多囊卵巢綜合征與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

楊盼盼，柴宜紅，劉 暢，王曉慧

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 甘肅省婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌及代謝綜合征，通常表現(xiàn)為長(zhǎng)期無排卵、高雄激素及高胰島素血癥、胰島素抵抗等，多合并不同程度的脂質(zhì)及糖代謝異常等并發(fā)癥，如2型糖尿病、高脂血癥、心血管疾病等。全球范圍內(nèi)，育齡女性中PCOS的發(fā)病率為6%～8%[1]，而在我國(guó)19～45歲女性中PCOS的發(fā)病率高達(dá)5.6%[2]。子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)占全球女性癌癥發(fā)病率的5%，高居全球女性癌癥發(fā)病率的第6位[3]。調(diào)查顯示，PCOS患者EC的發(fā)病率是健康女性的3倍以上[4]，19%～25%年齡較小的EC女性患有PCOS[5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PCOS合并子宮內(nèi)膜不典型增生的女性中EC的發(fā)病率高達(dá)0.1%，遠(yuǎn)高于健康人群的0.025%[6]。EC高危因素與PCOS臨床特征之間具有諸多相似之處，目前已明確PCOS相關(guān)性EC除由于長(zhǎng)期雌激素刺激外，還受到高雄激素及高胰島素血癥、慢性炎癥、腫瘤壞死因子-α、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等相關(guān)因素的影響。現(xiàn)就上述因素與PCOS相關(guān)性EC的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，旨在早期發(fā)現(xiàn)PCOS相關(guān)性EC，多方位評(píng)估其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，尋找新的潛在治療靶點(diǎn)，并為指導(dǎo)臨床工作提供依據(jù)。

1 持續(xù)無排卵與EC

持續(xù)無排卵為PCOS的主要特征之一，無排卵性PCOS患者子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于無孕激素拮抗的高雌激素環(huán)境，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不同程度的增生，子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂活躍及細(xì)胞突變率增加。

1.1雌激素參與EC發(fā)生 70%～80%的EC為雌激素依賴型，而PCOS與Ⅰ型EC有明顯相關(guān)性[7]。雌激素可能通過以下機(jī)制參與EC的發(fā)生：①通過肥胖相關(guān)基因參與EC的發(fā)生。肥胖相關(guān)基因編碼一種酮戊二酸依賴的核酸去甲基化酶，不僅在肥胖相關(guān)疾病中起關(guān)鍵作用，還可以促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，自我更新和轉(zhuǎn)移[8]。肥胖相關(guān)基因在EC組織中呈高表達(dá)，且雌激素可通過雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)肥胖相關(guān)基因核積累，進(jìn)而增強(qiáng)EC細(xì)胞的增殖[9]。②通過磷酸酶和張力蛋白同源假基因1(phosphatase and tensin homolog pseudogene 1，PTENP1)-miR-200c的負(fù)反饋環(huán)參與EC的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),雌激素與其受體結(jié)合后可改善miR-200c水平，miR-200c可抑制抑癌基因PTENP1和人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)基因，并激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)途徑，使子宮內(nèi)膜癌變[10]。PTEN/PTENP1與miR-200c在EC細(xì)胞中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，miR-200c可直接與PTEN和PTENP1結(jié)合，并且PTENP1可以通過雙熒光素酶報(bào)告基因以及RNA結(jié)合蛋白逆轉(zhuǎn)PTEN對(duì)miR-200c的抑制功能。此外，雌激素可以改善miR-200c并降低PTEN水平，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt途徑基因的表達(dá)相應(yīng)增加，EC細(xì)胞中的雌激素受體α被敲除時(shí)，雌激素對(duì)miR-200c和PTEN的作用下降，證明雌激素依賴于miR-200c的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。因此，雌激素可通過PTENP1-miR-200c的負(fù)反饋環(huán)介導(dǎo)EC的發(fā)生。③通過富半胱氨酸蛋白61(cysteine rich 61，Cyr61)參與EC的發(fā)生。Cyr61屬于CCN家族中的成員之一，其編碼的蛋白可與多種因子相互作用，是重要的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞增殖、遷移、黏附等過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，而且Cyr61參與細(xì)胞凋亡及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。既往研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜中Cyr61呈高表達(dá)，雌激素可迅速調(diào)控Cyr61，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[11]。PCOS患者中Cyr61的高表達(dá)反映了子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素具有高反應(yīng)性，因此雌激素可能通過Cyr61介導(dǎo)子宮內(nèi)膜的增生或細(xì)胞突變。

1.2孕酮參與EC發(fā)生 孕酮常用于保護(hù)子宮內(nèi)膜和預(yù)防EC，但在EC中的具體分子機(jī)制尚不完全清楚。PCOS患者子宮內(nèi)膜存在不同程度的孕酮抵抗，Huang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用孕酮處理EC細(xì)胞后，長(zhǎng)鏈非編碼RNA富含核的豐富轉(zhuǎn)錄物1(nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT1)明顯下調(diào)，淋巴增強(qiáng)因子1與NEAT1呈正相關(guān)，hsa_miR-146b-5p可以靶向淋巴增強(qiáng)因子1和NEAT1，且β聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與EC發(fā)生。淋巴增強(qiáng)因子1或NEAT1在EC細(xì)胞中過表達(dá)，而用孕酮處理后下調(diào)；相反，miR-146b-5p在石川細(xì)胞(Ishikawa細(xì)胞)中顯著降低，而用孕酮處理后上調(diào)。β聯(lián)蛋白信號(hào)通路中上游基因淋巴增強(qiáng)因子1調(diào)控的下游基因c-myc或基質(zhì)金屬蛋白酶9在石川細(xì)胞中顯著增加，c-myc基因與NEAT1呈正相關(guān)，據(jù)此推測(cè)孕酮可通過調(diào)節(jié)lncRNA NEAT1/miR-146b-5p介導(dǎo)的β聯(lián)蛋白信號(hào)通路對(duì)EC進(jìn)展產(chǎn)生抑制作用，因此，這可能為存在孕酮抵抗的PCOS患者發(fā)生EC的一種可能機(jī)制[12]。

2 高雄激素血癥與EC

高雄激素血癥是PCOS患者的典型表現(xiàn)，雄激素參與子宮內(nèi)膜上皮的許多調(diào)節(jié)過程并與EC存在明顯相關(guān)性。PCOS患者體內(nèi)血清雙酚A顯著高于健康人[13]，且成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13存在于PCOS患者體內(nèi)[14]。血清雙酚A可通過直接刺激卵泡膜細(xì)胞或通過性激素結(jié)合球蛋白等途徑促進(jìn)雄激素的合成[13]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13通過激活促分裂原活化的蛋白激酶通路促進(jìn)睪酮生成[14]。雄激素可通過多種途徑作用于PCOS患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，引起其增殖甚至惡變[15-16]。雄激素導(dǎo)致PCOS相關(guān)性EC發(fā)生的可能機(jī)制：①雄激素通過轉(zhuǎn)化為雌激素導(dǎo)致EC的發(fā)生。雄激素有助于子宮內(nèi)膜細(xì)胞芳香化酶mRNA的合成，PCOS患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞中芳香化酶P450表達(dá)增加，雄激素可以通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，而且芳香性雄激素的增加可導(dǎo)致子宮內(nèi)雌激素形成的前激素可用性升高，因此，PCOS 患者體內(nèi)的高雄激素狀態(tài)間接增加了體內(nèi)雌激素的含量，如前所述，雌激素又作為刺激子宮內(nèi)膜增生的因子導(dǎo)致EC發(fā)生。②通過細(xì)胞色素P450-17α羥化酶參與EC的發(fā)生。細(xì)胞色素P450-17α羥化酶是類固醇激素合成的關(guān)鍵酶之一，與EC的發(fā)生有密切聯(lián)系，Ke等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在高雄激素環(huán)境中細(xì)胞色素P450-17α羥化酶表達(dá)增加，且EC細(xì)胞可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化轉(zhuǎn)錄因子3磷酸化過表達(dá)，導(dǎo)致前列腺素E2增加，進(jìn)而增加雄激素含量，誘導(dǎo)EC進(jìn)一步侵襲。③通過膠原纖維組織及水通道蛋白3和水通道蛋白8導(dǎo)致EC的發(fā)生。Bracho等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)雌性大鼠每天注射脫氫表雄酮以模擬PCOS患者高雄激素環(huán)境，結(jié)果在這些動(dòng)物中觀察到上皮下基質(zhì)和子宮肌層厚度增加，對(duì)細(xì)胞外間隙的分析表明，上皮下基質(zhì)和子宮肌層厚度的變化與膠原纖維組織和吸水的增加有關(guān)，后者與較高的水通道蛋白3和水通道蛋白8表達(dá)相關(guān)。該研究為進(jìn)一步了解PCOS相關(guān)的雄激素過多癥對(duì)子宮結(jié)構(gòu)的影響提供了新的證據(jù)，推測(cè)這可能導(dǎo)致PCOS相關(guān)性EC的發(fā)生。

3 胰島素抵抗、高胰島素血癥與EC

近年來研究證實(shí)胰島素抵抗參與PCOS患者子宮內(nèi)膜增殖過程，PCOS患者常表現(xiàn)為不同程度的胰島素抵抗，使機(jī)體胰島素的分泌代償性增加，從而產(chǎn)生高胰島素血癥[19]。高胰島素血癥及胰島素抵抗可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，因而可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞過度增殖甚至惡變。

3.1通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子參與EC的發(fā)生 ①通過叉頭盒蛋白O1(forkhead box protein O1,FOXO1)轉(zhuǎn)錄因子參與EC發(fā)生。促分裂原活化的蛋白激酶可負(fù)性調(diào)節(jié)FOXO1轉(zhuǎn)錄因子，而促分裂原活化的蛋白激酶途徑是調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，當(dāng)人子宮內(nèi)膜細(xì)胞處于高胰島素環(huán)境時(shí)，促分裂原活化的蛋白激酶通路常處于活躍狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致FOXO1轉(zhuǎn)錄因子的低表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。Zou等[20]研究發(fā)現(xiàn)EC患者中子宮內(nèi)膜細(xì)胞FOXO1活性顯著降低，推測(cè)FOXO1是EC發(fā)生的關(guān)鍵因素，可將其作為治療EC的新的潛在靶點(diǎn)。②通過胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)參與EC的發(fā)生。IGF-1是一種促有絲分裂原，在細(xì)胞突變、增殖等過程中具有重要作用，研究證實(shí)，IGF-1基因是miR-323-3p的直接靶標(biāo)，miR-323-3p可抑制IGF-1表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)miR-323-3p的水平明顯低于健康對(duì)照組[21]。IGF-1受體在人子宮內(nèi)膜細(xì)胞中高表達(dá)，PCOS 患者體內(nèi)由于miR-323-3p水平降低并通過胰島素直接作用于子宮內(nèi)膜的IGF-1受體，導(dǎo)致IGF-1過度激活，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂，加速內(nèi)膜增生甚至癌變。③雜合配對(duì)盒6(paired box protein 6,PAX6)參與EC的發(fā)生。PAX6是一種主轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)水平與胰島素代謝具有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)PAX6在多種細(xì)胞中普遍表達(dá)，可以作為轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄抑制因子[22]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞由于暴露于高胰島素環(huán)境中導(dǎo)致PAX6呈高表達(dá)狀態(tài)，PAX6的過表達(dá)增加了子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中胰島素誘導(dǎo)的S期積累，且PAX6可直接結(jié)合CDKN1B基因的啟動(dòng)子并抑制胰島素刺激的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的CDKN1B基因轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致無法控制的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖[23]。

3.2通過TET1(ten-eleven-translocation 1)基因參與EC的發(fā)生 TET1基因是DNA甲基化和基因表達(dá)的關(guān)鍵控制點(diǎn)，在人類癌癥細(xì)胞中常表達(dá)失調(diào)。胰島素可上調(diào)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)的表達(dá)，但胰島素上調(diào)GPER促進(jìn)EC細(xì)胞增殖的機(jī)制目前尚不清楚。Xie等[24]研究發(fā)現(xiàn)胰島素可上調(diào)TET1基因表達(dá)，而后者可上調(diào)GPER表達(dá)并激活磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt信號(hào)通路，磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt信號(hào)通路參與細(xì)胞凋亡、分化及增殖過程，并與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、黏附等相關(guān)。故推測(cè)TET1基因介導(dǎo)的GPER上調(diào)是胰島素促進(jìn)EC發(fā)生的一種機(jī)制。

4 肥胖與EC

肥胖與EC的發(fā)生、發(fā)展具有明顯相關(guān)性，美國(guó)癌癥研究所對(duì)26項(xiàng)研究的Meta分析顯示，體質(zhì)指數(shù)每增加5個(gè)單位，患EC的風(fēng)險(xiǎn)增加50%[25]。肥胖可能通過以下幾種機(jī)制導(dǎo)致EC的發(fā)生：①通過增加循環(huán)中的雌激素參與EC的發(fā)生。脂肪組織是雌激素的重要合成部位，脂肪組織中的前脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪細(xì)胞是芳香化酶的主要來源，芳香化酶可使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，芳香化酶水平和活性隨著脂肪的增加而增加，此外，性激素結(jié)合球蛋白水平隨著脂肪的增加而降低，這間接增加了具有生物活性的雌激素，而雌激素作為刺激因子又可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生甚至癌變[26]。②通過膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1參與EC的發(fā)生。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1在脂肪酸合成和代謝中起重要作用，該基因還可激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶途徑，從而協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，研究發(fā)現(xiàn) PCOS 和EC患者子宮內(nèi)膜中膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1基因表達(dá)均顯著增加，且與體質(zhì)指數(shù)及血清中三酰甘油水平呈正相關(guān)[27]。因此，膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1可能參與PCOS患者EC的發(fā)生，但還需進(jìn)一步研究證實(shí)。③通過胰島素途徑參與EC的發(fā)生。肥胖型PCOS患者常普遍存在胰島素抵抗和高胰島素血癥，三者之間存在復(fù)雜的聯(lián)系，高胰島素血癥及胰島素抵抗可通過多種機(jī)制使PCOS患者子宮內(nèi)膜增生甚至惡變。

5 其他相關(guān)因素

5.1慢性炎癥參與EC發(fā)生 PCOS患者常伴隨不同程度的慢性炎癥，在炎癥過程中免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞)被募集到炎癥部位。目前，子宮自然殺傷細(xì)胞被認(rèn)為是PCOS的子宮內(nèi)膜標(biāo)志物[28]，子宮自然殺傷細(xì)胞與子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子的合成相關(guān)，大多數(shù)子宮自然殺傷細(xì)胞呈CD56+和CD16-表型，自然殺傷細(xì)胞可通過釋放炎癥因子幫助子宮內(nèi)膜增生、分化和修復(fù)。由于PCOS患者在細(xì)胞周期的分泌期中自然殺傷細(xì)胞數(shù)量明顯減少，自然殺傷細(xì)胞的效應(yīng)減弱，可能導(dǎo)致女性生殖道的穩(wěn)態(tài)失衡[29]。此外，炎癥細(xì)胞可以產(chǎn)生線粒體活性氧類，使DNA斷裂，此時(shí)具有DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的子宮內(nèi)膜組織可能積累有害的突變基因，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，甚至導(dǎo)致EC的發(fā)生。

5.2瘦素和腫瘤壞死因子參與EC發(fā)生 瘦素對(duì)癌細(xì)胞具有抗凋亡和促有絲分裂作用，在EC的血管生成、細(xì)胞增殖及凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，在EC患者體內(nèi)的含量與EC分期呈正相關(guān)。瘦素可通過增加芳香化酶和蛋白的表達(dá)增加體內(nèi)雌激素的合成[30]，研究表明，EC細(xì)胞中瘦素受體表達(dá)上調(diào)，瘦素與其結(jié)合后可激活磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3等通路并促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生促炎及促血管作用，導(dǎo)致EC發(fā)生[31]。腫瘤壞死因子-α在組織損傷修復(fù)及裂解過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，作為癌細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，其還可誘發(fā)血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管生成。PCOS患者子宮內(nèi)膜中瘦素及其受體、腫瘤壞死因子-α及其受體表達(dá)均增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生改變，并引起胰島素抵抗，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生導(dǎo)致EC[32]。可見，瘦素及腫瘤壞死因子-α通過多種機(jī)制參與EC的發(fā)生、發(fā)展過程。

5.3煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸參與EC發(fā)生 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸由醌氧化還原酶1基因編碼，是一種參與多種合成代謝反應(yīng)(如核苷酸合成)的重要輔酶。醌氧化還原酶1基因與多種癌癥有關(guān)，其表達(dá)受雌激素受體和孕酮的調(diào)節(jié)，如上所述，異常的雌激素和孕酮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加EC風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)醌氧化還原酶1基因在PCOS和EC患者體內(nèi)的表達(dá)均失調(diào)，基因表達(dá)失調(diào)可能導(dǎo)致PCOS女性患EC的風(fēng)險(xiǎn)增加[33]。

6 小 結(jié)

國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)PCOS相關(guān)性EC發(fā)生及發(fā)展機(jī)制的研究取得了一定成果。PCOS患者體內(nèi)復(fù)雜的生化及內(nèi)分泌改變可通過多種機(jī)制使子宮內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境紊亂并影響其基因表達(dá)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生甚至癌變。PCOS相關(guān)性EC的發(fā)生是多種機(jī)制、多種途徑共同作用的結(jié)果，特別是體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變可直接導(dǎo)致EC的發(fā)生。目前對(duì)PCOS導(dǎo)致EC的具體機(jī)制尚不完全清楚，因此需要進(jìn)行更加深入具體的研究，以指導(dǎo)臨床工作，采取有效預(yù)防措施，降低PCOS相關(guān)性EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并尋找新的治療靶點(diǎn)，改善患者預(yù)后。