 19 片段：3.9 ng/mL（0.1～3.3 ng/mL）；血 β2 微球蛋白：2.59 mg/L（0.7～1.8 mg/L）。 痰細(xì)菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，ESBL。腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果見(jiàn)圖1。3次腦脊液液基細(xì)胞學(xué)檢查均未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、墨汁染色、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、寡克隆帶均陰性。痰真菌、尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性；痰抗酸染色找TB菌、血清結(jié)核抗體陰性。乙肝、梅毒、艾滋、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血管炎抗體、自身免疫抗體、凝血功能、其他腫瘤標(biāo)志物及二便常規(guī)均未見(jiàn)異常。

圖1 腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果

1.3.2 影像學(xué)檢查 顱內(nèi)外血管彩色B超檢查無(wú)血管狹窄。6月28日頭顱 MRI平掃+DWI（見(jiàn)圖2）：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦，腦干、側(cè)腦室前角、后角、兩旁腦白質(zhì)內(nèi)，雙側(cè)顳葉，右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常信號(hào)，建議進(jìn)一步增強(qiáng)MRI后再診。7月5日頭顱MRI增強(qiáng)（見(jiàn)圖2）：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦，腦干、側(cè)腦室前角、后角、兩旁腦白質(zhì)內(nèi)、雙側(cè)顳葉、右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常信號(hào)，部分病灶明顯強(qiáng)化，考慮感染性病變，請(qǐng)結(jié)合臨床。7月17日PET/CT：①腦橋、雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)丘腦、右側(cè)顳葉、右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常密度灶，代謝增高，以右側(cè)丘腦-基底節(jié)-顳葉病灶為著，考慮非腫瘤性病變（感染性病變可能性大），并右側(cè)顳葉局部水腫、代謝減低。②余全身未見(jiàn)明確異常高代謝病灶。

1.4 診斷、治療與隨訪入院后考慮炎癥可能性大，給予甲強(qiáng)龍1 g/d沖擊治療，3 d后逐漸改為口服，并結(jié)合抗感染、抗精神癥狀、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥處理。激素沖擊治療后患者病情得到緩解，意識(shí)清楚，對(duì)答切題，表情豐富，四肢肌力基本恢復(fù)正常，7月13日復(fù)查頭顱MRI平掃+MRS（見(jiàn)圖2）提示病變范圍較前略縮小。2 d后病情再次加重，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀及局灶性神經(jīng)功能缺損，此時(shí)激素治療效果欠佳。遂于7月20日轉(zhuǎn)入外院，行腦組織病理檢查明確診斷。出院后電話隨訪，于8月3日行腦組織穿刺活檢術(shù)。術(shù)后病理（見(jiàn)圖3）提示白質(zhì)內(nèi)散在異型淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)。免疫組化結(jié)果：GFAP(+)，CD3(少量+)，CD20(+)，CD79a(+)，Ki-67(80%)，S100(+)，CD10(-)，Mum-1(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD5(少量+)，c-myc（散在+），CyclinD1(少量+)。 結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)考慮為B細(xì)胞來(lái)源的LC。病理確診后患者家屬拒絕接受進(jìn)一步治療，自動(dòng)出院，2 d后患者死亡。

圖 2 患者頭顱影像 A～J：6月 28日頭顱 MRI平掃+DWI，A、B：T1WI呈略低信號(hào)，C、D：T2WI高信號(hào)，G、H： 部分病灶 DWI呈略高信號(hào)，I、J：ADC呈稍高信號(hào)，E、F：FLAIR 呈高信號(hào)。 K～N:7月 5日頭顱 MRI，K、L：MRI增強(qiáng):部分病灶明顯強(qiáng)化，M、N：FLAIR 提示病灶較前略增多。O～S:7月13日頭顱MRI+MRS，O～R：對(duì)比7月5日片，病灶較前范圍略縮小，組織腫脹較前減輕。S：病灶區(qū)域呈Cho峰增高，Cr峰不顯著，NAA峰略下降，Cho/Cr為1.8

圖3 患者活體腦組織病理檢查結(jié)果 （A×100，B×40）HE常規(guī)染色，見(jiàn)中等偏大的圓形細(xì)胞散在分布，細(xì)胞胞漿稀少，核染色質(zhì)粗、核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)。免疫組化結(jié)果：CD20（C×200）、CD79a（D ×200）染色陽(yáng)性；CD10（H ×200）染色陰性；Mum-1（E ×200）、Bcl-6（F ×200）染色陽(yáng)性；Bcl-2（G ×200）染色陽(yáng)性；Ki-67（I×200）染色陽(yáng)性，顯示高增殖指數(shù)(80%)

2 討論

PCNSL是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的一種少見(jiàn)變異型，可累及腦、柔腦膜、眼或脊髓，而無(wú)全身性淋巴瘤的證據(jù)，約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%。為了促進(jìn)對(duì)PCNSL更精確的識(shí)別，已有研究者提出了幾種類(lèi)型[7]：①以顱神經(jīng)受累為特征的神經(jīng)性淋巴瘤病，②淋巴瘤性腦膜炎-腦室炎，③主要表現(xiàn)為中風(fēng)的血管內(nèi)淋巴瘤，④LC。LC是PCNSL的一種罕見(jiàn)類(lèi)型，其特征是淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)而不形成腫塊或組織結(jié)構(gòu)的破壞[8]。其他類(lèi)型的PCNSL多發(fā)生于免疫缺陷患者中，通常是慢性起病，而LC多發(fā)生于免疫功能正?；颊咧校嗍莵喖毙云鸩?。根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)二者的主要差異[9-11]，參見(jiàn)表1。

LC的臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，與病灶侵犯的部位有關(guān)，最常見(jiàn)的癥狀是進(jìn)行性認(rèn)知功能下降或癡呆及步態(tài)異常[2，4，9]，其他癥狀如局灶性神經(jīng)功能缺損、人格改變、精神癥狀、行為改變、癲癇發(fā)作，以及頭痛、嘔吐等顱高壓征，還有嗜睡乏力、視力障礙、食欲及體重下降等不常見(jiàn)的癥狀。

LC的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變，病位可涉及雙側(cè)大腦半球、腦室周?chē)?、基底?jié)、丘腦或腦干，呈不完全對(duì)稱(chēng)性分布，一般增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化或點(diǎn)片狀強(qiáng)化，亦可從無(wú)強(qiáng)化到出現(xiàn)強(qiáng)化、從輕度強(qiáng)化發(fā)展成斑片狀或結(jié)節(jié)狀或腫塊樣強(qiáng)化[4]。在MRI上T1WI呈低或等信號(hào)，T2WI及FLAIR呈高信號(hào)，DWI及ADC呈稍高信號(hào)[9]，其他類(lèi)型的PCNSL通常在MRI上表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)T2WI高信號(hào)且明顯強(qiáng)化的腫塊。臨床上與LC具有相似影像學(xué)特征的常見(jiàn)疾病有：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、炎癥、中毒、代謝性疾病及自身免疫性腦炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、脫髓鞘腦病、血管性白質(zhì)腦病、大腦膠質(zhì)瘤病等[10，12]，極易引起誤診，其中大腦膠質(zhì)瘤病的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與LC皆相似，二者需通過(guò)病理活檢鑒別；頭顱MRS及PET/CT有助于鑒別腫瘤性與非腫瘤性疾病，但無(wú)特異性。

表1 PCNSL和LC主要臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征[5,11]

目前LC尚缺乏明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅根據(jù)臨床及影像學(xué)資料診斷大腦淋巴瘤病比較困難，確診仍需依據(jù)組織病理活檢或尸體解剖[2]。本例患者免疫功能正常，初期臨床主要表現(xiàn)為嗜睡及人格改變，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI誤診為腦梗塞（但很遺憾當(dāng)時(shí)未完善頭顱MRI增強(qiáng)檢查，該患者病灶早期的強(qiáng)化特點(diǎn)不明）。后期主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、人格改變和局灶性神經(jīng)功能缺損?；颊叩娘B腦MRI特征為雙側(cè)大腦半球彌漫性白質(zhì)病變，病灶T1WI呈略低信號(hào)，T2WI、FLAIR呈高信號(hào)，部分病灶DWI呈略高信號(hào)，ADC呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)見(jiàn)部分病灶明顯強(qiáng)化。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，難以鑒別腦白質(zhì)病變及腫瘤性疾病。予激素治療的同時(shí)，積極完善腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查、MRS及PET/CT等輔助鑒別診斷，但其結(jié)果均支持非腫瘤性病變。脫髓鞘疾病、Binswanger病雖也具有與上述臨床及影像學(xué)表現(xiàn)相似之處，但脫髓鞘疾病對(duì)激素治療有效，且病程呈反復(fù)多發(fā)的特點(diǎn)，而本例患者激素治療不敏感，且病程呈單一進(jìn)展性，遂不考慮脫髓鞘疾??；Binswanger病屬于腦小血管病，是在皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上，大腦半球白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性腦病，但起病緩慢，以慢性進(jìn)行性癡呆為臨床特征，故不考慮此病。其他如中毒性腦病、HIV腦病、代謝紊亂相關(guān)腦病、自身免疫性腦炎等，根據(jù)患者臨床病史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，亦不考慮?？偨Y(jié)該患者亞急性起病、病情進(jìn)展快、激素治療效果欠佳等臨床特點(diǎn)，仍懷疑腫瘤可能性大，遂為患者行腦組織病理學(xué)檢查以明確診斷。病理顯示白質(zhì)內(nèi)見(jiàn)異常增生的淋巴細(xì)胞散在分布，染色質(zhì)粗、核仁明顯，核分裂象易見(jiàn)；CD20、CD79a染色陽(yáng)性提示腫瘤細(xì)胞為B細(xì)胞來(lái)源；CD10染色陰性及Bcl-6、Mum-1染色陽(yáng)性提示免疫分型為非生發(fā)中心型[13-14]；Ki-67為80%，高度表達(dá)，提示腫瘤細(xì)胞的增殖極度活躍、預(yù)后差；結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮為高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型，最終依據(jù)病理結(jié)果結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)明確診斷為L(zhǎng)C。與PCNSL可見(jiàn)明確腫塊形成的病理表現(xiàn)不同，LC的病理學(xué)特征為圓形的腫瘤細(xì)胞沿著白質(zhì)纖維束散在分布，而不會(huì)形成腫塊，或偶見(jiàn)腫瘤細(xì)胞在血管周?chē)奂纬伞把苄涮住爆F(xiàn)象[3]，核分裂象易見(jiàn)，有核仁。其類(lèi)型大多數(shù)為 B 細(xì)胞型，極少數(shù)為 T 細(xì)胞型[2，4，9]。

LC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，可參考PCNSL的治療方法，文獻(xiàn)報(bào)道有激素、化療及放療等治療方法，多數(shù)情況下采用聯(lián)合治療方案。LC的預(yù)后較其他類(lèi)型的PCNSL更差，大部分患者在 3～12個(gè)月內(nèi)死亡[1，9]。由于患方因素，本例患者僅接受激素治療而未接受放化療，該患者病情進(jìn)展快，病程短，預(yù)后差，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

綜上所述，臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)師和病理科醫(yī)師必須了解PCNSL的LC類(lèi)型。對(duì)于在MRI上呈雙側(cè)大腦半球彌漫性白質(zhì)病變，同時(shí)累及深部腦白質(zhì)，增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化或點(diǎn)片狀強(qiáng)化，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙的患者，要高度懷疑為L(zhǎng)C。及時(shí)識(shí)別這些磁共振成像特征可能有助于LC的早期診斷、早期治療，改善預(yù)后。但最終明確診斷仍需通過(guò)組織病理學(xué)檢查。值得注意的是，目前對(duì)于LC的研究主要來(lái)源于個(gè)案報(bào)道，只有少數(shù)病例完善了MRS及PET/CT檢查，因此這些成像技術(shù)的診斷價(jià)值尚不明確，還有待進(jìn)一步深入研究。