明膠海綿預防經(jīng)皮椎體成形術(shù)骨水泥滲漏的Meta分析

孔 亮，李 薏，朱文瀟，崔宏勛，郭馬瓏，曹向陽，楊 楠

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertical compression fracture，OVCF）是骨質(zhì)疏松癥的常見并發(fā)癥，據(jù)估計每年新發(fā)OVCF 患者有140 萬[1]，若不及時治療，可能會演化為Kummell's病[2]。保守治療需要長期臥床，因此并發(fā)癥頗多。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）可快速強化損傷的椎體，極大縮減老年患者的臥床時間，緩解癥狀[3-4]。但骨水泥滲漏發(fā)生率較高，其所引起的并發(fā)癥亦不容小覷。為降低骨水泥滲漏的風險，近年來部分學者提出使用明膠海綿預填充椎體，封堵椎體骨折裂隙，以避免骨水泥經(jīng)骨折裂隙向外滲漏[5-10]。本研究檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，對相關(guān)臨床研究進行薈萃分析，評估明膠海綿預填充椎體降低骨水泥滲漏的有效性，以期為臨床治療提供可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究（cohort study，CS）；②研究對象：行PVP 的椎體骨折患者，伴或不伴明膠海綿預注射；③干預措施：試驗組于骨水泥灌注前預注射明膠海綿顆粒，對照組在骨水泥灌注前未行明膠海綿預注射；④結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為骨水泥滲漏情況，次要結(jié)局指標為術(shù)后視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分。

1.1.2 排除標準①重復發(fā)表的文獻；②尸體標本實驗。

1.2 文獻檢索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of ScienceTM、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫為機檢數(shù)據(jù)庫，檢索年限設(shè)定為2006.01—2019.07，按以下檢索策略進行計算機檢索，然后閱讀命中文獻的參考條目，避免遺漏重要研究文獻。

中文檢索詞包括“明膠海綿”、“椎體成形”、“椎體強化”。英文檢索詞及具體檢索策略以Pubmed為例。

1.3 文獻篩選及資料獲取

按照PRISMA 流程圖[11]，第一作者和第二作者按照納入排除標準分別進行文獻篩選、文獻質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取，最后進行交叉檢查，意見不一致處移交第三方仲裁，設(shè)置通信作者為第三方仲裁人。

文獻篩選時首先運用文獻管理軟件導入題錄，剔除重復文獻，瀏覽標題后排除與本研究不相關(guān)的文獻。若標題所含信息不足以排除，則通過閱讀摘要和全文予以明確。采用事先設(shè)計的資料提取表格進行記錄。具體內(nèi)容包括：①所納入研究的文章標題、第一作者、出版時間以及刊發(fā)雜志等；②研究對象的基線特征及干預措施：試驗組和對照組的樣本量、性別、年齡、干預方式、撤出與退出、隨訪等；③偏倚風險評價的相關(guān)要素：是否符合隨機化原則、是否盲法、是否分配隱匿等；④主要和次要結(jié)局指標。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由第一作者和第二作者分別按照納入排除標準進行偏倚風險評價，并交叉檢查。意見不一致處移交第三方仲裁。對隊列研究采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表評估[12]。

采用R軟件（x64 v3.5.2）對所納入研究的數(shù)據(jù)資料進行Meta 分析。應(yīng)用異質(zhì)性檢驗，若P＞0.10 或I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型分析異質(zhì)性，然后根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因分析異質(zhì)源，進行亞組分析；若依然無法消除異質(zhì)性或P≤0.10、I2＞50%時，則選擇隨機效應(yīng)模型分析，并進行敏感性分析；若異質(zhì)性過大，無分析意義，則僅行描述性分析。若數(shù)據(jù)為計數(shù)資料，則以比率比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計量；若數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量資料，則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為合并統(tǒng)計量并給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）估計。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫初檢共獲得相關(guān)文獻658篇，閱讀參考文獻追溯得到相關(guān)文獻1篇，經(jīng)過篩選、評估、核對，最后納入Meta分析的研究有9項（圖1），共717 例患者（830 椎），其中明膠海綿組358 例（419椎），對照組359例（411椎）。

2.2 納入研究的基線特征見表1。

表1 納入研究的基線特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

圖1 PRISMA檢索流程圖

納入的9項研究中，8項來自國內(nèi)，1項來自韓國[5]；5 項前瞻性隊列研究（prospective cohort study，PCS）[5-7,10,13]，4 項回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS）[8-9,14-15]。在前瞻性研究的隨機分配方面，4 項研究[5-6,10,13]僅提及“隨機”字樣，無法確定是否為真正的隨機分配方法，1項研究[7]隨機方法錯誤。在分配隱藏和盲法方面，未有研究提及。

2.4 Meta分析

2.4.1 骨水泥滲漏情況 所有研究[5-10,13-15]均報道術(shù)中出現(xiàn)骨水泥滲漏的情況。各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較?。≒=0.27，I2=19%)，選擇固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示明膠海綿組的骨水泥滲漏發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P＜0.05]，見圖2。

2.4.2 術(shù)后隨訪VAS評分

6項研究[7-8,10,13-15]報道術(shù)后隨訪VAS評分，共計418 例（472 椎）。各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較?。≒=0.57，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪VAS評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=–0.05，95%C（I–0.22，0.11），P＞0.05]，見圖3。

2.5 敏感性分析

對骨水泥滲漏情況及術(shù)后隨訪VAS評分進行敏感性分析，逐次剔除單個研究后的效應(yīng)量合并結(jié)果未發(fā)生較大變化，提示敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)健，見圖4，5。

圖2 兩組患者骨水泥滲漏情況比較森林圖

圖3 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評分比較森林圖

3 討論

3.1 PVP術(shù)后骨水泥滲漏的預防對策

既往認為，PVP 治療OVCF 可能會造成鄰近椎體骨折等[16]，近年來越來越多的研究表明，PVP并不能增加鄰近椎體骨折的風險[17-18]。盡管如此，術(shù)后骨水泥滲漏帶來的神經(jīng)損傷、血管栓塞等并發(fā)癥不容忽視。椎體周壁破損、穿刺造成的通道均可導致滲漏風險急劇升高，骨水泥黏度、混合時間、髓腔內(nèi)空間和壓力、穿刺位置等因素亦與骨水泥滲漏關(guān)系密切，但可控難度較高[19]。為減少骨水泥滲漏發(fā)生，人們采取椎體球囊擴張成形術(shù)、骨填充網(wǎng)袋椎體成形術(shù)等術(shù)式，借助球囊和網(wǎng)袋限制骨水泥的溢出，獲得滿意成效[20-21]。但手術(shù)成本相對較高，基層推廣有一定難度。尋找一種安全有效、經(jīng)濟實用的方法，對于減少椎體成形術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥、減輕患者經(jīng)濟負擔具有重要意義。

圖4 兩組患者骨水泥滲漏情況的敏感性分析

圖5 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評分的敏感性分析

3.2 預注射明膠海綿與PVP骨水泥滲漏

為降低骨水泥滲漏率，2006 年Bhatia 等[22]首次提出在施行PVP 術(shù)前預注射明膠海綿，價格低廉，安全有效。隨后Meng等[23]通過生物力學實驗證實，明膠海綿微粒有利于提高骨水泥黏度，可通過減弱骨水泥流動性、縮短骨水泥凝固時間來減少滲漏發(fā)生；陳智能等[7]、文豪[14]則指出，明膠海綿屬于膠原蛋白，具有一定的機械強度，吸收液體后迅速膨脹，待其體積總量較大或整塊填充至椎體內(nèi)后可起到機械屏障作用；Yeom 等[24]還認為，明膠海綿直接填充后與椎體內(nèi)破損血管接觸，可促進凝血，減少血管內(nèi)骨水泥滲漏。本研究結(jié)果亦表明，PVP 術(shù)中應(yīng)用明膠海綿預注射可有效降低骨水泥滲漏率。

3.3 預注射明膠海綿與PVP術(shù)后疼痛

本次納入的研究中VAS 評分采集時間不同，其中王開明等[10]、張強等[15]分別為術(shù)后2 d 和3 d，韋涵渝等[13]為術(shù)后3 個月，其余僅描述為“術(shù)后”，時間跨度較大。Yang 等[25]回顧性分析1316 例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)OVCF 患者術(shù)后疼痛恢復不佳的主要原因有術(shù)前低骨密度、腰椎關(guān)節(jié)面損傷、多節(jié)段PVP、骨水泥注射體積欠佳、骨水泥彌散欠佳、椎體塌陷等。而本研究納入的4 篇研究[7,10,14-15]統(tǒng)計了骨水泥推注量，發(fā)現(xiàn)是否預注射明膠海綿對骨水泥推注量無明顯影響，推測這也是兩組術(shù)后VAS 評分相似的原因之一；僅2篇研究[7,10]計算了骨水泥彌散系數(shù)，在明膠海綿是否利于骨水泥彌散方面持相反意見，且樣本量均較小，說服力不足，后期需進一步研究。

3.4 預注射明膠海棉與其他療效指標

共有3項研究[7,10,15]納入椎體高度、Cobb角2項療效指標，術(shù)后與術(shù)前相比均有明顯恢復，后凸畸形獲得一定程度的矯正，但預注射明膠海綿與否對椎體高度、Cobb 角未起到顯著影響，明膠海綿預注射并不能提高椎體強化術(shù)的矯形能力。在脊柱功能恢復上，1 項研究[7]報告了JOA 評分，認為明膠海綿預注射對后期功能恢復無明顯影響，而報告ODI評分的2項研究[13,15]則認為明膠海綿預注射對后期功能恢復有益。由此看來，明膠海綿預注射對患者功能恢復方面的影響尚不明確。目前明膠海綿與PVP 療效的相關(guān)研究還比較匱乏，現(xiàn)有研究之間偏倚較大，未來需要更多高循證等級的臨床研究予以論證。

3.5 研究局限性

①納入研究均為隊列研究，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，可能影響結(jié)果的準確性；②病例基線數(shù)據(jù)及使用器械的品牌記錄不完全，不能進行亞組分析；③納入研究中預注射的明膠海綿大小差異較大（整塊～1 mm3）[7,13]，僅1 篇[14]明確闡述預注射的體積總量，明膠海綿的顆粒大小及注射總量可能是潛在的偏倚因素；④樣本量較小，難以評估發(fā)表偏倚；⑤各項研究均未提及因明膠海綿預注射而引起的相關(guān)并發(fā)癥，臨床安全性缺乏相關(guān)證據(jù)支持。

本次Meta 分析表明，預注射明膠海綿具有更低的骨水泥滲漏率，在改善術(shù)后疼痛方面與傳統(tǒng)PVP差異不大。目前仍缺乏明膠海綿不良反應(yīng)的相關(guān)證據(jù)，同時，受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，本次Meta分析產(chǎn)生偏倚可能較大，未來需要大樣本、多中心的高質(zhì)量研究，為PVP骨水泥滲漏預防策略的選擇提供高等級證據(jù)。