肥胖相關(guān)脂代謝異常與子癇前期的研究進(jìn)展

郭曉蒙 蔣榮珍

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種妊娠期特發(fā)疾病，可累及腎臟、肝臟、腦等全身多系統(tǒng)，臨床上主要表現(xiàn)為妊娠20周后新發(fā)高血壓和蛋白尿，重者可伴母體臟器功能不全或胎兒并發(fā)癥。PE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，胎盤缺血、缺氧可能在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。肥胖或高BMI是PE發(fā)病的高危因素，脂代謝異常是肥胖的代謝特點(diǎn)，近期研究表明，脂代謝異?？赡芡ㄟ^(guò)改變母體內(nèi)環(huán)境，影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵入功能與胎盤發(fā)育過(guò)程，在PE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，該作用的闡明有助于了解PE發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，并為PE的防治提供靶點(diǎn)。現(xiàn)將脂代謝異常與PE發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

一、 子癇前期病因與發(fā)病機(jī)制

PE至今病因不明，多數(shù)研究者認(rèn)為是母體、胎盤、胎兒綜合作用的結(jié)果，并提出了子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫過(guò)度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等多種學(xué)說(shuō)。危險(xiǎn)因素較多，高血壓、糖尿病、肥胖、PE史、高齡(>40歲)、初產(chǎn)、多胎妊娠、避孕藥的應(yīng)用及心血管疾病均與其密切相關(guān)[1]。發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多支持兩階段假說(shuō)：①滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入功能缺陷致子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，無(wú)法由高阻力低流量轉(zhuǎn)變?yōu)榈妥枇Ω吡髁?，與正常妊娠比較，胎盤灌流下降；②胎盤缺血、缺氧，釋放多種生物活性因子(如sFlt-1、TNFα、AT1-AA、sEng等)進(jìn)入母體血液循環(huán)，通過(guò)多種異常免疫及炎性反應(yīng)，致內(nèi)皮細(xì)胞和血管功能障礙，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等臨床癥狀[2]。

二、肥胖相關(guān)脂代謝異常與子癇前期臨床研究

目前大量流行病學(xué)研究表明，孕前肥胖及孕期體重過(guò)度增加，與PE呈顯著正相關(guān)，尤其是輕度PE及晚發(fā)型PE[2, 3]。而對(duì)于肥胖定義，因體質(zhì)差異，WHO、亞洲、國(guó)內(nèi)有所不同，本文主要采用WHO標(biāo)準(zhǔn)，即BMI≥30kg/m2。肥胖影響PE的途徑尚不明確，有研究指出它可能通過(guò)相關(guān)代謝因素作用于PE發(fā)病機(jī)制的各個(gè)階段，引起細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞功能障礙和胎盤缺血，增加缺血、缺氧誘導(dǎo)的胎盤因子的釋放和增強(qiáng)內(nèi)皮對(duì)胎盤因子的敏感度[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，BMI與PE間為U型關(guān)系(P<0.006)，當(dāng)BMI≈23kg/m2時(shí)，PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最低(2%)，體重過(guò)輕、過(guò)重發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均高于此，然而既往研究多表明產(chǎn)婦體重過(guò)低與早產(chǎn)、低體重兒等有關(guān)，未顯示低BMI加重PE風(fēng)險(xiǎn)，故低BMI與PE相關(guān)性有待于深入研究[4,5]。

肥胖者血脂異常概率增加。一項(xiàng)來(lái)自吉林省的人群橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，BMI水平與高脂血癥顯著相關(guān)，隨著B(niǎo)MI增加，高脂血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升。正常妊娠期間，血脂譜本就發(fā)生復(fù)雜變化：磷脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)等因雌激素刺激和胰島素抵抗而增加，便于母體供能及增加胎兒葡萄糖和氨基酸供給，并參與胎兒細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)發(fā)育。不同于正常妊娠的生理性高脂血癥，肥胖者孕早期即伴TC、TG、LDL異常升高，HDL降低，及脂肪酸代謝異常[6]。前瞻性隊(duì)列研究將入組孕婦按孕前BMI進(jìn)行分層(正常：18.5～24.9kg/m2，超重：25.0～29.9kg/m2，肥胖：≥30kg/m2)并測(cè)定血脂水平，結(jié)果同樣顯示肥胖和超重孕婦同正常孕婦比較，TC、TG和LDL-C較高，HDL-C較低，且在后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)，孕前BMI同孕期血脂變化率相關(guān)，這提示孕前肥胖和超重影響著血脂代謝[7]。

脂質(zhì)紊亂是PE多種高危因素的生化特征，也常是PE的生化特征，提示脂代謝異常與PE發(fā)病關(guān)系密切。Gallos等[8]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，高水平TG(尤其是孕中期測(cè)量結(jié)果)與PE相關(guān)并先于PE，之后有文獻(xiàn)報(bào)道TG與PE嚴(yán)重程度有關(guān)。為進(jìn)一步探究PE與各脂質(zhì)成分的關(guān)系，Spracklen等[9]對(duì)2013年7月前的研究進(jìn)行綜合，結(jié)果顯示PE患者TC、TG、non-HDL-C孕期明顯升高，HDL-C孕晚期則較低；且在對(duì)TC的分析中，發(fā)現(xiàn)BMI不能作為其異質(zhì)性來(lái)源，這提示血脂可能不以肥胖為基礎(chǔ)直接影響PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。接下來(lái)研究者又從TC、TG、LDL-C、HDL-C的遺傳易感性角度進(jìn)行分析，確定HDL-C水平降低和PE風(fēng)險(xiǎn)增加差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，從而影響血脂譜，相較未孕女性、正常孕婦和SGA孕婦，PE孕婦血清ABCA1水平明顯降低，這也從側(cè)面反映了PE同血脂異常的相關(guān)性[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)孕前低HDL-C和高TG女性，孕期PE和GDM發(fā)生率增加，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于對(duì)孕婦進(jìn)行早期篩查并干預(yù)[12]。

三、肥胖相關(guān)脂代謝異常與子癇前期發(fā)病機(jī)制研究

1.導(dǎo)致機(jī)體異常氧化應(yīng)激，加重血管炎性反應(yīng)：根據(jù)發(fā)病時(shí)間不同，以34周為界，可將PE分為早發(fā)型和晚發(fā)型。目前認(rèn)為，兩者病因?qū)W有所不同，前者趨向于胎盤異常，后者則與母體代謝環(huán)境有關(guān)，而脂肪因子分泌增加常伴代謝環(huán)境異常；脂肪組織不僅是TG貯存庫(kù)，還是一個(gè)能夠合成分泌各種激素和炎性因子(TNF-α、IL、MCP-1等)的內(nèi)分泌器官，兼具代謝和免疫功能。由于脂肪增加伴隨著體內(nèi)細(xì)胞因子和趨化因子水平的上升，相較正常女性，肥胖女性很可能在孕前就處于一個(gè)亞臨床血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性狀態(tài)[2]。

有研究表明，女性中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)血管、血管炎癥、血壓同BMI呈顯著正相關(guān)[13]。對(duì)肥胖癥和PE患者的進(jìn)一步對(duì)照發(fā)現(xiàn)，兩者的全身脈管系統(tǒng)均存在中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及MPO增多，這提示PE患者同肥胖者類似，存在過(guò)量的脂肪堆積或脂質(zhì)過(guò)氧化，從而活化炎性細(xì)胞，生成過(guò)量的MPO；浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞吞噬體中含MPO-過(guò)氧化氫- 氯化物體系，可釋放至胞外形成有毒物質(zhì)，損傷正常血管，加重血管炎，這有助于解釋蛋白尿的發(fā)生；MPO又可通過(guò)降低血管擴(kuò)張劑NO的生物利用度介導(dǎo)高血壓，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此作用在氧化應(yīng)激狀態(tài)下最強(qiáng)，同時(shí)，PE與氧化應(yīng)激有關(guān)，因此MPO可能是引起 PE高血壓的原因之一[14]。綜上所述，脂代謝異常導(dǎo)致的炎性狀態(tài)很有可能伴隨著基線血管功能障礙，使其對(duì)體內(nèi)外各種有害刺激敏感度增加，從而使母體更易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙和高血壓。

2.促進(jìn)胎盤因子釋放，影響胎盤血管生成，降低胎盤血流量：胎盤缺血、缺氧并釋放胎盤因子在PE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有證據(jù)表明，脂質(zhì)異常會(huì)加重胎盤缺血、缺氧。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給予長(zhǎng)期高脂飲食，并根據(jù)體重是否增加分為肥胖傾向組與肥胖抵抗組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組子宮血流量均減少，但只有第一組胎盤血流量減少，病理可見(jiàn)梗死、鈣化，這同時(shí)也是PE患者缺血性胎盤的病理特征。ApoE(-/-)小鼠妊娠期出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，可用它作為PE模型，與野生型比較，它的胎盤脂肪沉積、血清sFlt-1水平升高、絨毛間質(zhì)水腫和壞死更為明顯[15]。另外，在對(duì)來(lái)自肥胖和正常體重產(chǎn)婦的胎盤進(jìn)行組織學(xué)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，前者非分支型血管生成增加，這也會(huì)導(dǎo)致胎盤血供減少。

在對(duì)PE患者胎盤因子的測(cè)定中發(fā)現(xiàn)，隨著孕周的增加，BMI與sFlt-1水平呈正相關(guān)，且肥胖者PIGF水平更低，這提示脂代謝異?？赡艽龠M(jìn)了胎盤因子sFlt-1的釋放[16]。另外，脂肪組織本身也有可能釋放sFlt-1，從而與胎盤源性sFlt-1共同發(fā)揮作用[2]，結(jié)合并猝滅VEGF和PIGF，發(fā)揮抗血管生成作用，同時(shí)減少NOS的活化，降低NO水平，使血管收縮，外周阻力增加，進(jìn)一步減少血供，致胎盤發(fā)育障礙，促進(jìn)PE發(fā)生[2，16]。

3.脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，激活胎盤血管炎性反應(yīng)：母體肥胖可導(dǎo)致胎盤脂毒性環(huán)境、氧化應(yīng)激、炎癥激活、血管生成調(diào)節(jié)因子減少狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，但其具體分子機(jī)制不明。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者脂質(zhì)沉積增加，通過(guò)影響多種基因轉(zhuǎn)錄，如激活炎性通路(MAPK-JNK、NF-κB、FOXO4等信號(hào)通路)和下游介質(zhì)(HIF-1α和VEGF-A)，最終誘導(dǎo)胎盤炎性環(huán)境[17]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLR)在胎盤炎癥中可能發(fā)揮著重要作用。TLR是與固有免疫相關(guān)的一類膜結(jié)合模式識(shí)別信號(hào)受體，與PAMP結(jié)合后，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo), 發(fā)揮免疫效應(yīng)。Thompson等[18]以雌性大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，給予高脂飲食，結(jié)果顯示，同低脂飲食組相比，前者內(nèi)臟脂肪含量、血TG、非酯化脂肪酸水平顯著增加，胎盤迷路區(qū)TLR-2和TLR-4表達(dá)增加，同時(shí)伴TNF-α和IL-6的mRNA水平升高，這提示脂代謝異常因素可能通過(guò)激活TLR介導(dǎo)胎盤炎癥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞表面的TLR4與胎盤炎癥的放大密切相關(guān)[19]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是TLR4的新型配體，在PE患者胎盤中含量增加，胎盤缺血、缺氧時(shí)，滋養(yǎng)層細(xì)胞釋放HMGB1，故推測(cè)它可通過(guò)自分泌方式同TLR4結(jié)合，激活炎性反應(yīng)，加重滋養(yǎng)細(xì)胞功能缺陷；同時(shí)肥胖患者脂肪組織也可釋放HMGB1，同缺氧滋養(yǎng)層HMGB1協(xié)同作用，這表明TLR4- HMGB1可能是肥胖放大炎癥機(jī)制增加PE風(fēng)險(xiǎn)的途徑之一[16]。

Altmae等[20]對(duì)肥胖孕婦胎盤研究發(fā)現(xiàn)，局部存在炎癥和免疫應(yīng)答、脂質(zhì)代謝、血管生成等轉(zhuǎn)錄組異常，其中糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及CCL2、FSTL3、IGFBP1、MMP12、PRG2、PRL、QSOX1、SERPINE2、TAC3基因的失調(diào)可能對(duì)胎盤血管炎性反應(yīng)具有重要調(diào)控作用。而Mitsuya等[21]進(jìn)一步對(duì)比了肥胖者和正常者胎盤絨毛組織的DNA基因組，發(fā)現(xiàn)在整個(gè)基因組中DNA甲基化區(qū)域增加21%，羥甲基化減少31%，提示胎盤部位DNA甲基化異?？赡芘c肥胖者妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

4.導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧化損傷，參與PE發(fā)?。壕€粒體可產(chǎn)生活性氧(ROS)，并富含易受過(guò)氧化作用影響的不飽和脂肪酸，是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的重要來(lái)源。研究發(fā)現(xiàn)，PE患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞線粒體活性異常，可產(chǎn)生過(guò)量ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化；同時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞也易受ROS攻擊，發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，而肥胖患者脂質(zhì)過(guò)氧化狀態(tài)可加重這一病理過(guò)程[22]。研究發(fā)現(xiàn)，孕前即存在肥胖的女性，胎盤線粒體呼吸鏈酶活性降低，超重和肥胖女性的胎盤絨毛組織ROS產(chǎn)生量分別增加6和14倍，同時(shí)，肥胖孕婦胎盤組織ATP產(chǎn)生明顯減少，表明線粒體功能下降，最終導(dǎo)致胎盤功能障礙，ATP產(chǎn)生減少可能與胎盤線粒體DNA受損、線粒體含量減少以及線粒體復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ的表達(dá)降低有關(guān)[22,23]。

滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝障礙導(dǎo)致脂肪酸過(guò)度堆積與胎盤線粒體功能異常也有一定關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶(LCHAD)是線粒體基質(zhì)內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化的重要限速酶，LCHAD基因缺陷或LCHAD表達(dá)及活性降低可能與PE發(fā)病有關(guān)；長(zhǎng)鏈游離脂肪酸對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞LCHAD基因啟動(dòng)子區(qū)(主要-899位點(diǎn))具有較大的甲基化修飾作用，LCHAD基因啟動(dòng)子區(qū)過(guò)度甲基化，影響LCHAD表達(dá)，從而影響滋養(yǎng)細(xì)胞線粒體脂肪酸氧化供能，導(dǎo)致胎盤功能障礙、PE的病理生理過(guò)程[24]。

四、展 望

綜上所述，胎盤缺血、缺氧并釋放胎盤因子在PE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，孕婦超重或孕期體重增長(zhǎng)過(guò)快，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積，伴發(fā)脂代謝異常，加重胎盤局部包括血管與滋養(yǎng)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，增加PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，加速PE發(fā)病病理過(guò)程。對(duì)肥胖相關(guān)脂代謝異常參與PE發(fā)病具體分子與調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步研究與闡明，將有助于指導(dǎo)孕婦健康生活方式，改變?cè)衅隗w重增長(zhǎng)方式，改善體脂異常堆積與血管內(nèi)皮細(xì)胞及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞炎性反應(yīng)，降低PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病進(jìn)展。