HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病研究進(jìn)展

盧志武 錢(qián)倩倩 迪里夏提·阿里木 田梓夢(mèng) 舒占鈞

1 新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊市 830011； 2 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院

AIDS即獲得性免疫缺陷綜合征，是代謝異常和細(xì)胞免疫缺陷導(dǎo)致的機(jī)會(huì)感染、腫瘤發(fā)生發(fā)展、人體各系統(tǒng)功能失常與消耗性癥候[1]。2014年，全球共有3 690萬(wàn)人感染艾滋病，新發(fā)病例估計(jì)有200萬(wàn)，而全球每年大約200萬(wàn)人死于此病[2]。截止2018年6月30日，全國(guó)報(bào)告現(xiàn)存活HIV感染者479 991例，AIDS患者340 765例[3]。自上世紀(jì)90年代末以來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)顯著降低了AIDS相關(guān)死亡率和機(jī)會(huì)性感染疾病，但其他原因造成的死亡比例有所增加, 其中腎臟損害越來(lái)越受到臨床工作者的關(guān)注。近年來(lái)，各種隊(duì)列研究強(qiáng)調(diào)了腎臟疾病作為HIV感染患者死亡原因的重要性。雖然HIV感染患者生存期延長(zhǎng)，這種生存的改善卻伴隨著慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病(ESRD)發(fā)病率的增加[4]。本文將針對(duì)HIV/AIDS相關(guān)腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制、病理、危險(xiǎn)因素及治療等進(jìn)行討論。

1 HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病發(fā)病機(jī)制

艾滋病患者可能會(huì)發(fā)展成各種腎小球、血管、腎間質(zhì)和阻塞性腎病。HIV感染腎小球足突細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化、增殖和凋亡，引起HIV相關(guān)性腎病(HIVAN)。HIV感染通常伴隨反復(fù)感染和多克隆免疫球蛋白增多，使得免疫復(fù)合物易于在腎臟沉積，導(dǎo)致免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎(HIVICK)[5]。HIV感染可能引發(fā)腎小球和小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血小板在腎小球毛細(xì)血管襻、小動(dòng)脈中聚集及局部大量微血栓形成，從而引起急性腎臟損傷，臨床表現(xiàn)為急性腎衰竭、血小板減少和溶血性貧血等，即血栓性微血管病變[6]。急性腎小管壞死可繼發(fā)于腎前性急性腎衰的現(xiàn)患疾病，在多數(shù)情況下，當(dāng)潛在的病因沒(méi)有得到迅速和適當(dāng)?shù)募m正時(shí)，可能會(huì)發(fā)生急性腎小管壞死；同樣，某些藥物的直接腎毒性以及碘造影劑可能會(huì)引起HIV感染者腎小管壞死[4]?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物腎毒性的機(jī)制主要是近曲小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常、線粒體毒性及腎小管晶體沉淀。在大多數(shù)情況下，涉及腎毒性的藥物是核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NRTIs)，特別是替諾福韋(TDF)和蛋白酶抑制劑(PIs)[7]。TDF誘導(dǎo)毒性可能導(dǎo)致腎小球近端小管細(xì)胞損傷和功能障礙，表現(xiàn)為范科尼氏綜合征(Fanconi syndrome)，甚至急性腎小管壞死，這些情況均有可能進(jìn)展為CKD[8]。在一定pH條件下，PIs[主要是茚地那韋(IDV)和阿扎那韋(ATV)]在尿液中溶解度降低，這可導(dǎo)致晶體尿和腎小管梗阻發(fā)生[9]。非抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物腎毒性主要機(jī)制包括: 碘造影劑、氨基糖甙類(lèi)藥物、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素等藥物的直接腎毒性；血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制：在某些情況下,非甾體抗炎藥或ACEI/ARB等可導(dǎo)致GFR下降或結(jié)晶尿產(chǎn)生。另外，一些藥物如抗生素或非甾體抗炎藥可能引起導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)的免疫過(guò)敏反應(yīng)，而發(fā)生免疫過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎[4]。

2 HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病病理特點(diǎn)

HIVAN典型病理表現(xiàn)為塌陷的局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，通常表現(xiàn)為大量蛋白尿，可快速進(jìn)展到ESRD；研究顯示APOL1基因在FSGS的發(fā)展過(guò)程中扮演了關(guān)鍵角色，被稱(chēng)為HIVAN易感性基因，其兩種隱性變異主要存在于非洲人群和非裔美國(guó)人群。腎免疫熒光通常表現(xiàn)為非特異性免疫球蛋白M(IgM)和補(bǔ)體C3，未觀察到免疫復(fù)合物沉積，這在鑒別診斷中很重要。HIVICK主要在歐洲國(guó)家被觀察到，其腎臟病理表現(xiàn)是多種多樣的，IgA沉積誘導(dǎo)的腎小球腎炎是歐洲HIV感染患者中最常見(jiàn)的免疫復(fù)合介導(dǎo)性腎病之一。HIVICK的臨床表現(xiàn)通常很明顯，包括肉眼血尿、水腫、急性腎衰、嚴(yán)重高血壓等，但也有一些患者臨床癥狀輕，如非腎病性蛋白尿、鏡下血尿或腎功能緩慢惡化。免疫過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎病理特征是腎間質(zhì)彌漫性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腎活檢是確診的唯一形式[4-5]。

3 HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素

HIV感染患者腎臟疾病可表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)或CKD兩種類(lèi)型。AKI存在于6%的HIV感染患者中，并與27%的死亡率相關(guān)[10]。因此，建議在住院期間密切監(jiān)測(cè)腎功能，尤其是重癥疾病患者。一般來(lái)說(shuō)，AKI通常是可逆的，其發(fā)病的危險(xiǎn)因素與一般人群相似：高齡、既往原發(fā)病史、CKD、敗血癥、嚴(yán)重的全身疾病、急性和慢性感染，以及暴露于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和治療機(jī)會(huì)性感染的其他藥物。免疫缺陷也被認(rèn)為是AKI的重要危險(xiǎn)因素。其他因素如脫水、嘔吐、腹瀉、低血壓、非甾體抗炎藥或一些這些因素的組合有時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化,如果這種狀況持續(xù)下去,就可能進(jìn)展為CKD[11]。HIV感染者的CKD流行病學(xué)情況依賴(lài)于研究人群，國(guó)外研究報(bào)道，在不同的艾滋病毒人群中，當(dāng)考慮到尿蛋白的存在和腎小球?yàn)V過(guò)功能下降時(shí)，CKD1～5期的患病率為15%～24%[12]。我國(guó)HIV感染合并慢性腎臟病患者管理專(zhuān)家共識(shí)中指出：我國(guó)HIV感染者的CKD患病率高達(dá)16%～18%[13]。HIV感染人群中與CKD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括高齡、高血壓(HBP)、糖尿病(DM)、遺傳因素、黑人群體、乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)聯(lián)合感染、低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、高HIV病毒載量、CKD家族史以及潛在的腎毒性藥物的使用[12]。一項(xiàng)亞洲人群的研究顯示：對(duì)于HIV-1感染的亞洲低體重患者，包含TDF的ART方案與CKD發(fā)展和較快的eGFR下降相關(guān)，表明低體重是TDF腎毒性的一個(gè)危險(xiǎn)因素，TDF與CKD的發(fā)展有關(guān)[14]。有研究顯示，在美國(guó)非裔HIV感染者中，種族是CKD和ESRD的重要決定因素，而潛在可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，如社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下是導(dǎo)致CKD和ESRD的額外風(fēng)險(xiǎn)[15]。相反，ART治療后CD4+T細(xì)胞恢復(fù)和血漿病毒載量抑制，與CKD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，提示HIV早期診斷和及時(shí)進(jìn)行高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)可能減輕CKD患者的負(fù)擔(dān)[16]。

4 HIV/AIDS相關(guān)性腎臟疾病的治療

HIVAN的治療包括ART，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和糖皮質(zhì)激素。未行ART治療的HIVAN患者的臨床過(guò)程是不利的，可能快速進(jìn)展為腎衰竭，需要在診斷的第一年進(jìn)行透析，死亡率很高。所以診療指南建議，當(dāng)HIVAN被診斷出來(lái)時(shí)，無(wú)論患者的病毒學(xué)和免疫狀況如何，都要進(jìn)行ART治療。與其他腎病患者相比，ACEI或ARB阻滯腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可以誘導(dǎo)HIVAN患者的抗蛋白尿和腎保護(hù)作用，這可能會(huì)延緩腎功能衰竭的進(jìn)展。盡管一些小型臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示出了糖皮質(zhì)激素的好處，但它只在那些患有進(jìn)展性腎病的患者中使用。免疫過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎治療的主要措施是及時(shí)停藥，短期服用類(lèi)固醇(4～6周)有利于腎臟功能的完全恢復(fù)[4]。對(duì)于HIV感染患者合并CKD的治療，建議將適用于一般人群的CKD標(biāo)準(zhǔn)療法用于預(yù)防艾滋病患者的CKD進(jìn)展，包括適當(dāng)管理心血管疾病危險(xiǎn)因素，如蛋白尿、糖尿病、血脂異常和血壓控制。建議避免腎毒性藥物以保存腎功能。如果CKD進(jìn)展到ESRD，HIV患者腎臟替代療法的生存率與其他腎臟疾病患者相似，而血液透析或腹膜透析的選擇似乎并不影響生存。滿(mǎn)足條件的患者可以接受移植腎移植[5]。近年來(lái)，HIV感染者中腎臟替代療法應(yīng)用的原因已經(jīng)發(fā)生了變化，在艾滋病早期，與HBV和HCV相關(guān)的HIVAN和腎病是最常見(jiàn)的原因，與使用藥物和合并疾病(主要是DM和HBP)相關(guān)的原因有所增加[17]。近年來(lái)隨著干細(xì)胞療法，3D打印與干細(xì)胞移植相結(jié)合的技術(shù)以及細(xì)胞—脫細(xì)胞支架技術(shù)的發(fā)展，研究者不斷探索新的治療慢性腎病的手段，張超等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示尿源干細(xì)胞可能對(duì)慢性腎病患者的腎功能有改善作用，管勇等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中利用胚胎干細(xì)胞獲得了有一定形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能、可以移植的再生腎臟，但其作用機(jī)制和優(yōu)化的治療手段仍需要進(jìn)一步的研究[18-20]。