抗GAD65抗體腦炎的臨床特點(diǎn)

王小鵬，韓曙光，唐海，陳浩，張偉，朱潔楠，劉江紅

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221000；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis, AE）泛指一類針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的腦病，多以急性或亞急性癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。抗谷氨酸脫羧酶（GAD65）抗體相關(guān)腦炎報(bào)道相對(duì)較少,其臨床可表現(xiàn)為邊緣葉腦炎癥狀，如癲癇、精神行為異常、認(rèn)知障礙，其他包括共濟(jì)失調(diào)、腦干受累癥狀、不自主運(yùn)動(dòng)、脊髓病，僵人綜合征等?？笹AD65腦炎和非腫瘤性自身免疫病相關(guān)，如1型糖尿病，也見于腫瘤性疾病，如胸腺瘤，小細(xì)胞肺癌。本文就7例抗GAD65腦炎病例回顧性分析其臨床特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 病歷收集 查詢自身免疫性腦炎病人600余例，分析其陽性抗體，其中入組7例GAD65受體抗體陽性患者。收集其詳細(xì)資料,本研究為回顧性研究。

1.2 抗神經(jīng)元抗體的檢測(cè) 患者血及腦脊液標(biāo)本，送至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科免疫檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)自身免疫性腦炎相關(guān)抗體：采用IFT試劑盒 FA 112d-1（EUROIMMUN AG公司，德國）檢測(cè)，包括NMDAR、CASPR2、LGI1、GABABR、GAD65、AMPAR）抗體[2]。

1.3 臨床資料的采集、隨診 對(duì)抗GAD65抗體陽性的病例進(jìn)行臨床資料采集，內(nèi)容包括年齡、性別、起病年齡、臨床表現(xiàn)，有無癲癇發(fā)作、病程、腦脊液、影像學(xué)[磁共振成像及（或）PET 成像結(jié)果]、腦電圖、免疫治療方案、與腫瘤的相關(guān)性、有無復(fù)發(fā)等信息。并進(jìn)行臨床觀察與隨診。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 平均年齡44歲，男女比例3:4，其臨床表現(xiàn)、病程、腦脊液特征結(jié)果詳見表1。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果 所有患者均行頭MRI檢查，2例正常，3例顳葉及海馬受累，最常見累及部位為內(nèi)側(cè)顳葉（包括杏仁核和海馬），其中2例累及雙側(cè)，1例累及單側(cè)，頭MRI為邊緣模糊的片狀異常信號(hào)，T1 WI等、低信號(hào)，T2 WI及FLAIR高信號(hào)，彌散加權(quán)成像（DWI）等、高信號(hào)，無明顯增強(qiáng)；2例海馬硬化。1例腔隙性缺血灶，1例為皮層下軟化灶及白質(zhì)病變。

2.3 腦電圖檢查結(jié)果 所有除2例（無癲癇發(fā)作）外，均有腦電結(jié)果，發(fā)作間期均表現(xiàn)為局灶尖波，2例表現(xiàn)尖慢波。

2.4 腦脊液 所有患者均進(jìn)行了腰椎穿刺檢查，其中6例正常，1例壓力增高，表現(xiàn)為腦脊液炎性反應(yīng)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高（最高為43×106/L），蛋白質(zhì)濃度輕度增高（53 mg/L）。所有患者腦脊液病毒學(xué)檢測(cè)陰性，見表1。

2.5 腫瘤篩查結(jié)果 所有患者均行血腫瘤標(biāo)志物、胸腹部CT、超聲或全身PET篩查腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.6 合并其他自身免疫疾病 1例合并有甲狀腺功能亢進(jìn)癥，1例合并有橋本氏甲狀腺炎。

表1 臨床表現(xiàn)

3 治療和預(yù)后

所有患者采取免疫治療及對(duì)癥支持治療，免疫治療包括應(yīng)用人免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素治療。激素應(yīng)用為靜脈滴注甲潑尼龍500-1000 mg/d，每3天減半，減至口服潑尼松1 mg/kg，再逐漸減量至停用；丙種球蛋白劑量為0.4 g/kg/d，連續(xù)靜脈滴注5 d。使用丙種球蛋白+激素治療者1例，單用激素治療6例，其他治療包括奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、卡馬西平等抗癲癇治療等，治療后隨訪，無一例死亡，預(yù)后較好，其中1例患者隨訪半年無癲癇發(fā)作。

4 討論

谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid, GABA）的關(guān)鍵限速酶，GAD65主要表達(dá)在GABA能神經(jīng)元突觸胞漿內(nèi)?？笹AD65抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病可累及邊緣葉、腦干、小腦，表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常、記憶力減退，認(rèn)知障礙，共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、脊髓病、僵人綜合征。

自身免疫性癲癇多是單純抗癲癇藥物難治性癲癇，多是癲癇患者6大病因之一[3]，可表現(xiàn)為顳葉癲癇發(fā)作，全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作等多種發(fā)作形式，或癲癇持續(xù)狀態(tài)，目前主要治療手段包括激素、免疫球蛋白（IVIG），結(jié)合抗癲癇藥物治療。僵人綜合征是一種以進(jìn)行性肌肉強(qiáng)直，主要是軀干肌肉和痙攣為特征的疾病，本組1例患者表現(xiàn)為軀干肌受累，同時(shí)合并有癲癇[4]。約60%-80%僵人綜合征患者GAD65抗體滴度增高。1例僅表現(xiàn)為眼球運(yùn)動(dòng)障礙，復(fù)視，考慮腦干受累，該患者起病形式隱匿，不同于其他以癲癇或精神異常為表現(xiàn)，容易漏診。另1例表現(xiàn)為發(fā)熱，記憶力下降，精神行為異常，相對(duì)好鑒別。

GAD65抗體陽性腦炎是一種神經(jīng)譜系病，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，可能與GAD65抗體作用于不同神經(jīng)系統(tǒng)部位相關(guān)。7例患者GAD抗體均表現(xiàn)為高滴度，且以顳葉癲癇患者居多[5]。以癲癇發(fā)作為核心癥狀，腦電圖多見局灶性尖波、尖慢波。頭MRI顯示顳葉異常信號(hào)，3例合并有海馬硬化，2例合并甲狀腺功能異常。GAD作為細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，可發(fā)展為難治性癲癇，且多伴有甲狀腺功能異?；蛘呒谞钕傧嚓P(guān)抗體異常，抗癲癇治療有效率低，提示體內(nèi)免疫因素參與。GAD抗體自身免疫性癲癇早期免疫治療有效，海馬硬化后進(jìn)行免疫治療療效差，晚期可造成不可逆腦損傷及進(jìn)行性腦損傷。7例患者暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，需隨訪觀察。同時(shí)提示我們對(duì)于難治性癲癇患者還需要篩查自身免疫性腦炎相關(guān)抗體，結(jié)合影像學(xué)，腦電圖，腦脊液變化情況，早期啟動(dòng)免疫治療，讓患者最大程度受益。