多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的中西醫(yī)治療進(jìn)展

李慕白，陳靖馨，王婷婷，馬紅麗※

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病之一，患者常出現(xiàn)持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變，并伴有雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)。依據(jù)鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，PCOS的發(fā)病率可高達(dá)15%[1]。PCOS患者中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)病率為50%～70%[2]。研究證實(shí)，部分PCOS患者的子宮內(nèi)膜存在局部IR，此外，PCOS患者子宮內(nèi)膜也可能因全身IR而發(fā)生病變，子宮內(nèi)膜容受性下降、子宮內(nèi)膜增生甚至子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜病變引起的妊娠率下降、流產(chǎn)率上升等均與此有關(guān)[3]。單純促排卵治療并不能改善和治療PCOS-IR患者的子宮內(nèi)膜病變，現(xiàn)基于國內(nèi)外研究對中西醫(yī)改善PCOS患者子宮內(nèi)膜局部IR或治療IR導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜病變的進(jìn)展予以綜述。

1 改善生活方式及運(yùn)動(dòng)治療

肥胖特別是腹型肥胖是PCOS患者的臨床表現(xiàn)之一，也是影響PCOS發(fā)病率的因素之一。張小魏等[4]對60例PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與子宮內(nèi)膜胰島素受體底物-1、葡萄糖運(yùn)載體 4(glucose transporter 4，GLUT4)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。肥胖型PCOS患者IR的發(fā)生率為70%～80%，而非肥胖型PCOS患者IR發(fā)病率為20%～25%[5]?？梢?，肥胖是PCOS患者IR發(fā)病率的重要影響因素之一。通過改善生活方式及運(yùn)動(dòng)，使肥胖型PCOS患者的BMI、腰臀比等接近或達(dá)到正常范圍，有助于降低IR的發(fā)病率，是治療PCOS-IR的手段之一。Tolino等[6]對144例肥胖型PCOS患者進(jìn)行7個(gè)月1 000 kcal/d飲食管理的研究顯示，患者平均體重減輕6.0 kg，血清胰島素水平和多毛癥的發(fā)生率降低，月經(jīng)周期紊亂改善，妊娠率提高。 Vigorito等[7]對90例PCOS患者3個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與不運(yùn)動(dòng)患者相比，運(yùn)動(dòng)(每周3次，40 min/次)患者BMI、腰臀比降低，IR改善。PCOS-IR患者體重下降7%～15%即可改善IR，甚至部分患者可恢復(fù)排卵并受孕[8]?？刂芇COS患者體重、恢復(fù)BMI、腰臀比到正常范圍，可有效降低IR發(fā)病率，降低IR導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。目前PCOS 的病因尚未明確，控制體重只能對部分PCOS患者起作用。在PCOS-IR治療中，改善生活方式及運(yùn)動(dòng)治療是重要的輔助治療手段，往往與其他治療方案結(jié)合。

2 西醫(yī)治療

2.1藥物治療

2.1.1二甲雙胍 二甲雙胍作為雙胍類降糖藥物，是目前最常用的胰島素增敏劑，可通過改善靶器官和組織對胰島素的敏感性，降低血糖，改善IR。翟軍等[9]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲雙胍治療后，PCOS患者子宮內(nèi)膜GLUT4的表達(dá)升高，且與穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)[10]。王瑋等[11]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可使胰島素受體底物-1、胰島素受體底物-2蛋白的表達(dá)水平升高，并提高酪氨酸磷酸化水平。

二甲雙胍廣泛用于PCOS-IR患者的治療，部分PCOS患者僅單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍治療即可取得明顯的療效(如流產(chǎn)率降低)。Jakubowicz等[12]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期服用二甲雙胍PCOS患者的流產(chǎn)率為8.8%，而妊娠期未服用PCOS患者流產(chǎn)率為41.9%。此外，二甲雙胍還可改善PCOS患者子宮內(nèi)膜的容受性。林丹等[13]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍誘發(fā)排卵PCOS-IR患者排卵后第7天的內(nèi)膜厚度較自發(fā)排卵PCOS患者高，表明二甲雙胍可通過增加PCOS-IR患者子宮內(nèi)膜厚度改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.1.2二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用 孕激素是治療子宮內(nèi)膜增生的常用藥物，雌孕激素可使子宮內(nèi)膜分泌不良，長期使用甚至可使內(nèi)膜萎縮。二甲雙胍是治療IR的常用藥。IR在PCOS患者中的發(fā)病率較高，臨床治療PCOS-IR患者子宮內(nèi)膜病變時(shí)常應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合孕激素或雌孕激素。李靜等[14]對30例PCOS-IR患者(均存在子宮內(nèi)膜癌早期或癌前病變)采用二甲雙胍聯(lián)合屈螺酮炔雌醇聯(lián)合治療的研究發(fā)現(xiàn)，治療3～6個(gè)月后，子宮內(nèi)膜病變均消失，表明二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對要求保留子宮而不愿手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌早期或癌前病變PCOS-IR患者具有一定的治療作用。周艷等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合氯米芬治療不孕癥PCOS患者的妊娠率為34.04%；在此治療方案的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療的妊娠率為63.83%，由此可見，單獨(dú)雌孕激素治療PCOS-IR子宮內(nèi)膜病變效果不理想時(shí)，可采用二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合治療。進(jìn)一步說明二甲雙胍對治療PCOS-IR 患者子宮內(nèi)膜病變的重要作用。然而，部分患者應(yīng)用二甲雙胍時(shí)胃腸道反應(yīng)明顯，甚至不得不中斷治療，如何緩解二甲雙胍的不良反應(yīng)是需要解決的問題。

2.1.3吡格列酮 吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，是一種胰島素增敏劑，可輔助降低雄激素，并改善PCOS患者IR及內(nèi)分泌環(huán)境[16]。近年來，吡格列酮也被用于PCOS-IR患者的治療。魏靜等[17]發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可明顯增高PCOS-IR患者子宮內(nèi)膜腺體上胰島素受體的表達(dá)，使HOMA-IR降低，表明吡格列酮對改善PCOS患者子宮內(nèi)膜局部IR起重要作用。史曉雪等[18]將119例PCOS患者隨機(jī)分為A組(62例，服用炔雌醇環(huán)丙孕酮+吡格列酮)和B組(57例，服用炔雌醇環(huán)丙孕酮+二甲雙胍)，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者血清胰島素、HOMA-IR均降低，且A組降低幅度大于B組；與B組患者相比，A組患者胃腸道不適的發(fā)生率較低。但長期應(yīng)用吡格列酮會(huì)因腎小管中鈉的重吸收增加而增加水鈉潴留的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。吡格列酮可改善PCOS患者IR，與二甲雙胍相比，各有優(yōu)劣，可根據(jù)患者情況選擇或聯(lián)合應(yīng)用。

2.1.4艾塞那肽 艾塞那肽是胰高血糖素樣肽-1的類似物，可促進(jìn)胰島素分泌，對2型糖尿病患者的治療效果明顯[20]。研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽對PCOS-IR患者有一定的治療效果。司曉寧和馬晶[21]將90例PCOS-IR患者分為二甲雙胍組(45例)和艾塞那肽組(45例)，結(jié)果顯示，兩組患者子宮內(nèi)膜組織GLUT4水平較治療前均顯著提高，且艾塞那肽組較二甲雙胍組高。許海等[22]將98例PCOS-IR患者隨機(jī)分為枸櫞酸氯米芬組(49例)和枸櫞酸氯米芬+艾塞那肽組(49例)的研究顯示，與治療前相比，兩組患者排卵率、妊娠率均提高，IR有所降低；與枸櫞酸氯米芬組相比，枸櫞酸氯米芬+艾塞那肽組的治療效果更明顯。艾塞那肽對PCOS-IR的治療作用為臨床治療PCOS-IR提供了新途徑，且艾塞那肽與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療PCOS-IR的療效明顯[23]。

2.2輔助生殖技術(shù)聯(lián)合藥物 輔助生殖技術(shù)是不孕患者生育的重要手段之一。妊娠率低，流產(chǎn)率高嚴(yán)重影響了PCOS-IR患者的身心健康，由于子宮內(nèi)膜容受性下降或內(nèi)膜病理改變導(dǎo)致輔助生殖技術(shù)治療PCOS-IR患者的妊娠率仍較低，并易引起卵巢過度刺激綜合征。二甲雙胍可提高PCOS患者輔助生殖技術(shù)成功率，降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率[24]。Palomba 等[25]對8組隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析顯示，應(yīng)用輔助生殖技術(shù)受孕PCOS患者中，二甲雙胍治療的流產(chǎn)率明顯降低，并可隨二甲雙胍劑量的增大、預(yù)處理時(shí)間的增長、停藥時(shí)間的延遲流產(chǎn)率進(jìn)一步降低。

3 中藥治療

3.1經(jīng)典方劑加減治療 中醫(yī)婦科學(xué)無PCOS的定義，根據(jù)臨床特征可將PCOS歸為“不孕”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“癥瘕”等范疇，多與腎、脾、肝有關(guān)。IR與中醫(yī)學(xué)的“消渴病”有關(guān)，《素問奇病論篇》曰：“有病口干者……病名為何？……此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，其氣上溢轉(zhuǎn)為消渴”。

目前，PCOS伴IR患者的病因病理尚不明確，根據(jù)已有研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合患者的臨床癥狀，應(yīng)用經(jīng)典方劑進(jìn)行治療。劉穎等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，丹梔逍遙散可改善PCOS大鼠的IR。丁彩飛等[27-28]對不孕癥PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)，蒼附導(dǎo)痰湯加減方聯(lián)合促排卵治療患者的妊娠率為33.8%(66/195)，僅應(yīng)用促排卵治療患者的妊娠率為23.1%(37/160)，表明蒼附導(dǎo)痰湯可改善內(nèi)膜IR，增加容受性。潘文等[29]對肥胖型PCOS患者應(yīng)用補(bǔ)腎化瘀方合五苓散加減治療3個(gè)月的總有效率為73.3%(33/45)，且與治療前相比，患者腰臀比、BMI、睪酮、黃體生成素和HOMA-IR均有所降低。

3.2自擬方治療 隨著PCOS患者的增多，很多醫(yī)家通過中醫(yī)辨證將PCOS分為不同證型，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)自擬方劑治療。腎精虧虛使卵子生化乏源；腎陽、腎陰虧虛至氣血運(yùn)行無力，沖任胞脈氣血瘀滯,缺乏排卵動(dòng)力[30]。劉迎萍等[31]應(yīng)用補(bǔ)腎化瘀方治療腎虛血瘀型PCOS-IR患者3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，IR改善，內(nèi)分泌水平變化，總有效率為84.33%(33/42)。王錚等[32]研究顯示，益氣養(yǎng)陰化瘀方可減輕PCOS模型大鼠體重，改善IR，上調(diào)GLUT4表達(dá)水平。PCOS患者腎虛無力上暖脾土，脾虛輸布無力，水濕內(nèi)泛聚而成痰，謝毅強(qiáng)等[33]通過中醫(yī)辨證分型，將PCOS患者分為腎虛型、肝郁型、痰阻型，其中痰阻型體質(zhì)的患者更易合并IR。定曉雯[34]運(yùn)用補(bǔ)腎健脾化痰方治療痰濕型PCOS，與應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達(dá)英-35)加來曲唑比治療相比，兩者均可調(diào)節(jié)患者性激素水平，降低BMI、腰臀比，改善子宮內(nèi)膜厚度，而補(bǔ)腎健脾化痰方遠(yuǎn)期療效更佳，且無毒副作用。魯彩霞等[35]發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍改善IR、調(diào)整內(nèi)分泌紊亂相比，侯麗輝的“補(bǔ)腎化痰方”更能改善PCOS-IR患者的痰濕證候，提高妊娠率。

3.3周期療法 女性月經(jīng)周期的不同階段氣血盈虧及陰陽轉(zhuǎn)換均不同，故可根據(jù)所處的具體月經(jīng)階段給予相應(yīng)的治療。劉麗麗[36]以溫膽調(diào)周方為基礎(chǔ)治療30例PCOS-IR患者，于經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽，經(jīng)間期活血化瘀，經(jīng)后期補(bǔ)腎滋陰，結(jié)果顯示HOMA-IR降低，IR有所改善。于經(jīng)期行活血化瘀、理氣調(diào)經(jīng)治療；經(jīng)后期加用滋陰養(yǎng)血藥，以期“陽中求陰”；排卵期酌加活血化瘀、理氣通絡(luò)治療，以促進(jìn)卵子排出；經(jīng)前期選加山萸肉、杜仲、枸杞子等維持重陽的延續(xù)，使PCOS患者達(dá)到“陰中求陽,水中補(bǔ)火”之效[37]。

3.4中藥單體

3.4.1小檗堿 黃連因清熱燥濕、瀉火解毒的功效被廣泛用于臨床治療。小檗堿是從黃連根狀莖中提取的有效成分，又名黃連素，具有廣泛的抗菌作用，還有降壓、利膽、解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗利尿、局部麻痹等作用。《普濟(jì)方》消渴門約64個(gè)復(fù)方中，有13個(gè)含有黃連[38]。由于小檗堿可提高周圍組織器官對胰島素的敏感性，故近年來被廣泛用于糖尿病、IR的治療，對PCOS-IR亦具有治療作用。李慕白等[39]發(fā)現(xiàn)，小檗堿聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片(商品名：媽富隆)可提高PCOS-IR患者胰島素受體、GLUT4的表達(dá)。Wei等[40]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，小檗堿可降低PCOS患者空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR的水平。

3.4.2丹參酮與隱丹參酮 丹參酮是中藥丹參的提取物。丹參常被用于活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰和安神，可增強(qiáng)免疫力，降低血糖。隱丹參酮是丹參酮中具有抗菌抗炎等作用的單體，可降低雄激素水平，治療糖尿病[41]?；喒獾萚42]發(fā)現(xiàn)，高劑量丹參酮膠囊可降低PCOS大鼠HOMA-IR的水平。金慧潔[43]發(fā)現(xiàn)，丹參酮可增加PCOS患者子宮內(nèi)膜的厚度，并可改善血漿胰島素水平。

4 針刺治療

針灸是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，并被用于PCOS-IR 患者的治療。單純針刺以及針刺聯(lián)合其他療法均對PCOS-IR具有明顯的治療效果。林鶯等[44]針刺PCOS-IR大鼠的關(guān)元、三陰交和肝俞、脾俞、腎俞后發(fā)現(xiàn)，針刺對內(nèi)分泌異常和IR的改善作用與二甲雙胍相似。溫針刺結(jié)合健脾祛痰法對PCOS 患者療效明顯，可調(diào)節(jié)患者性激素水平，增強(qiáng)胰島素敏感性[45]。陳愷文和宋陽[46]發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)治療的大鼠相比，經(jīng)穴位埋線治療大鼠子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)GLUT4、胰島素受體底物-2表達(dá)水平顯著升高，表明穴位埋線可有效改善PCOS大鼠的IR。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)對PCOS-IR治療的側(cè)重點(diǎn)不同，結(jié)合應(yīng)用效果更佳。張麗蕓和殷文俏[47]發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達(dá)英-35)和二甲雙胍治療PCOS-IR患者相比，在原有治療方案中加用桂枝茯苓丸可更好地改善PCOS-IR患者的IR及激素水平。魏偉峰等[48]應(yīng)用自擬補(bǔ)腎化痰方配合二甲雙胍治療腎虛痰濕型PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者體重減輕、脂質(zhì)代謝有所改善，但補(bǔ)腎化痰方對高胰島素血癥的治療效果較二甲雙胍差。董雙千[49]運(yùn)用補(bǔ)腎化痰法治療PCOS患者發(fā)現(xiàn)，二至合啟宮方聯(lián)合復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮可提高子宮內(nèi)膜GLUT4的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜IR。姚秋雯等[50]運(yùn)用玉女煎聯(lián)合吡格列酮治療胃火熾熱型PCOS-IR發(fā)現(xiàn)，患者內(nèi)分泌水平得到調(diào)整，HOMA-IR、HOMA-β、胰島素及血糖水平降低，患者妊娠率較單純吡格列酮治療明顯提高。王穎等[51]采用補(bǔ)腎化痰方治療腎虛痰濕證PCOS患者，并在月經(jīng)周期第22天加服地屈孕酮，連服7 d，隨后進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者的胰島素高峰明顯提前。

6 小 結(jié)

PCOS高發(fā)于育齡期女性，PCOS患者的內(nèi)分泌代謝及不孕嚴(yán)重影響患者生殖健康。IR可促進(jìn)卵巢卵泡膜細(xì)胞和腎上腺合成雄激素，而子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)組織中的芳香化酶細(xì)胞色素酶p450c17的活性上調(diào)，使雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素[52]。機(jī)體IR改善可使受IR影響的子宮內(nèi)膜容受性得到相應(yīng)改善；此外，內(nèi)分泌代謝環(huán)境的改善使機(jī)體雌激素水平接近正常，從而降低子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率。IR在PCOS患者中高發(fā)，中西醫(yī)對PCOS-IR子宮內(nèi)膜病變的治療側(cè)重不同，西藥作用機(jī)制明確、見效快，但不良反應(yīng)較大，不宜長期服用，而目前中醫(yī)藥治療IR的具體機(jī)制和臨床療效仍缺乏大樣本、多中心的臨床研究驗(yàn)證。積極開展中醫(yī)藥治療PCOS 子宮內(nèi)膜IR的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，探索中醫(yī)藥治療PCOS子宮內(nèi)膜IR的作用機(jī)制將有助于中醫(yī)藥在臨床的應(yīng)用。隨著研究的不斷深入，明確PCOS子宮內(nèi)膜IR的具體作用靶點(diǎn)將為PCOS-IR的治療帶來新希望。