馬凡氏綜合征繼發(fā)腦血管疾病的臨床分析☆

蘇育琳 陳子怡

馬凡氏綜合征(Marfan's syndrome，MFS)是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織疾病，具體發(fā)病機(jī)制不明，可能由于基因突變引起的微纖維蛋白異常繼而導(dǎo)致血管彈性纖維改變[1]，使患者更容易發(fā)生動(dòng)脈夾層或形成動(dòng)脈瘤[2]，其在全世界發(fā)病率1/5000，在中國(guó)，SUN等[3]發(fā)現(xiàn) MFS發(fā)病率 17.2／100000。本病多于兒童期發(fā)病，少數(shù)成人期才確診。該綜合征可累及多種器官，主要以心血管系統(tǒng)為主，多死于心臟衰竭或主動(dòng)脈瘤破裂[5]，而MFS繼發(fā)腦血管疾病的臨床研究很少見(jiàn)，為數(shù)不多的個(gè)案報(bào)道提示腦血管并發(fā)癥可使其病情復(fù)雜化[4]，尚缺少對(duì)MFS合并腦血管疾病較為系統(tǒng)的臨床分析，本研究通過(guò)對(duì)本院近15年MFS繼發(fā)腦血管疾病病例進(jìn)行回顧性分析，探討MFS繼發(fā)腦血管疾病的臨床特點(diǎn)、可能發(fā)病機(jī)制、病因和預(yù)后等。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2002年01月01日至2016年12月31日中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院連續(xù)收治入院的MFS患者共137例作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷MFS，參照2010年MFS國(guó)際修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)[6]；②臨床和影像學(xué)診斷為腦血管疾病，參考腦血管疾病分類指南[7]；排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)資料缺失；②外傷性出血及出血性梗死。

1.2 研究方法復(fù)習(xí)所有MFS患者的流行病學(xué)資料、第一診斷、住院科室分布以及手術(shù)比例，了解MFS中腦血管病的發(fā)病率；分析MFS繼發(fā)腦血管疾病患者的發(fā)病年齡、臨床資料、家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、頭顱MR或CT表現(xiàn)和預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，計(jì)量資料以計(jì)量資料中位值（IQR）表示。統(tǒng)計(jì)分別使用Mann-Whitney檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和Fisher's exact檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況2002年01月01日至2016年12月31日中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院連續(xù)收治入院的MFS 患者共 137 例，平均年齡 29（16～40）歲，其中男93例（67%），女44例（33%），因心血管疾病入院的患者82例（60%），因脊柱畸形/側(cè)彎入院的患者22例 （16%），因繼發(fā)腦血管疾病入院的5例（4%），其他因合并腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、呼吸科、消化科等疾病入院19例（14%），（見(jiàn)圖1）。其中心血管疾病82例患者中，需要手術(shù)的心血管疾病患者53例（66.2%）。137例患者中死亡 10例（7%），平均年齡 33（24～61 歲），其中男 7 例，女 3 例，死亡患者中因手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥死亡6例。

圖1 MFS患者（137例）住院科室分布的構(gòu)成比

2.2 繼發(fā)腦血管疾病患者臨床特點(diǎn)137例患者中，5例（4%）繼發(fā)腦血管疾病，平均起病年齡33（22～49）歲，其中男 3 例（66%），住院時(shí)長(zhǎng) 12（6～19）d，其中 2 例需要轉(zhuǎn)科，入院次數(shù) 1（1～1）次，與未合并腦血管疾病病例相比，以上基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4例（80.0%）為缺血性腦血管病，1例（20%）為出血性腦血管病。具體包括1例小腦出血，1例顱內(nèi)靜脈竇非感染性血栓形成（見(jiàn)圖2-A和圖3-A），2例其他原因所致的腦梗死 （其中1例右側(cè)椎動(dòng)脈V2段中度狹窄，考慮夾層，見(jiàn)圖2-B和圖3-B；1例為右側(cè)中動(dòng)脈完全閉塞，見(jiàn)圖2-C和圖3-C）1例后循環(huán)缺血，（表1）。2例（40%）出現(xiàn)腦血管病入院后考慮馬凡綜合征，而3例（60%）確診 MFS 3 年（中位數(shù)）（1～8 年）后發(fā)生腦血管病。3例 （60%）伴隨主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，2例（40%）發(fā)現(xiàn)二尖瓣脫垂。2例（40%）伴隨晶狀體不全脫位。所有患者均體型高瘦，四肢長(zhǎng)且細(xì)，尤以指(趾)為著，有指征、腕征，符合蜘蛛趾。5例患者臨床表現(xiàn)各異（表1），均為腦血管疾病常見(jiàn)癥狀：頭痛、頭暈、嘔吐、視物模糊、言語(yǔ)不清，無(wú)特異性。

2.3 既往史與個(gè)人史5例患者中既往史均否認(rèn)有高血壓、糖尿病、血管炎及腦血管病病史，1例腦出血患者有 “主動(dòng)脈瓣置換術(shù)+人工主動(dòng)脈置換術(shù)”手術(shù)史，術(shù)后服用“華法林”2年至發(fā)病前，入院時(shí)INR：1.9，1例腦梗死患者有“主動(dòng)脈瓣置換+升主動(dòng)脈置換+冠狀動(dòng)脈移植術(shù) ”手術(shù)史，術(shù)后間斷使用抗凝藥物，1例顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者有“雙眼晶體不全脫位”手術(shù)史，3例男性患者有吸煙史，1包/d，煙齡均大于10年，無(wú)酗酒史。

2.4 家族史分析2例患者有家族史，其中1例腦出血患者的哥哥因腦血管意外去世，但否認(rèn)MFS，1例后循環(huán)缺血患者的哥哥、弟弟均死于主動(dòng)脈夾層破裂，并確定有明確MFS病史。

2.5 影像學(xué)檢查5例患者中2例進(jìn)行頭顱MRI、MRA檢查，3例分別進(jìn)行頭顱CT、CTA檢查，主要特點(diǎn)：①損害部位：小腦、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)、右側(cè)顳葉、島葉、左側(cè)胼胝體、左側(cè)顳葉、海馬、后循環(huán)（見(jiàn)圖2），②上述例患者中：1例可見(jiàn)椎動(dòng)脈夾層，1例可見(jiàn)上矢狀竇、小腦幕靜脈竇血栓形成，1例可見(jiàn)右側(cè)中動(dòng)脈完全閉塞。

表1 MFS繼發(fā)腦血管疾病患者臨床資料

圖2 5例MFS繼發(fā)腦血管疾病頭部影像。圖2-A為MFS繼發(fā)顱內(nèi)靜脈竇非膿性血栓形成；圖2-B見(jiàn)胼胝體梗死；圖2-C見(jiàn)右側(cè)額頂葉和腦島梗死

圖3 5例MFS繼發(fā)腦血管疾病頭、頸部血管圖。圖3-A見(jiàn)上矢狀竇、直竇和竇灰充盈缺損；圖3-B見(jiàn)右側(cè)椎動(dòng)脈V2段中度狹窄，考慮夾層；圖3-C見(jiàn)右側(cè)中動(dòng)脈完全閉塞

2.6 預(yù)后137例患者中繼發(fā)腦血管疾病5例，其中死亡1例（20%），其中無(wú)繼發(fā)腦血管疾病患者132例，死亡9例（6.8%），兩者是有差異的，差異可能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例患者中，1例（20%）死亡，其余4例（80%）好轉(zhuǎn)，腦出血患者起病3個(gè)月后MRS評(píng)分5分，12個(gè)月后MRS評(píng)分4分，青年腦梗死患者起病3個(gè)月后MRS評(píng)分2分，12個(gè)月后MRS評(píng)分1分，面積較大的腦梗死死亡患者，死因?yàn)樵俅沃鲃?dòng)脈夾層修復(fù)術(shù)術(shù)后低心排綜合征，距離腦梗死發(fā)病約2個(gè)月。

3 討論

本組研究中，137例患者主要集中于心血管科室占47%，與常見(jiàn)損害心血管系統(tǒng)為主基本相符[1]，而MFS繼發(fā)腦血管疾病是相對(duì)少見(jiàn)，本院137例中，僅5例（4%）繼發(fā)有腦血管疾病，發(fā)病率與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相似。與2001年WITYK等[8]對(duì)診斷MFS的513例患者隨訪8年，發(fā)現(xiàn)僅18例（3.5%）出現(xiàn)腦血管病也基本一致。

5例繼發(fā)腦血管疾病的患者平均年齡34歲（10～57歲），男性多于女性，1/3無(wú)家族史，無(wú)手術(shù)史，可在常見(jiàn)的心血管、骨骼、眼睛等系統(tǒng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之前及之后繼發(fā)，對(duì)腦血管損害形式為多樣化，可累及動(dòng)靜脈系統(tǒng)，5例患者中有2例行心臟手術(shù)，術(shù)后均出現(xiàn)腦血管疾病，由此我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)可能也是繼發(fā)腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源之一。

本組研究中繼發(fā)腦血管事件，主要為腦出血、腦梗死、靜脈竇血栓形成，既往童啟進(jìn)、秦彬[9]曾報(bào)道一例MFS合并腦出血，發(fā)現(xiàn)很可能是由于腦內(nèi)小動(dòng)脈瘤破裂所致。與該報(bào)道不同的是，本例患者中有心臟手術(shù)史，術(shù)后長(zhǎng)期間斷服用“華法林”，考慮出血與使用抗栓藥有關(guān)，本研究137例中，手術(shù)的心血管疾病患者53例（66.2%），繼發(fā)腦出血1例（0.01%），據(jù)此推測(cè)MFS可能并非繼發(fā)腦出血的高危因素；繼發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，事實(shí)上回顧該患者臨床實(shí)驗(yàn)室檢查中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)顱內(nèi)感染及高凝依據(jù)，是否存在罕見(jiàn)凝血功能障礙仍待進(jìn)一步研究，葛頌等[10]曾報(bào)告1例年齡相仿患者考慮與抗凝血酶原Ⅲ突變有關(guān)，對(duì)于不明原因的青年顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者，可做MFS篩查，而MFS患者一旦出血精神癥狀，應(yīng)警惕排除顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；2例繼發(fā)梗死患者中考慮分別為栓塞及夾層所致，2001年WITYK等[8]研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致MFS繼發(fā)缺血性腦血管病的主因是心血管術(shù)后心源性栓子的脫落，國(guó)內(nèi)姜昭等[11]報(bào)告1例MFS合并腦梗死，考慮腦梗死與心血管系統(tǒng)瓣膜置換術(shù)后栓塞有關(guān)，本例面積較大的腦梗死患者，有心臟手術(shù)史，病因與報(bào)道相符，但是否MFS更易構(gòu)成血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致血栓形成，仍有待大樣本進(jìn)一步研究，本例治療結(jié)局為臨床死亡。對(duì)于本組另一位可能由夾層所致梗死青年患者，在既往MASKI等[12]青少年馬凡綜合征的顱內(nèi)外動(dòng)脈夾層最新研究中發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的腦梗死可能為腦血管本身造成，由MFS所致自發(fā)性顱內(nèi)外動(dòng)脈夾層，故在今后臨床工作中對(duì)于青年卒中懷疑夾層患者可做相關(guān)MFS篩查。

綜合5例患者病因分析，可以看出MFS繼發(fā)腦血管疾病形式多樣，MFS繼發(fā)腦血管疾病的病因可能更多在于MFS患者接受手術(shù)或者服用藥物，對(duì)于青年夾層性腦梗死患者可能與MFS本身引起的血管病變有關(guān)，而是否存在其他原因，尚需要進(jìn)一步研究。而結(jié)合兩者死亡率的統(tǒng)計(jì)，繼發(fā)腦血管疾病死亡率較無(wú)腦血管疾病的死亡率高，兩者是有差異的，差異可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于例數(shù)偏少，仍有待將來(lái)進(jìn)一步研究，但可推測(cè)馬凡綜合征一旦出現(xiàn)腦血管系統(tǒng)的合并癥，預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)可能增高。