兒童肥胖與支氣管哮喘的相關(guān)性研究

蔣 熠，錢 俊，顧曉虹

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院 無錫市兒童醫(yī)院兒呼吸科，江蘇 無錫 214023)

肥胖被認(rèn)為是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年的數(shù)據(jù)顯示，全球有超過41萬5歲以下的兒童存在超重[體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)>25 kg/m2]或肥胖(BMI>30 kg/m2)[1]。支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，常伴隨氣道反應(yīng)性升高，并導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀[2]。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球約有3.34億人患有哮喘[3]。肥胖正在增加許多疾病的發(fā)病率，哮喘也不例外。大量流行病學(xué)研究證明，肥胖不僅影響哮喘的發(fā)病，也影響其嚴(yán)重程度及治療，許多因素均參與并影響肥胖型哮喘的發(fā)生，如微生物、抗生素、基因、炎癥因子等，但其作用機(jī)制仍不明確[4-6]?，F(xiàn)通過闡述肥胖與哮喘的臨床聯(lián)系，兒童肥胖型哮喘的表型與影響因素，旨在理清兒童肥胖型哮喘的可能作用途徑，從而為臨床尋找兒童肥胖型哮喘的治療靶點提供新思路。

1 肥胖與哮喘的臨床聯(lián)系

兒童肥胖與支氣管哮喘之間存在雙向作用關(guān)系。一方面，肥胖增加了哮喘的發(fā)病率及嚴(yán)重程度，并導(dǎo)致難治性哮喘。另一方面，哮喘引起的反復(fù)運動后氣喘也導(dǎo)致許多兒童及家長畏懼運動，從而減少體力運動，這也促進(jìn)了兒童肥胖與超重的發(fā)生。

1.1 肥胖增加哮喘的發(fā)病率 肥胖對哮喘的影響表現(xiàn)為哮喘的發(fā)病率增加。自1999年Camargo等[7]首次描述肥胖與哮喘的相關(guān)性以來，已有數(shù)百個橫斷面研究證實肥胖增加了哮喘的發(fā)病率。一項對18 617例患者進(jìn)行的研究顯示，超重和肥胖增加了成人癥狀性哮喘的發(fā)病率，且在13～14歲人群中，肥胖不僅增加了哮喘的發(fā)病率，還升高了兒童患特應(yīng)癥的趨勢[8]。R?nmark等[9]對瑞典北部309例新發(fā)哮喘患者進(jìn)行調(diào)查，并與從瑞典人口普查中選取的309例非哮喘兒童進(jìn)行比較，結(jié)果顯示超重和肥胖使新發(fā)哮喘的發(fā)生風(fēng)險分別增加2倍和2.7倍，且與過敏無關(guān)。這與另一項研究的結(jié)果相符，即超重或肥胖個體患哮喘的概率可高達(dá)50%[10]。另外，肥胖與哮喘呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著BMI的增加，兒童患哮喘的概率越來越大[11]。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖對哮喘發(fā)病率的影響可能存在性別特異性[12]。一項為期12個月的前瞻性隊列研究顯示，肥胖或超重青春期女孩較男孩患哮喘的可能性更大[12]。

1.2 肥胖增加哮喘的嚴(yán)重程度并導(dǎo)致難治性哮喘 與正常體重哮喘患者相比，肥胖哮喘患者有更嚴(yán)重、更頻繁的呼吸道癥狀、更高的惡化率和更低的哮喘相關(guān)生活質(zhì)量，提示肥胖會加重哮喘的臨床癥狀，導(dǎo)致難治性哮喘[13]。有學(xué)者在比較肥胖(BMI>30 kg/m2)和非肥胖(BMI<25 kg/m2)重度哮喘患者的臨床特征時發(fā)現(xiàn)，雖然兩者均有相似程度的氣流阻塞和嗜酸性炎癥，但肥胖型哮喘患者需要口服大劑量潑尼松龍來維持治療[14]。肥胖不僅影響支氣管哮喘的臨床癥狀與治療方案，還可能導(dǎo)致哮喘難以控制。研究表明，肥胖型哮喘患者難以通過吸入性糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗感染治療，有些患者雖然使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素治療了3個月，但哮喘癥狀仍存在[15]。Anderson和Lipworth[15]的試驗表明，雖然瘦型哮喘患者與超重型哮喘患者的第一秒用力呼氣量和支氣管高反應(yīng)性無明顯差異，但吸入布地奈德對改善超重型哮喘患者癥狀效果較差。深入研究表明，皮質(zhì)類固醇反應(yīng)是導(dǎo)致肥胖患者哮喘控制較差的原因之一[16]。

1.3 哮喘導(dǎo)致肥胖的發(fā)生 在肥胖對支氣管哮喘產(chǎn)生影響的同時，哮喘也會影響兒童的肥胖狀況。其中一個可能原因為支氣管哮喘兒童會因反復(fù)多次的運動后氣喘，減少運動次數(shù)，而體力活動的顯著減少是兒童肥胖的主要原因。另一可能因素為，肥胖型哮喘患者往往需要使用大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素維持治療，而使用大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素維持哮喘治療時常有胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致代謝綜合征(包括肥胖)的發(fā)生，這也是導(dǎo)致哮喘癥狀惡化的原因之一。

2 肥胖型哮喘的表型

肥胖型哮喘不是一種單一的疾病，從目前的證據(jù)來看它至少有兩種不同的表型：①高Th2細(xì)胞水平引起的早發(fā)性特應(yīng)性哮喘，其變態(tài)反應(yīng)性哮喘是由肥胖引起。②低Th2細(xì)胞水平引起的遲發(fā)性非特應(yīng)性哮喘，好發(fā)于女性；在這類患者中，哮喘并不由肥胖引起，但肥胖會加重這種類型的哮喘。與遲發(fā)性非特應(yīng)性哮喘相比，早發(fā)性特應(yīng)性哮喘患者多有呼吸不暢的病史，他們發(fā)生氣道阻塞、支氣管高反應(yīng)性、較高IgE水平和過敏反應(yīng)的可能性更大，且隨著BMI的增加，氣道阻塞程度會相應(yīng)增加，一氧化氮呼氣量隨之降低，IgE水平升高[17]。相反，遲發(fā)性非特應(yīng)性哮喘患者中支氣管高反應(yīng)性者、氣道阻塞和難治性哮喘者較少，但具有更高程度的氣道嗜酸性炎癥水平。

3 肥胖型哮喘的影響因素

支氣管哮喘的發(fā)生與機(jī)體免疫力、內(nèi)分泌水平、神經(jīng)功能、精神狀態(tài)、遺傳與環(huán)境因素有關(guān)，而肥胖是一種由環(huán)境與遺傳兩種因素共同作用導(dǎo)致的疾病，這提示肥胖與支氣管哮喘的發(fā)生可能具有相關(guān)性[18]。不僅全身炎癥和機(jī)械作用一直被認(rèn)為是肥胖型哮喘的主要原因，環(huán)境、遺傳等因素也可能在肥胖與支氣管哮喘的關(guān)聯(lián)中起一定作用。

3.1 環(huán)境

3.1.1 微生物 腸道微生物群在人體胃腸健康、調(diào)節(jié)胃腸道發(fā)育、代謝和免疫系統(tǒng)、抵御病原體等方面起至關(guān)重要的作用。而胃腸道菌群失調(diào)與許多人類疾病有關(guān)，如自身免疫性疾病、肥胖和哮喘等。腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸與哮喘和肥胖的發(fā)生有關(guān)。短鏈脂肪酸被證明參與了不同的代謝過程，如抑制食欲、糖異生、脂肪代謝，增加5-羥色胺的合成，增強(qiáng)晝夜節(jié)律，以及腸道的抗炎作用等，腸道菌群一旦失調(diào)，則意味著機(jī)體各種代謝過程相應(yīng)紊亂，從而為機(jī)體肥胖和哮喘的發(fā)生提供了可能。此外，微生物組成的變化會導(dǎo)致機(jī)體對糖類發(fā)酵能力的改變，從而改變短鏈脂肪酸水平，而膳食可通過發(fā)酵纖維和短鏈脂肪酸影響免疫肺環(huán)境，并影響過敏性炎癥的嚴(yán)重程度。因此，短鏈脂肪酸受體在各種細(xì)胞上的廣泛分布為其作為治療目標(biāo)提供可能[19]。

3.1.2 抗生素 抗生素作為影響腸道微生物組成的一個廣泛因素，也與兒童肥胖型哮喘存在一定關(guān)系。有研究表明，早年使用過抗生素的兒童BMI增加的可能性會升高[20]。而在接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的兒童中，終生使用抗生素與BMI呈正相關(guān)[21]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能通過某種方式改變兒童的腸道微生物，從而使哮喘的發(fā)生風(fēng)險增加，同時也造成體重增加。

3.2 體力活動與飲食

3.2.1 體力活動 體力活動的減少被認(rèn)為是促進(jìn)肥胖型哮喘發(fā)生的一種可能因素[22]。有橫斷面研究已觀察到擁有較多體力活動的兒童具有更低的哮喘患病率，這提示體力活動對哮喘的發(fā)生具有保護(hù)作用[23]。而另一項研究對哮喘與看電視(即低體力活動)之間的聯(lián)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大年齡、高體重、長時間看電視和高鹽飲食均會增加哮喘的發(fā)生風(fēng)險[24]。此外，高體力活動對肺功能也存在保護(hù)作用，各種體育活動指標(biāo)證明，與久坐的人相比，從事更多體力活動的人有更好的呼吸功能，同時他們的第一秒用力呼氣量下降速度也慢一些[25]。這表明，鼓勵肥胖及哮喘患者適當(dāng)運動對其自身疾病有一定的保護(hù)作用。

3.2.2 飲食 隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)所帶來的變化讓人們越來越認(rèn)識到，產(chǎn)前及嬰兒時期的飲食和營養(yǎng)可能對哮喘、肥胖及其他疾病的發(fā)生有一定影響。有證據(jù)表明，孕婦的產(chǎn)前飲食及特定元素攝入，包括抗氧化劑、各種維生素、鋅、硒、鐵、脂肪酸等均可能通過對新生兒免疫系統(tǒng)和肺發(fā)育產(chǎn)生影響，從而影響哮喘及過敏的發(fā)生。而嬰兒宮內(nèi)營養(yǎng)可能通過干擾嬰兒中樞性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)和脂肪組織的發(fā)育來影響肥胖的發(fā)生。出生體重與肥胖型哮喘之間的關(guān)聯(lián)證明，產(chǎn)前營養(yǎng)在肥胖與哮喘的發(fā)展中起重要作用[26-27]。因此，通過在宮內(nèi)時期補(bǔ)充特定的營養(yǎng)元素及控制出生體重為預(yù)防肥胖型哮喘提供了可能。

3.3 遺傳 肥胖的遺傳易感性、哮喘的家族性均提示了遺傳在肥胖型哮喘中的作用。通過試驗分析與測定，人類基因組的特定區(qū)域已被確認(rèn)與哮喘和肥胖有關(guān)，且約8%的肥胖基因與哮喘有關(guān)[28]。因此，哮喘和肥胖的表型變異很大程度上是遺傳效應(yīng)的結(jié)果。

位于5q3～1q32染色體上的β2-腎上腺素能受體基因編碼β2-腎上腺素能受體，影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動，其不僅對氣道張力有調(diào)節(jié)作用，對靜息代謝率的調(diào)節(jié)也很重要。β2-腎上腺素能受體存在于身體的各個區(qū)域，包括脂肪細(xì)胞、血管、心臟和氣道等，這些受體在肥胖的發(fā)生和能量平衡調(diào)節(jié)中起重要作用。它們負(fù)責(zé)刺激脂肪組織中的脂肪活性，并通過舒張和擴(kuò)張支氣管來控制支氣管平滑肌。β2-腎上腺素能受體基因中的Arg16Gly和Gln27Glu等位基因的多態(tài)性與超重、高血壓、代謝綜合征和哮喘加重有關(guān)[29]。試驗證明在該基因多態(tài)性方面，正常體重哮喘組的Arg16Gly等位基因頻率高于正常體重非哮喘組，且超重哮喘組的Gln27Glu等位基因頻率高于正常體重非哮喘組，提示β2-腎上腺素能受體基因中Arg16Gly和Gln27Glu等位基因的多態(tài)性與超重和哮喘發(fā)作有關(guān)[30]。

編碼糖皮質(zhì)激素受體的糖皮質(zhì)激素受體基因也位于5q3～1q32染色體上。糖皮質(zhì)激素受體基因與支氣管哮喘密切相關(guān)，也可能在難治性哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[31-32]。其編碼的糖皮質(zhì)激素受體的遺傳變異能影響腹部脂肪的積累，且人類體脂分布受皮質(zhì)醇反應(yīng)的影響，因此具有糖皮質(zhì)激素受體特異性變異的個體可能具有更高的BMI，從而有更高的哮喘風(fēng)險。 此外，還有許多基因在研究中被發(fā)現(xiàn)與肥胖型哮喘相關(guān)。位于6p21.3染色體上的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因復(fù)合物能影響哮喘和肥胖患者的免疫和炎癥反應(yīng)，與肥胖型哮喘患者的臨床癥狀密切相關(guān)，該作用可能與TNF-α基因的8-G/A多態(tài)性有關(guān)[33]。此外，淋巴毒素-A基因(6p21.3)中的NcoI變異與TNF-α基因的308-G/A多態(tài)性相互作用，與哮喘的各種表型有關(guān)，而淋巴毒素-A基因的T60N多態(tài)性與代謝綜合征的其他表型有關(guān)[34-36]。

3.4 炎癥 肥胖是一種代謝性疾病，有利于炎癥的形成，從而導(dǎo)致肥胖者處于全身低度慢性炎癥狀態(tài)。肥胖患者的低度慢性炎癥狀態(tài)又會影響免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子信號通路，調(diào)節(jié)氣道炎癥，從而影響哮喘的發(fā)生。

與肥胖相關(guān)的炎癥起源于脂肪組織，脂肪組織能夠分泌多種因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和脂肪因子等，這些因子與糖、脂代謝、血管生成、生殖、免疫和體重控制均密切相關(guān)。其中，瘦素和脂聯(lián)素、TNF-α等細(xì)胞因子被認(rèn)為是與肥胖和哮喘發(fā)生有關(guān)的關(guān)鍵分子。

3.4.1 瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素。目前普遍認(rèn)為，瘦素進(jìn)入血液循環(huán)后會參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進(jìn)而減輕體重。早期關(guān)于肥胖、氣道炎癥與哮喘之間關(guān)系的研究大多集中在瘦素上，其一直被認(rèn)為是肥胖相關(guān)炎癥的中心介質(zhì)。血清瘦素水平與哮喘呈正相關(guān)，且調(diào)整血清瘦素水平后，雖然BMI與哮喘的關(guān)系減弱，但仍具有意義[37]。

瘦素的促炎作用與其結(jié)構(gòu)上和IL-6具有同源性相關(guān)，瘦素可增加脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)的表達(dá)。然而，瘦素對Th1和Th2細(xì)胞因子的影響不同，其能增加Th1細(xì)胞因子(IL-2、干擾素-g和TNF-α)的產(chǎn)生，而減少Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)的產(chǎn)生。同時，瘦素能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖和活化，激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血管形成[29]。其還能通過血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)血管生成和氣道重構(gòu)，且隨著瘦素的刺激，人平滑肌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的釋放也會增加。因此在肥胖患者中，瘦素被認(rèn)為對哮喘炎癥和氣道重構(gòu)有重要作用。此外，瘦素對正常肺發(fā)育也很重要，它可介導(dǎo)脂肪成纖維細(xì)胞向正常成纖維細(xì)胞分化及肺表面活性物質(zhì)磷脂的合成，因進(jìn)而通過改變趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)譜來激活嗜酸粒細(xì)胞誘發(fā)過敏性炎癥[38]。

3.4.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。在肥胖患者中，脂聯(lián)素水平呈下降趨勢，其隨著體重減輕而增加，因此血漿脂聯(lián)素水平與BMI成反比[39]。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，其能夠調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸的代謝，且具有抗炎作用。脂聯(lián)素的抗炎作用主要為抑制促炎細(xì)胞因子(IL-6和TNF-α)的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子IL-1受體拮抗劑和IL-10 的產(chǎn)生[40-41]。

實驗證明，脂聯(lián)素能明顯減輕變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道炎癥，而脂聯(lián)素缺乏的小鼠氣道嗜酸粒細(xì)胞增多[42-43]。同時，人支氣管上皮細(xì)胞也有表達(dá)脂聯(lián)素的能力，在這些細(xì)胞中，脂聯(lián)素充當(dāng)著內(nèi)源性修復(fù)啟動子、抗氧化劑、抗臭氧凋亡劑的角色。然而也有試驗指出，在哮喘的情況下，脂聯(lián)素對炎癥的發(fā)展似乎沒有保護(hù)作用，甚至可能通過抗Th1細(xì)胞的炎癥作用而使疾病惡化，增加Th2細(xì)胞分化和更嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[44]?？梢姡?lián)素在肥胖型哮喘中的作用并不十分明確，亟待進(jìn)一步探究。

3.4.3 IL家族 促炎細(xì)胞因子(IL-4和IL-5)不僅在支氣管上皮細(xì)胞中起重要作用，還參與了中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)的過程。其中，IL-4刺激活化B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖，CD4活化T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞。且IL-4在調(diào)節(jié)IgE合成和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞低親和力IgE受體的表達(dá)中起關(guān)鍵作用。IL-5是嗜酸粒細(xì)胞的生長和分化因子、激活劑及趨化劑，因此被認(rèn)為是變應(yīng)原和寄生蟲介導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-4和IL-5水平的升高與哮喘的氣道高反應(yīng)性存在一定關(guān)系。IL-10 則是一種抗炎細(xì)胞因子，其能抑制促炎細(xì)胞因子的合成、分泌和肥大細(xì)胞的產(chǎn)生，從而抑制氣道高反應(yīng)性。

3.5 機(jī)械作用 肥胖增加哮喘風(fēng)險和惡化健康狀況的另一個因素為肥胖對肺功能的影響。肥胖從膈下壓迫胸部，影響橫膈上下運動，使胸廓的機(jī)械運動受限，壓縮胸腔，肺容量減少，從而限制了肺的擴(kuò)張。肥胖對肺功能最大的影響為功能殘氣量降低，研究顯示BMI與功能殘氣量成反比[45]。肥胖者功能殘氣量降低主要是由于胸壁彈性的變化。在肺容積減小時，肺實質(zhì)對氣道的收縮力減弱，較低的功能殘氣量會減少氣道平滑肌，使其不論是通過副交感神經(jīng)張力的增強(qiáng)或是受到支氣管收縮劑的刺激來激活時，均用時更短[46]。與正常人相比，肥胖者自然呼吸時潮氣量較低，呼吸頻率較高，但低潮氣量也可能使氣道平滑肌進(jìn)一步減少，從而對胸壁彈性造成影響[47]。此外，其他肺活量指標(biāo)(第一秒用力呼氣量和用力肺活量)也隨著BMI的增加而降低[48]。然而，體脂數(shù)量和分布與機(jī)械變化之間的確切劑量反應(yīng)關(guān)系尚不清楚，需進(jìn)一步了解。這表明，控制BMI對肥胖型哮喘患者的異常肺功能情況或有改善作用。

4 小 結(jié)

近年來，肥胖與哮喘的發(fā)病率逐年上升。通過對肥胖型哮喘影響因素的探究，目前學(xué)者認(rèn)為控制體重、改善飲食、適當(dāng)進(jìn)行體力活動對改善肥胖型哮喘患者癥狀與預(yù)后有一定作用[49]。但肥胖型哮喘的具體作用機(jī)制尚不明確，也不明確在可能的影響因素中哪一項起主導(dǎo)作用。未來需進(jìn)行深入的基礎(chǔ)理論研究及更大規(guī)模的縱向流行病學(xué)統(tǒng)計，合理運用大數(shù)據(jù)及人工智能等新方法對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行整合及進(jìn)一步分析，從而更有力地解釋肥胖型哮喘的發(fā)病機(jī)制，以期為臨床治療肥胖型哮喘提供新思路。