白癜風(fēng)研究概況及其外科治療進(jìn)展

張文超 劉志飛 王曉軍 曾 昂 朱 琳 俞楠澤 斯樓斌 張明子 秦 鋒

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性皮膚色素脫失疾病，表現(xiàn)為皮膚的白色斑點(diǎn)或斑塊，組織病理變化表現(xiàn)為功能性的色素細(xì)胞脫失，病變周圍可見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。白癜風(fēng)的全球發(fā)生率約為1%～5%，不同地區(qū)報(bào)道略有差異，男女性發(fā)生率沒有明顯差別[2，3]。白癜風(fēng)嚴(yán)重影響患者外觀，尤其是在深色人種的面頸部病變，患者常感受到焦慮、自卑等負(fù)面情緒，從而嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量、身心健康，影響其正常的社會(huì)活動(dòng)[4]。除此之外，白癜風(fēng)患者可合并其他自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡、銀屑病、斑形脫發(fā)、暈痣、免疫性甲狀腺炎、糖尿病、惡性貧血等，其中白癜風(fēng)合并免疫性甲狀腺炎尤為常見[5]。

一、發(fā)病原因及分類

1.病因：白癜風(fēng)的發(fā)病與多種因素相關(guān)，主要包括遺傳、自身免疫、氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性、精神因素、外傷等[6，7]。既往的研究曾提出多種假說來解釋其發(fā)病機(jī)制，比如：自身免疫假說，生化/細(xì)胞毒性假說，粘連缺陷假說等，目前大多數(shù)研究較為認(rèn)可免疫假說，白癜風(fēng)合并免疫相關(guān)性疾病以及局部和全身的免疫抑制治療對(duì)進(jìn)展期白癜風(fēng)有效反過來也證實(shí)了該假說。

2.分類：根據(jù)白癜風(fēng)的病灶部位、分布規(guī)律、面積大小及病程進(jìn)展，2011～2012年白癜風(fēng)全球性問題共識(shí)會(huì)議提出了新的白癜風(fēng)臨床分型，將白癜風(fēng)分為以下幾類。(1)非節(jié)段型白癜風(fēng)：非階段型白癜風(fēng)是一個(gè)涵蓋性的定義，其主要包括以下幾種類型：①肢端型白癜風(fēng)，此型常見于口周和四肢指、趾端，亦可侵及面部、頭部、手腳等處皮膚；②黏膜型白癜風(fēng)，此型可侵及口腔和生殖器黏膜。此外，黏膜型白癜風(fēng)也可見于肢端型白癜風(fēng)，普通型白癜風(fēng)和泛發(fā)型白癜風(fēng);但當(dāng)病灶只涉及一個(gè)黏膜區(qū)域時(shí)，將被定義為不確定型；③普通型白癜風(fēng)，此型可侵及任何部位皮膚，主要為手、手指、面部和皮膚外傷部位；④泛發(fā)型白癜風(fēng)， 指的是病變面積超過體表面積的80%～90%，是成人最常見的類型，通常由普通型發(fā)展而來；⑤混合型白癜風(fēng)，指的是節(jié)段型和非節(jié)段型的伴隨發(fā)生，通?；颊呦劝l(fā)生節(jié)段型白癜風(fēng)；⑥罕見型白癜風(fēng)，病灶呈較小的點(diǎn)狀，卵泡狀，也可被視為不確定型。(2)節(jié)段型白癜風(fēng)：此型病灶可分為單節(jié)段、雙節(jié)段或多節(jié)段型，單節(jié)段型是最常見的，可呈現(xiàn)為一個(gè)或者多個(gè)白斑，這些病變多在身體一側(cè)，很少對(duì)稱分布。此型發(fā)病年齡較早，病灶面積擴(kuò)散較快，有時(shí)可侵及毛發(fā)。(3)不確定型白癜風(fēng)：①點(diǎn)狀白癜風(fēng)，表現(xiàn)為孤立的白色斑點(diǎn)，不呈節(jié)段型分布，此型可發(fā)展為節(jié)段型或非節(jié)段型；②黏膜白癜風(fēng)，只有一處黏膜被侵犯[8]。

二、治療

1.治療方法：白癜風(fēng)的治療旨在控制自身黑色素細(xì)胞的破壞，刺激周圍正常皮膚和皮膚附屬器中色素細(xì)胞的遷移，增加病變區(qū)黑色素細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改善外觀[9]。目前白癜風(fēng)的臨床治療方法可基本分為藥物治療、物理治療、外科治療等，在白癜風(fēng)的治療過程中往往需要幾種治療方法的聯(lián)合運(yùn)用，比如組織移植后進(jìn)行窄譜紫外線照射治療(NB-UVB)、PUVA、準(zhǔn)分子激光治療等[10]。既往研究表明白癜風(fēng)的起病年齡、性別、合并癥與其治療效果無直接關(guān)聯(lián)，而白癜風(fēng)的病程和病患部位對(duì)其治療效果有重要影響，例如嘴唇、指/趾端、乳頭、陰莖處的白癜風(fēng)斑塊對(duì)藥物治療不太敏感，病程越短的患者治療效果則相對(duì)較好。

2.外科治療適應(yīng)證：外科治療被多數(shù)研究證實(shí)成功率高，術(shù)后色素恢復(fù)效果滿意，但治療之前需要嚴(yán)格篩選患者，掌握手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證[11]。外科治療主要適用于處于穩(wěn)定期的白癜風(fēng)成人患者，疾病穩(wěn)定期的準(zhǔn)確判定對(duì)于減少術(shù)后并發(fā)癥，取得良好的治療效果至關(guān)重要，白癜風(fēng)穩(wěn)定期需滿足：①一定時(shí)期內(nèi)無新發(fā)病灶出現(xiàn)；②已有病灶無進(jìn)一步增大；③未見同形反應(yīng)。不同臨床研究對(duì)于該段觀察時(shí)期長(zhǎng)短界定不同，大多在4個(gè)月至2年范圍內(nèi)[12]。同形反應(yīng)，又稱Koebner現(xiàn)象，指的是白癜風(fēng)患者正常皮膚在受損傷后新發(fā)白癜風(fēng)樣白斑表現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。外科治療禁忌證則為進(jìn)展期(即非穩(wěn)定期)白癜風(fēng)，研究表明進(jìn)展期白癜風(fēng)患者接受外科治療后供區(qū)易產(chǎn)生新發(fā)病變，且治療整體效果較差。由于對(duì)于兒童患者疾病進(jìn)展評(píng)估比較困難，治療過程中配合度差，局部麻醉下難以完成手術(shù)，故外科治療一般用于成人患者。此外，合并嚴(yán)重心臟、腦血管疾病，惡性貧血，瘢痕體質(zhì)患者亦不適合手術(shù)治療。

3.穩(wěn)定期：目前還未有任何一項(xiàng)檢查方法可以確切的評(píng)估患者是否處于穩(wěn)定期，故在進(jìn)行外科手術(shù)前，可先行檢測(cè)性移植治療，即在病灶區(qū)移植6～8個(gè)直徑約2mm的微孔皮，12周后若所移植微孔皮外周可見超過1mm色素?cái)U(kuò)散帶，則提示可進(jìn)行外科治療。除此，Njoo 等推薦使用VIDA評(píng)分表來判定白癜風(fēng)是否處于穩(wěn)定期，當(dāng)VIDA評(píng)分≤0時(shí)，提示可進(jìn)行外科治療。

4.外科治療:外科治療主要包括兩大類：組織移植和細(xì)胞移植，組織移植又分為皮膚鉆孔移植，負(fù)壓吸皰表皮移植，刃厚皮移植，細(xì)胞移植則分為非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植和人工培養(yǎng)色素細(xì)胞移植。

皮膚鉆孔移植采用合適大小活檢鉆孔器鉆取2mm微孔皮(含表皮和真皮)，將其移植于受區(qū)鉆所鉆取得大小相等、間距約為5mm的微孔受床，加壓包扎?？稍谛g(shù)后第1天打開包扎，觀察是否有皮片移位，如有則將其移回原位，再次加壓包扎至術(shù)后5～7天。若術(shù)后出現(xiàn)移植皮片色素脫失，移植物周圍無色素帶，可輔以PUVA、NB-UVB等物理治療方法。皮膚鉆孔移植的并發(fā)癥主要包括：①鵝卵石樣改變(cobblestone)，即移植皮片突出受區(qū)皮膚表面，且間距較大。手術(shù)操作過程中鉆取皮片不易過大過厚(直徑1.5～2.0mm為宜)，移植間距5mm即可，移植后與受區(qū)表面基本持平；②中圓點(diǎn)改變(polka dots)，病損處色素恢復(fù)區(qū)出現(xiàn)的環(huán)形色素沉著，多發(fā)生于鵝卵石樣皮片凸出將至正常平面時(shí)；③色素脫失，術(shù)后可輔以PUVA、NB-UVB等物理治療方法；④移植物周圍無色素帶(perigraft halo)，術(shù)中可將皮片先移植于病損區(qū)邊緣內(nèi)1～2mm，再由外周向中心逐漸移植；⑤供區(qū)瘢痕疙瘩、增生性瘢痕形成，手術(shù)前應(yīng)詢問患者是否瘢痕體質(zhì)，鉆去皮片不易過厚、過大；⑥受區(qū)色素恢復(fù)不一，由于所取皮片中色素細(xì)胞含量不一定相等，受區(qū)移植存活皮片顏色也會(huì)呈現(xiàn)多種顏色，色素恢復(fù)程度不一[13]。皮膚鉆孔移植是白癜風(fēng)外科治療方法中最簡(jiǎn)單和成本最低的方法，無需特殊設(shè)備，手術(shù)難度較低，容易開展，主要用于小面積白癜風(fēng)患者。既往臨床研究表明此方法在穩(wěn)定型、小面積白癜風(fēng)患者可取得滿意的皮膚色素恢復(fù)，Malakar和Dhar于1999年回顧性分析了1000例使用微孔移植治療的白癜風(fēng)患者的預(yù)后，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示1000例患者中74.5%可以獲得90%～100%的色素恢復(fù)。

負(fù)壓吸皰表皮移植使用一系列負(fù)壓裝置吸取供區(qū)皮膚，包括注射器、負(fù)壓泵、負(fù)壓杯、特制負(fù)壓裝置等，其中10～20ml注射器為最常用。祛頂：起皰成功后，使用眼科剪由底部仔細(xì)分離水皰，分離完全的表皮放置于干凈玻璃器皿上，注意表皮面沖上。受區(qū)皮膚使用手動(dòng)，電動(dòng)磨削機(jī)或者二氧化碳激光打磨至可見點(diǎn)狀出血，移植皮片間隔0.5cm，注意移植時(shí)皮膚的真皮面和受區(qū)的真皮暴露面相對(duì)，移植完成后使用非黏性輔料加壓包扎。術(shù)后囑患者制動(dòng)，避免皮片固定不牢影響存活，供區(qū)輔料術(shù)后1天可拆除，后每日清潔創(chuàng)面，促進(jìn)愈合。受區(qū)加壓包扎維持5～7天。包扎拆除后，可輔以PUVA、NB-UVB治療。起皰法并發(fā)癥很少發(fā)生，移植容易成功，常見并發(fā)癥主要有色素沉著、色素脫失、移植皮片周圍無色素帶形成等。負(fù)壓吸皰表皮移植通過長(zhǎng)時(shí)間的負(fù)壓使得供區(qū)皮膚表皮和真皮分離從而取得所需移植薄皮，進(jìn)而移植于去表皮化后的受區(qū)皮膚，適用于小面積白癜風(fēng)患者。此方法安全、簡(jiǎn)單、花費(fèi)較低、成功率高、色素恢復(fù)所需時(shí)間短，經(jīng)治療白癜風(fēng)患者外觀改善滿意，瘢痕、瘢痕疙瘩、鵝卵石改變發(fā)生較刃厚皮移植和微孔移植較低。Njoo等稱起皰法治療后色素恢復(fù)度類似于刃厚皮移植，優(yōu)于皮膚鉆孔移植和非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植。該方法缺點(diǎn)是起泡過程所需時(shí)間較長(zhǎng)，過程中患者可能感受到明顯疼痛不適，只能用于小面積白癜風(fēng)患者，操作過程中容易將水皰撕裂，移植時(shí)容易將表皮面沖下造成移植不成功。

刃厚皮移植使用徒手取皮刀，電動(dòng)取皮刀，取皮鼓等器械于供皮區(qū)取皮。受區(qū)皮膚使用磨削機(jī)磨削受區(qū)皮膚至可見點(diǎn)狀出血，充分展開所取刃厚皮，縫合固定皮片四周，可在皮片外周和中心插孔，方便引流滲出液、出血等，覆蓋非黏性輔料，使用碎紗打包加壓包扎。術(shù)后囑患者制動(dòng)，注意詢問患者受區(qū)是否有黏稠、潮濕、疼痛感，是否有異味，觀察有無發(fā)熱，上述臨床癥狀提示存在皮片存活不良，壞死可能，根據(jù)情況可在術(shù)后3天左右打開加壓包扎，及時(shí)處理血腫、感染等情況，沒有意外則加壓包扎至術(shù)后1周。若術(shù)后受區(qū)移植皮片外周或者中間部位出現(xiàn)無色素帶或條紋，則應(yīng)在術(shù)后打開包扎后行NB-UVB等物理照射治療。

刃厚皮移植并發(fā)癥如下：①色素沉著，較易發(fā)生在膚色較深患者和陽光暴露部位，是最常見的并發(fā)癥；②皮片收縮，皮片移植后會(huì)有不同程度的收縮，繼而會(huì)在移植皮片周圍出現(xiàn)無色素帶，或者在皮片收縮褶皺處形成無色素條紋；③供區(qū)明顯瘢痕形成，多由于操作過程中若經(jīng)驗(yàn)不足，取皮過厚所致，同時(shí)過厚的移植皮片術(shù)后可發(fā)生皮片增生肥厚[14]；④皮片壞死，移植刃厚皮3天內(nèi)主要靠纖維粘連和受區(qū)貼附，營(yíng)養(yǎng)來自周圍組織滲出液，此時(shí)制動(dòng)不良，感染，血腫形成等可影響移植物和受區(qū)貼合，造成皮片壞死。刃厚皮移植是整形外科常用的手術(shù)方法，需使用取皮刀從供區(qū)獲得刃厚皮，然后移植于受區(qū)。供區(qū)多來自臀部、大腿、腹部等較隱蔽，皮膚質(zhì)量較好部位，多項(xiàng)研究均表明該方法色素恢復(fù)度可達(dá)78%～91%，優(yōu)于起皰法和皮膚鉆孔移植法，且適于大面積白癜風(fēng)患者[15]。相比起皰法和鉆孔移植，鵝卵石樣改變發(fā)生率低，無需細(xì)胞移植特殊實(shí)驗(yàn)條件，昂貴手術(shù)器材。移植皮片術(shù)后可發(fā)生色素脫失，皮片收縮，質(zhì)地改變等，移植后外觀和受區(qū)周圍皮膚或可形成較大反差，外觀難以令人滿意，手術(shù)難度高于起皰法和鉆孔移植。術(shù)后早期固定不牢可造成皮片壞死，取皮過厚供區(qū)遺留明顯瘢痕。

表皮細(xì)胞移植分為非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植和人工培養(yǎng)色素細(xì)胞移植。(1)非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植：由供區(qū)取得刃厚皮，采用含有胰淀粉酶的特制溶液將其溶解為主要含有角質(zhì)細(xì)胞和色素細(xì)胞的細(xì)胞懸液，然后將其噴灑于經(jīng)過磨削的受區(qū)皮膚上，覆蓋非黏性輔料，加壓包扎[16]。可以治療面積相當(dāng)于所取供區(qū)10倍的病損皮膚，并且表皮細(xì)胞移植存活后色素恢復(fù)程度與受區(qū)皮膚非常接近，可以取得滿意的外觀。但此方法費(fèi)用昂貴，術(shù)后色素恢復(fù)程度約為40%～50%，且需要特殊的試驗(yàn)條件與器材[17]。(2)人工培養(yǎng)色素細(xì)胞移植：和非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植不同的地方是刃厚皮經(jīng)胰蛋白酶處理形成角質(zhì)細(xì)胞和色素細(xì)胞懸液后，色素細(xì)胞被分離出來放置于色素細(xì)胞生長(zhǎng)的含有多種生長(zhǎng)因子的培養(yǎng)基中，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)15～30天后，可取得更高濃度的色素細(xì)胞懸液，再噴灑于受區(qū)進(jìn)行移植。有研究稱可治療相當(dāng)于供區(qū)皮膚面積100倍的病損區(qū)。但由于離體細(xì)胞要在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)1個(gè)月左右，期間細(xì)胞誘變等問題無法確保，臨床使用中難以通過倫理學(xué)審核，故限制其使用[17]。此方法費(fèi)用昂貴，術(shù)后色素恢復(fù)程度較非人工培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植無明顯差別，感染發(fā)生率較前者高，需要專業(yè)的設(shè)備[18]。

三、展 望

白癜風(fēng)是常見的皮膚色素脫失疾病，對(duì)患者身心健康產(chǎn)生重大影響，目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制雖然有很多假說，但仍不明確。白癜風(fēng)的臨床分型和預(yù)后評(píng)判指標(biāo)難以統(tǒng)一，不同治療方法難以互相比較。白癜風(fēng)外科治療對(duì)于穩(wěn)定型白癜風(fēng)和對(duì)其他治療方法反應(yīng)不敏感的白癜風(fēng)有很好的治療效果，但需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體病情和自身技術(shù)特點(diǎn)為患者選擇最適合的手術(shù)方式，色素脫失等并發(fā)癥可在術(shù)后輔以NB-UVB等物理治療，外科治療過程中應(yīng)注意細(xì)節(jié)，不同的受區(qū)處理方法，不同的敷料可能會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生重要影響[19]。目前黑色素細(xì)胞移植治療研究進(jìn)展較快，已經(jīng)在臨床上廣泛使用，病變區(qū)皮膚經(jīng)手術(shù)后質(zhì)地改善滿意，明顯優(yōu)于其他手術(shù)方式，尤其適用于面頸部等暴露部位病變，應(yīng)用前景良好，但由于其費(fèi)用昂貴、實(shí)際有效率不高等問題，有待于進(jìn)一步研究。