妊娠合并血小板減少的病因及圍生期管理

陳 曉，鄒紅蘭，史嬌陽(yáng)，孔 祥

(1.大連醫(yī)科大學(xué),遼寧 大連 116044；2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州 225001)

隨著二胎政策及圍生期管理的不斷完善，妊娠合并血小板減少的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，據(jù)相關(guān)研究表明，妊娠合并血小板減少的發(fā)病率約為11.6%，是繼貧血后妊娠合并血液病的第二大病因[1]。女性正常妊娠期間由于血液稀釋、外周組織消耗增加和高凝狀態(tài)(血栓素A2水平較高)，血小板計(jì)數(shù)可表現(xiàn)為生理性下降，其血小板減少的程度較輕，對(duì)母親和胎兒無(wú)不良影響，但病理性血小板減少將影響母兒妊娠結(jié)局，常見(jiàn)的不良影響有流產(chǎn)、早產(chǎn)、母體紫癜、貧血、感染、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒貧血、新生兒血小板減少、顱內(nèi)出血等，對(duì)妊娠及分娩造成一定的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜澳笅肷踩玔2]。因此，妊娠合并血小板減少的問(wèn)題值得關(guān)注。在妊娠合并血小板減少病例中，發(fā)病率最高的是妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia，GT)，約占總發(fā)病數(shù)的75%[3-4]，其次是高血壓疾病，約占20%[5]，再者是免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)，占3%～4%[6]。而其他病因引起血小板減少在妊娠期間較罕見(jiàn)?，F(xiàn)對(duì)妊娠期血小板減少發(fā)生的原因、臨床結(jié)局和管理等進(jìn)行綜述。

1 病因分類

1.1GT GT是孕期血小板減少疾病中最常見(jiàn)的類型[3]，其病因尚不完全明確。王暉和石斌婭[7]利用酶聯(lián)免疫吸附法和流式細(xì)胞術(shù)對(duì)GT患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群及下游細(xì)胞因子的檢測(cè)，結(jié)果顯示GT患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群的比例及下游細(xì)胞因子 γ干擾素、白細(xì)胞介素-17的表達(dá)水平與正常孕婦比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GT的發(fā)病可能與人類免疫系統(tǒng)異常存在關(guān)聯(lián)，免疫細(xì)胞比例失調(diào)引起血小板減少，GT患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群所占比率及下游細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17、γ干擾素的表達(dá)水平與正常者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)淋巴細(xì)胞亞群及下游細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)有助于臨床上診斷GT。GT患者孕前無(wú)血小板減少情況，一般在妊娠中晚期表現(xiàn)出血小板減少，但血小板計(jì)數(shù)一般很少降至70×109/L以下[8]。孕期診斷GT面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是診斷標(biāo)準(zhǔn)的還包括產(chǎn)后數(shù)據(jù)，即血小板減少癥在產(chǎn)后完全消退，且GT孕婦新生兒的血小板計(jì)數(shù)正常[9]。

1.2ITP ITP是一種與免疫相關(guān)的血小板減少癥，由于特異性IgG抗體與血小板膜糖蛋白復(fù)合物結(jié)合，使脾臟中循環(huán)的血小板數(shù)量減少。ITP患者血小板減少的程度通常低于100×109/L，其臨床癥狀與血小板水平直接相關(guān)?；颊呖赏耆珶o(wú)癥狀或出現(xiàn)瘀斑、瘀斑、紫癜、牙齦出血或月經(jīng)過(guò)多，與妊娠期血小板減少不同，ITP可發(fā)生在妊娠期的任何時(shí)段[10]。當(dāng)孕婦血小板計(jì)數(shù)<100×109/L時(shí)，GT和新發(fā)的ITP常在孕期的發(fā)生時(shí)間以及臨床癥狀上存在重疊，導(dǎo)致兩者的鑒別診斷較困難，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，孕28周前出現(xiàn)血小板減少以及血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，可作為GT與ITP的鑒別診斷，兩者聯(lián)合診斷ITP的靈敏度為96%，特異度為75.8%[11]。此外，大多數(shù)患有ITP的孕婦在孕前可能有血小板減少的病史或其他免疫性疾病。同時(shí)產(chǎn)后血小板計(jì)數(shù)不能自發(fā)地改善，激素或靜脈注射免疫球蛋白治療有效也有助于ITP的診斷[12]。

1.3子癇前期/Hellp綜合征 妊娠期高血壓疾病是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅母嬰健康的疾病,近年來(lái)發(fā)病率明顯呈上升趨勢(shì)，中國(guó)該病的發(fā)生率為5%～12%，而全球因該病造成孕產(chǎn)婦死亡數(shù)占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10%～16%，是除產(chǎn)后出血外另一個(gè)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的常見(jiàn)原因[13]。妊娠期高血壓疾病(子癇前期、子癇、Hellp綜合征)是引起妊娠期血小板減少的第二大病因。子癇前期是一種系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)為妊娠20周后新發(fā)高血壓(≥140/90 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，至少累及一個(gè)系統(tǒng)，如心、腎、肝、神經(jīng)、胎兒或血液學(xué)系統(tǒng)。將近一半子癇前期患者血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L[14]，全身小動(dòng)脈痙攣是基本病理變化，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損害，導(dǎo)致縮血管擴(kuò)張血管物質(zhì)如一氧化氮、前列環(huán)素I2合成減少，而縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素及血栓素2等合成增加，從而導(dǎo)致縮血管物質(zhì)及擴(kuò)血管物質(zhì)比例失調(diào)，同時(shí)，由于胎盤缺血受損而引起血小板聚集。Hellp綜合征是子癇前期的嚴(yán)重表現(xiàn)，發(fā)生Hellp綜合征的子癇前期患者有10%～20%[15]，主要表現(xiàn)是血管內(nèi)溶血、血小板減少及肝酶升高，常伴有右上腹或上腹痛，而高血壓和蛋白尿可能是輕微的或不存在，主要發(fā)生在妊娠晚期，有30%的婦女可能在產(chǎn)后48 h至7 d出現(xiàn)[16]，其圍生期死亡率高，為7%～34%[15]。值得關(guān)注的是，如果Hellp在產(chǎn)后3 d后癥狀沒(méi)有得到改善，進(jìn)一步惡化，或產(chǎn)后7 d以上發(fā)病，抑或伴有持續(xù)或惡化的神經(jīng)或腎功能障礙，則需要進(jìn)行替代診斷，如原發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)[17]。

1.4其他 除以上3種疾病外，TTP、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)、溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)、彌散性血管內(nèi)凝血等也會(huì)引起孕婦血小板減少，雖然這些疾病的發(fā)病率較低，但病情均較危重。據(jù)報(bào)道，在全球范圍內(nèi)，妊娠相關(guān)TTP的死胎率約為40%，主要原因是胎兒宮內(nèi)死亡、自然流產(chǎn)和早產(chǎn)。宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)受限和死亡的主要病理生理機(jī)制可能與胎盤缺血有關(guān)[12]。在缺乏治療的情況下，TTP和HUS均能直接對(duì)胎兒和產(chǎn)婦產(chǎn)生嚴(yán)重后果，因而早期診斷非常關(guān)鍵。因此，每例出現(xiàn)血小板減少癥和微血管病性溶血性貧血的孕婦在未明確病因前均需優(yōu)先考慮TTP或HUS的可能[5]。血栓性微血管病是TTP和HUS的病理生理機(jī)制，這兩種病理狀態(tài)難以區(qū)分。其中TTP的定義是由微血管病變?nèi)苎载氀?、血小板減少癥、發(fā)熱、神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎損害等組成。5%～25%的TTP是由妊娠引起[12]。AFLP的發(fā)病率較低(1∶7 000～1∶20 000)，在妊娠晚期病情比較嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)如腹痛、惡心、嘔吐、厭食癥，再加上一些特殊的實(shí)驗(yàn)室改變，如嚴(yán)重低血糖、高尿酸血癥、轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、腎損害伴肌酐升高、血壓在正常范圍內(nèi)，即可診斷為AFLP。急性脂肪肝導(dǎo)致的血小板減少減少情況比較嚴(yán)重，一般都低于20×109/L[5]。另外還有彌散性血管內(nèi)凝血、血管性血友?、駼型、與藥物有關(guān)的血小板減少癥等。

2 圍生期管理

2.1孕期治療 不同病因引起的妊娠合并血小板減少程度及孕期管理有所不同，妊娠期血小板數(shù)量是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，孕期需定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，而治療與否主要取決于孕婦的出血風(fēng)險(xiǎn)。GT一般不需要特別的干預(yù)，必要時(shí)可適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物以提高血小板計(jì)數(shù)。治療血小板減少的一線藥物潑尼松一般情況下是安全的，但其可誘發(fā)或加重妊娠糖尿病、產(chǎn)婦高血壓、骨質(zhì)疏松癥、肥胖和精神錯(cuò)亂等。潑尼松是由胎盤代謝，有研究表明，胎兒腎上腺發(fā)育不良、唇腭裂發(fā)生率的小幅度增加與孕早期大劑量使用潑尼松有關(guān)[18-19]，故在孕早期應(yīng)慎用。在血小板嚴(yán)重減少癥的病例中，尤其是妊娠中期，如果替代療法無(wú)效，脾切除術(shù)是安全可行的。脾切除前免疫接種在妊娠期間是安全的，因?yàn)樗璧囊呙缍际菧缁畹?。若孕婦分娩前的血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，可預(yù)防性地輸注一定單位的血小板，短期迅速提高血小板數(shù)量以適應(yīng)分娩需要[20]。輸注血小板可短期內(nèi)升高血小板計(jì)數(shù)，但該治療并不適用于ITP。另外，妊娠不會(huì)導(dǎo)致ITP惡化，但在某些情況下可能會(huì)對(duì)胎兒和產(chǎn)婦產(chǎn)生不利影響。雖然ITP發(fā)生率較低，但自發(fā)性出血是產(chǎn)婦主要的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L時(shí)。若孕婦血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L、有癥狀或須行侵入性手術(shù)時(shí)，建議在36周前使用類固醇類藥物或丙種球蛋白[12]。子癇前期并發(fā)血小板減少的孕期管理需密切監(jiān)測(cè)血壓、尿蛋白、血常規(guī)及臨床表現(xiàn)，其治療較為復(fù)雜，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L時(shí)，治療著重于子癇前期,其原則主要為解除血管痙攣、鎮(zhèn)靜、降血壓、呋塞米、擴(kuò)張血容量和適時(shí)終止妊娠；若血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，或有出血傾向時(shí)，除治療子癇前期外還應(yīng)需積極改善血小板數(shù)量，在解除痙攣、降血壓等基礎(chǔ)上聯(lián)合使用應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其不僅可促進(jìn)胎肺成熟，還可改變血小板脆性；若需立即終止妊娠，可輸注血小板、血漿等血制品[21]。目前仍沒(méi)有足夠的依據(jù)表明血漿置換或血液透析在Hellp綜合征治療中的價(jià)值，必要時(shí)需及時(shí)終止妊娠。TTP/HUS患者的一線治療方法是盡快進(jìn)行血漿置換和新鮮冷凍血漿的注射。血漿置換需反復(fù)進(jìn)行直到血小板計(jì)數(shù)和乳酸脫氫酶達(dá)到正常水平。對(duì)于同時(shí)合并腎臟損害的孕婦，可能還需要行臨時(shí)透析。Eculizumab已通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的HUS。妊娠期間，Eculizumab在陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥中證明了其有效性及安全性，臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題是高額的費(fèi)用和小的奈瑟球菌感染風(fēng)險(xiǎn)，治療前需要接種高成本的疫苗[22]，因而該藥的推廣應(yīng)用具有一定的挑戰(zhàn)性。AFLP一般急性起病，其治療主要包括支持性措施(液體和葡萄糖治療，糾正凝血功能)和立即終止妊娠。

2.2分娩方式選擇及并發(fā)癥 妊娠合并血小板減少的孕婦，如果單純就血小板減少而言，并不是剖宮產(chǎn)的指征，陰道試產(chǎn)抑或行剖宮產(chǎn)終止妊娠，母兒結(jié)局并沒(méi)有不同，但不同的分娩方式，對(duì)血小板的要求也不同。目前普遍認(rèn)為，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，陰道分娩是安全的；剖宮產(chǎn)術(shù)的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)不低于50×109/L認(rèn)為是安全的；而硬膜外麻醉安全的血小板低值仍有爭(zhēng)議，一般來(lái)說(shuō)，硬膜外麻醉后硬膜外血腫的總體風(fēng)險(xiǎn)很低[23]，Cochrane分析中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在硬膜外手術(shù)前比較不同血小板計(jì)數(shù)閾值的任何研究[24]，但大多數(shù)指南認(rèn)為，參考范圍為(75～80)×109/L[25]。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L時(shí)，發(fā)生自發(fā)性出血的概率較大，一旦低于10×109/L，出血的風(fēng)險(xiǎn)將增加[5]。因而，妊娠合并血小板減少孕婦的分娩方式主要根據(jù)產(chǎn)科因素和醫(yī)院的醫(yī)療水平而定，也可根據(jù)臨床癥狀及血小板計(jì)數(shù)等適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征[26-27]。

2.3對(duì)新生兒的影響及產(chǎn)婦分娩后管理 妊娠合并血小板減少產(chǎn)婦產(chǎn)后需密切關(guān)注陰道出血情況，有研究顯示，妊娠期高血壓綜合征引起的產(chǎn)后出血量較其他病因的出血量多，可能在此類患者血液循環(huán)中存在某些因子參與介導(dǎo)母體血管功能障礙及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的發(fā)生[28]。GT通常在產(chǎn)后幾天到2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，這種母體血小板的減少與胎兒血小板減少無(wú)關(guān)[8]。ITP孕婦體內(nèi)的IgG抗糖蛋白血小板抗體能穿過(guò)胎盤，引起新生兒血小板減少癥(風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為5%～10%)[29]，但有研究表明[30]新發(fā)ITP患者與GT患者導(dǎo)致的新生兒血小板減少率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ITP孕婦與其胎兒的血小板水平?jīng)]有直接相關(guān)性，母親的治療有效并不能保護(hù)胎兒不出現(xiàn)新生兒血小板減少癥[5]。ITP孕婦的新生兒在出生時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板，最好每日監(jiān)測(cè)，血小板的低值一般出現(xiàn)在產(chǎn)后2～5 d[25,29]。當(dāng)新生兒的血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L時(shí)，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)為0.5%～1.5%。頭顱超聲是在沒(méi)有癥狀的情況下仍建議的輔助檢查。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)在(30～50)×109/L時(shí)，應(yīng)使用丙種球蛋白進(jìn)行預(yù)防性治療。血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L時(shí)，推薦靜脈輸血小板聯(lián)合丙種球蛋白治療[31]。子癇前期及Hellp綜合征并不會(huì)引起新生兒血小板減少，但母體全身小血管痙攣易導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、羊水過(guò)少、早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損害、胎兒死亡等，適時(shí)終止妊娠是必要的。其他類型的血小板減少對(duì)新生兒的影響較小。

3 展 望

妊娠合并血小板減少的分類有多種，不同病因?qū)е碌难“鍦p少的臨床表現(xiàn)有一定的重疊性，但圍生期管理及母兒預(yù)后具有很大差異，對(duì)于這些疾病的鑒別還有待進(jìn)一步研究。孕期管理應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)原發(fā)病，有治療指征時(shí)應(yīng)積極給予相關(guān)治療，使整個(gè)妊娠過(guò)程的血小板處于相對(duì)安全水平，以盡量減少母兒并發(fā)癥。圍生期應(yīng)增加產(chǎn)檢次數(shù)，根據(jù)病情程度及產(chǎn)科情況綜合考慮，做好分娩計(jì)劃，選擇合適的終止妊娠時(shí)機(jī)及分娩方式，產(chǎn)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦出血情況，積極預(yù)防產(chǎn)后出血。為改善母嬰結(jié)局，早期診斷及鑒別不同類型的血小板減少具有重要意義，而針對(duì)非妊娠特異性疾病導(dǎo)致的血小板減少情況，其診斷和治療必要時(shí)可進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作，最佳處理需要產(chǎn)科醫(yī)師、血液學(xué)家、產(chǎn)科麻醉師和新生兒專家的合作[32]。有研究表明，監(jiān)測(cè)胎兒臍血流比值在臨床上對(duì)該類孕婦終止妊娠時(shí)機(jī)的選擇具有一定的指導(dǎo)意義[33]，但尚需要大量的數(shù)據(jù)進(jìn)行佐證。