中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓增生異常綜合征的研究進展

閆志剛 秦 蘭

1 新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊市 830011 2 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes,MDS)，可見于任何年齡及性別，大多數(shù)患者年齡>60歲。關(guān)于發(fā)病率，Zoe K.McQuilten等對2003—2010維多利亞癌癥登記中心及當(dāng)?shù)厮嗅t(yī)院數(shù)據(jù)得出當(dāng)?shù)豈DS發(fā)病率<65歲者約44/10萬(>65歲者約68/10萬)[1]；根據(jù)美國SEER計劃統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)，≥80歲人群MDS發(fā)病率約59.8/10萬[2]；王蔚對上海地區(qū)MDS平均年發(fā)病率的調(diào)查，得出上海地區(qū)發(fā)病率約1.45/10萬,其中≥60歲人群的年發(fā)病率為3.75/10萬[3]。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，幾乎所有MDS患者可見貧血癥狀，如乏力、疲倦、記憶力下降、耳鳴、多夢及注意力不集中等，其余癥狀可見反復(fù)感染、出血等，并可伴有脾大[4]。本病診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，為排除性診斷，常根據(jù)患者血細(xì)胞減少和相應(yīng)的癥狀及病態(tài)造血、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、病理學(xué)改變確立診斷。治療主要依據(jù)MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)危險分層結(jié)果的不同，采用不同的治療方案，主要有支持治療、促造血、去甲基化藥物及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、聯(lián)合化療及造血干細(xì)胞移植等治療，其中造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈MDS的療法。中醫(yī)歷代古籍中無本病病名記載，2008年10月杭州召開的“常見血液病中醫(yī)病名專題討論會”上正式命名為“髓毒勞”，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病狀[5]。病性為“本虛標(biāo)實”和“正虛邪實”，其中“本虛”為本，貫穿整個疾病過程。近年來，中醫(yī)對本病病因病機、辨證分型有了進一步認(rèn)識，中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)治療對改善患者臨床癥狀、外周血象等取得了一定的療效，現(xiàn)將中醫(yī)病因病機、西醫(yī)發(fā)病機制、中西醫(yī)結(jié)合治療本病相關(guān)進展綜述如下。

1 中醫(yī)病因病機

麻柔等[6]認(rèn)為，本病多因患者素體正氣虛損，復(fù)感邪毒，邪毒入血，傷髓因毒致淤，毒淤互阻，而致邪實正虛，虛實夾雜而發(fā)病，病性以毒淤邪實為本，氣血虛損為標(biāo)。劉寶文等[7]認(rèn)為氣滯、血淤、熱蘊為本病主要病機，而本虛標(biāo)實為基本病機，初期以本虛為主，治療可用大劑量黃芪、黨參類補虛固本。裴正學(xué)等[8]認(rèn)為本病病機以正虛為本，認(rèn)為健脾補腎為扶正固本之大法以及補氣的重要性。胡曉梅等[9]認(rèn)為本病陽氣衰微為本、寒毒蘊積為標(biāo)，基本病機為陽虛寒毒，治療以溫陽化毒為法，注重脾腎同治以益精填髓。梁冰等[10]認(rèn)為本病初期以正虛為主，因正虛不足，導(dǎo)致髓毒內(nèi)生，而髓毒進一步耗傷正氣，表現(xiàn)為“因虛致病、因病致毒”的過程。夏小軍等[11]認(rèn)為本病病機特點為正虛為本、邪實為標(biāo)，隨著病情進展，表現(xiàn)為正虛邪進，病理產(chǎn)物以痰、淤、毒為主。

由上可知，目前中醫(yī)關(guān)于本病病機的認(rèn)識不外乎“早期正虛，晚期邪實”“正虛為主，兼有邪實”“邪毒為主，毒致正虛”，而本虛與標(biāo)實何為本這一問題上，仍存在爭議?！罢摗敝饕獮闅庋庩柕奶澨?，在臟多為脾腎兩臟；“邪實”多為痰、淤、毒等。

2 中醫(yī)辨證分型

辨證論治是中醫(yī)學(xué)理論體系的核心，但本病辨證分型，各中醫(yī)臨床專家均有自身特色，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劉寶文等[7]依據(jù)患者臨床表現(xiàn)及中醫(yī)四診信息，將本病分為氣血兩虛型、腎精虧虛型、痰淤交阻型及熱毒熾盛型，并認(rèn)為陰陽辨證以陽虛為主，氣血辨證以氣虛為主，臟腑辨證以腎虛為要。夏小軍等[11]認(rèn)為本病宜分階段辨證施治，并根據(jù)臨床經(jīng)驗及患者中醫(yī)證候特點分為“氣虛失養(yǎng)，邪毒不實”“氣血不足，邪毒不盛”“氣血陰虛，邪毒轉(zhuǎn)盛”“正氣衰敗，邪毒熾盛”四期，以此為基礎(chǔ)進行辨證?！秾嵱弥嗅t(yī)血液病學(xué)》中則將本病分為氣陰兩虛、心肝血虧證，腎精虧虛、血淤內(nèi)阻證，痰淤互阻、陰陽失衡證及熱毒熾盛、臟腑虛極證四種證型[12]。中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓增生異常綜合征專家共識中將本病依據(jù)IPSS積分的不同，辨證分型分為：低危者辨證為脾腎兩虛及氣陰虧虛;中危者辨為虛實夾雜證;高危者多屬淤毒內(nèi)結(jié)證[13]。

根據(jù)以上觀點，本病中醫(yī)證型基本可分為“虛證”“實證”“虛實組合證”，虛證以“脾腎兩虛”“氣陰兩虛”較多見，實證以“痰瘀互結(jié)”“熱毒熾盛”為主，虛實組合證則各有不同。

3 去甲基化治療的研究進展

近年來，表觀遺傳學(xué)中DNA甲基化研究成為本病發(fā)病機制研究熱點之一。而去甲基化治療成為目前治療本病的重要方法之一。R?mermann D等[14]發(fā)現(xiàn)MDS患者DNA甲基化顯著增加，而應(yīng)用低劑量地西他濱去甲基化治療后血液學(xué)可以改善。Jeong SH[15]等進行的一項前瞻性多中心研究中對132例MDS患者予低西他濱治療(20mg 5d方案)，得出0RR為62.9% (CR 36例、PR 3例、mCR 19例、HI 25例)，2年OS率為60.9%。肖志堅[16]制定的專家共識關(guān)于地西他濱的治療方案為20mg/(m2·d)，連續(xù)5d。2017年NCCN關(guān)于MDS的指南中指出：有癥狀的貧血且沒有5q-綜合征者，若血清EPO水平>500mU/ml，而沒有骨髓移植的機會，可選用地西他濱治療。Jiang Y等[17]研究表明，異常DNA甲基化是抑癌基因沉默及MDS轉(zhuǎn)化白血病的主要因素。

由上述觀點可知，西醫(yī)目前研究多從基因突變、表觀遺傳學(xué)、染色體異常及信號通路等方面入手，嘗試闡明其詳細(xì)發(fā)病機制，去甲基化治療依托于表觀遺傳學(xué)理論，且臨床應(yīng)用療效較為確切，目前為指南推薦治療方案的一種。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療本病的研究

曹巖[18]采用隨機對照試驗應(yīng)用“健脾補腎解毒祛瘀方”治療低、中危骨髓增生異常綜合征54例，得出治療后試驗組外周血象、LDH、SF和β2-MG改善均優(yōu)于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。周慶兵等[19]對33例低增生性骨髓增生異常綜合征應(yīng)用“小劑量青黃散聯(lián)合補腎健脾中藥治療”，以自身前后為對照，得出小劑量青黃散加補脾益腎中藥為主的綜合治方案對低增生型MDS 具有確切的臨床療效，尤其在改善紅系方面，療效與療程有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高飛等[20]對107例MDS患者應(yīng)用“青黃散及健脾補腎方藥聯(lián)合西藥”的綜合治療，治療3個月后得出青黃散加健脾補腎中藥聯(lián)合西藥綜合治療MDS具有確切的臨床療效，綜合治療后患者外周血象均有改善，尤其在紅系方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。楊紅蓉等[21]對23例中低危MDS患者采用“雄黃、益髓解毒方”治療，在治療6個月后得出雄黃+益髓解毒方對紅系作用確切，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且可減低危險分層，延緩疾病進展，安全性較高。

由此可見，近年來國內(nèi)關(guān)于MDS中西醫(yī)結(jié)合治療研究較多，采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案，可明顯改善MDS患者臨床癥狀、血液學(xué)指標(biāo)及生活質(zhì)量，安全性較高，但中藥復(fù)方作用機制、遠(yuǎn)期療效及對于預(yù)后改善等仍需進一步研究。

5 小結(jié)及展望

中醫(yī)藥治療MDS主要依據(jù)病機，多以“補氣生血”“陰陽雙補”“健脾補腎”“祛淤化痰”“清熱解毒”等為法，辨證分型目前仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因為疾病存在明顯異質(zhì)性，從而療效差異較大。但總體來說，對于低?；蛑形；颊卟捎弥形麽t(yī)結(jié)合治療可以較單用西藥改善患者癥狀、血液學(xué)指標(biāo)、提高有效率及近期療效，但遠(yuǎn)期療效(如5年生存率及CR率)有待進一步驗證；而對于高?；颊?，目前中西醫(yī)結(jié)合治療相關(guān)研究較少。

今后關(guān)于本病的中西醫(yī)結(jié)合治療研究的方向及亟待解決的問題主要有：進一步深入研究現(xiàn)有療效可靠中藥復(fù)方治療本病的可能機制，為中醫(yī)藥治療本病提供理論依據(jù)；骨髓原始細(xì)胞比例對MDS轉(zhuǎn)白及預(yù)后判別有重要意義，故對不同骨髓原始細(xì)胞比例MDS患者進行辨證分型，尋找轉(zhuǎn)白背后中醫(yī)證型的不同，進一步提高中醫(yī)藥療效；采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，開展“病證結(jié)合”及“微觀辨證”的研究，以進一步提高中西結(jié)合療效；應(yīng)用大數(shù)據(jù)方法建立本病中醫(yī)辨證論治體系規(guī)范，制定近期、遠(yuǎn)期客觀療效指標(biāo)及精準(zhǔn)中藥治療方案。