納米技術(shù)在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用及展望

毛宗萬

（中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院 生物無機(jī)與合成化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510275）

近年來，隨著納米材料和納米技術(shù)的發(fā)展以及人類對(duì)于生命系統(tǒng)和生命過程的認(rèn)知不斷深入，納米技術(shù)與生物醫(yī)藥領(lǐng)域的融合交叉研究受到了廣泛關(guān)注。納米生物醫(yī)藥技術(shù)涉及化學(xué)、材料學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉協(xié)作，對(duì)于疾病的預(yù)防、診斷和治療等生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展起到重大推動(dòng)作用，展現(xiàn)出其廣闊的應(yīng)用前景。

1 納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

納米材料由于尺度結(jié)構(gòu)上的特殊性，使其具有一些獨(dú)特的效應(yīng)，包括尺寸效應(yīng)、表界面效應(yīng)、光電磁熱效應(yīng)等，因而表現(xiàn)出許多優(yōu)異的性能和全新的功能。納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域等諸多方面顯示出卓越的應(yīng)用價(jià)值，其中部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床應(yīng)用，還有大量產(chǎn)品已處于臨床試驗(yàn)階段。

隨著生活水平的提高，人們對(duì)于疾病預(yù)防的需求日益增強(qiáng)?；谑?、量子點(diǎn)等納米顆粒制備的微型智能化醫(yī)療檢測(cè)器械與可穿戴設(shè)備已被廣泛研究，借助納米技術(shù)研發(fā)有效而價(jià)廉的保健設(shè)備可在未來解決目前可穿戴醫(yī)療與保健設(shè)備靈敏度不足、尺寸過大等瓶頸問題。此外，在基于疫苗研發(fā)的疾病預(yù)防中，納米技術(shù)也具有廣闊的應(yīng)用前景。納米脂質(zhì)體疫苗如乙肝疫苗、腫瘤疫苗、人類免疫缺陷病毒（HIV）疫苗等能更好地被淋巴細(xì)胞攝取與呈遞，在臨床前研究中已顯示出良好效果，具有很好的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化前景?；诩{米技術(shù)的疾病診斷與保健，可以做到早期診斷，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療，極大地降低疾病預(yù)防的成本，更好地保障人類身體健康。

從過敏癥到病菌感染，再到阿爾茨海默病和腫瘤檢測(cè)，納米技術(shù)正在幫助醫(yī)療人員減少疾病檢測(cè)的時(shí)間和成本，從而挽救更多的生命。納米載體的高效率和高容量，可用于快速的疾病檢測(cè)靶標(biāo)確證，甚至基于納米技術(shù)在突變或個(gè)體化差異的DNA或RNA等方面的檢測(cè)與診治加快了疾病診斷的科學(xué)進(jìn)程。基于超順磁性的金屬納米顆粒，只需約3 h即可從患者血樣中診斷出90%的致命病原體，實(shí)現(xiàn)敗血癥和念珠菌感染等疾病的快速診斷，大幅降低感染性疾病檢測(cè)的費(fèi)用與時(shí)間。納米金剛石等革命性納米檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)已突破當(dāng)前醫(yī)療診斷光學(xué)成像方法的局限，可以準(zhǔn)確檢測(cè)到癌癥篩查無法檢測(cè)出的導(dǎo)致微小轉(zhuǎn)移灶的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。生物納米傳感器技術(shù)目前已被用于過敏源的檢測(cè)，有效彌補(bǔ)了皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)等常規(guī)過敏原檢測(cè)方法檢測(cè)速度慢、患者依從性差等缺點(diǎn)。毫無疑問，基于納米技術(shù)的疾病診斷已極大加速疾病診斷的發(fā)展進(jìn)程。傳統(tǒng)的熒光探針如有機(jī)染料、量子點(diǎn)等有許多固有的缺點(diǎn)，例如容易發(fā)生光漂白、發(fā)射帶過寬、量子點(diǎn)易閃爍且對(duì)生物體有毒性等，難以應(yīng)用于生物診療領(lǐng)域中。上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNPs）正好規(guī)避了這些缺點(diǎn)，同時(shí)還具有許多優(yōu)異的化學(xué)和光學(xué)性質(zhì)，如較高的光穩(wěn)定性、發(fā)光可調(diào)、細(xì)胞毒性低等，因此能夠廣泛應(yīng)用于生物診療領(lǐng)域。本期專題中由武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院袁荃教授撰寫的《基于上轉(zhuǎn)換納米顆粒的生物診療應(yīng)用》一文系統(tǒng)地介紹了UCNPs在生物診療應(yīng)用方面的最新研究進(jìn)展，并概述了UCNPs在生物診斷、藥物遞送、光治療等領(lǐng)域的應(yīng)用，旨在為未來UCNPs在生物診療方面的研究與應(yīng)用提供參考。

納米材料作為新型影像學(xué)探針為疾病的早期篩查、病情診斷和治療管理提供了超靈敏、高分辨率、高精準(zhǔn)度的診斷工具。根據(jù)不同納米材料獨(dú)特的理化性質(zhì)，納米探針能夠?qū)Σ≡畈课贿M(jìn)行不同模式的成像，如光學(xué)成像、磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（CT）等。在諸多納米探針中，氧化鐵納米探針由于其良好的生物安全性受到了深入的研究和開發(fā)，進(jìn)行疾病的MRI診斷。目前已有多種不同類型的氧化鐵納米探針被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，比如鐵羧葡胺（Resovist）、菲立磁（Feridex）、葡聚糖氧化鐵（Combidex）等。

將傳統(tǒng)的小分子藥物進(jìn)行納米化形成納米藥物制劑是現(xiàn)代藥物創(chuàng)新研究的新興學(xué)科方向。納米藥物在提高藥物的成藥性方面發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1）改進(jìn)藥物的制劑學(xué)性質(zhì)，如增加藥物的溶解度、提高藥物的穩(wěn)定性等；2）改變藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，提高藥物的靶向性；3）提高藥物治療指數(shù)，增加療效，減少不良反應(yīng)。利用納米技術(shù)制備的藥物輸送設(shè)備，如儲(chǔ)藥囊、微型壓力泵等可以將藥物輸送到小分子藥物不能到達(dá)的部位，從而有效降低用藥成本與潛在的藥物不良反應(yīng)?；诩{米粒的藥物遞送策略，如脂質(zhì)體、無機(jī)納米材料、DNA自組裝納米顆粒、生物仿生納米等，使得藥物在體內(nèi)的遞送更加智能與便利。目前已有多種納米藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，代表性的有：白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane）、長(zhǎng)循環(huán)阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）、長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體（Marqibo）、伊立替康脂質(zhì)體（Onivyde）、siRNA 脂質(zhì)體（Onpattro）等。冰片是中國(guó)傳統(tǒng)中藥活性成分，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥工業(yè)。本期專題中由暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院陳填烽教授撰寫的《冰片及其納米化制劑的生物醫(yī)藥應(yīng)用進(jìn)展》一文綜述了冰片的化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)效應(yīng)及納米劑型改造。該文系統(tǒng)論述了冰片在抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)元保護(hù)、促透作用和化療增敏方面的應(yīng)用；闡述了利用納米生物技術(shù)對(duì)冰片進(jìn)行劑型改造的研究現(xiàn)狀，為探討冰片的生物醫(yī)藥應(yīng)用與開發(fā)提供科學(xué)參考依據(jù)。同時(shí)，這也是很多其他有機(jī)小分子藥物存在的共性問題。該文以冰片為例，論述了納米藥物制劑的制備方法和策略以及應(yīng)用中的關(guān)鍵科學(xué)問題，為其他藥物的納米化改造提供了有價(jià)值的參考。

越來越多的研究證明病灶微環(huán)境在疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療過程中扮演著至關(guān)重要的作用，因此在疾病治療中針對(duì)病灶微環(huán)境進(jìn)行合理調(diào)控能夠顯著提高治療的效果。研究表明，實(shí)體瘤中普遍存在著缺氧的現(xiàn)象，導(dǎo)致嚴(yán)重的化療放療耐受和光動(dòng)力治療低效。本期專題中由江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院陳秋云教授撰寫的《調(diào)控腫瘤缺氧誘導(dǎo)因子的錳模擬酶及其納米R(shí)NA復(fù)合物研究進(jìn)展》一文全面總結(jié)了腫瘤微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子相關(guān)的調(diào)控機(jī)制以及利用錳模擬酶及其納米復(fù)合物進(jìn)行缺氧微環(huán)境調(diào)控的研究。利用納米材料干預(yù)腫瘤缺氧的微環(huán)境成為腫瘤診斷與治療藥物開發(fā)的新途徑。從納米技術(shù)調(diào)控疾病微環(huán)境的角度出發(fā)，還能開展很多其他方面的研究，比如腫瘤的浸潤(rùn)遷移和腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)金屬蛋白酶高表達(dá)相關(guān)，腸道微環(huán)境變化是很多肝臟疾病的病因，心肌微環(huán)境（如缺血、缺氧、pH變化等）與很多心血管疾病息息相關(guān)。

基于納米材料自身獨(dú)特的光電磁熱性質(zhì)利用，納米材料直接進(jìn)行疾病的治療成為一類新興的治療手段，比如光熱治療、光動(dòng)力治療、聲動(dòng)力治療、磁熱治療等。光動(dòng)力療法是一種以活性氧氧化損傷為基礎(chǔ)的腫瘤治療方法。近年來，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米光敏藥物不斷涌現(xiàn)。然而，光敏劑激發(fā)光源組織穿透深度不足及腫瘤部位乏氧微環(huán)境等問題嚴(yán)重制約臨床光動(dòng)力療法腫瘤治療效果。本期專題中由南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院周林副教授撰寫《納米材料在光動(dòng)力療法腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展》一文，從光源、光敏劑及氧氣3個(gè)光動(dòng)力療法要素的角度，系統(tǒng)地論述了利用納米技術(shù)克服光動(dòng)力療法臨床應(yīng)用瓶頸的思路方案、現(xiàn)存問題及發(fā)展方向，使讀者全面了解納米光敏藥物研究的進(jìn)展，為新型納米光敏藥物的設(shè)計(jì)合成提供有價(jià)值的借鑒。

在新的納米技術(shù)推動(dòng)下，與新的理論知識(shí)如人工智能、3D打印、生物醫(yī)學(xué)、大數(shù)據(jù)分析、生物信息學(xué)等進(jìn)一步結(jié)合與應(yīng)用，納米技術(shù)將推進(jìn)臨床疾病診斷、預(yù)防和治療向微觀、微型、微量、實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、快速和智能化的精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。

2 納米技術(shù)開展的重點(diǎn)藥學(xué)研究

近年來，納米技術(shù)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，在眾多疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出極佳的優(yōu)越性與良好的治療效果。不同類型的納米?？蓸?gòu)建藥物靶向遞送載體，進(jìn)一步根據(jù)特定疾病選擇最佳藥物載體類型并優(yōu)化納米特性，例如大小、形狀、電荷、材料與表面功能化等，解決血液或口服系統(tǒng)給藥導(dǎo)致的藥物治療效果差以及藥物脫靶問題，使得疾病治療效率得到極大提升。納米技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域內(nèi)研究十分廣泛，通過納米技術(shù)調(diào)控免疫系統(tǒng)以治療癌癥同樣已取得很多進(jìn)展。癌癥疫苗、靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的納米技術(shù)的結(jié)果同樣令人鼓舞。

心血管疾病如血栓、心血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化等一直是威脅人類身體健康與生命的首要因素。納米技術(shù)現(xiàn)已成為治療心血管疾病的又一有效選擇。納米藥物可以顯著克服小分子抗心血管藥物血液循環(huán)時(shí)間短、藥效差的問題。通過進(jìn)一步利用血栓靶向、炎癥靶向等納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)納米粒在心血管疾病病灶部位的選擇性蓄積，從而更有效地溶解血栓、修復(fù)受損血管，彌補(bǔ)小分子藥物治療心血管疾病的固有缺陷。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前也在納米技術(shù)的推動(dòng)下得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步與發(fā)展。通過納米技術(shù)有效調(diào)控血管屏障很好地解決了某些藥物無法到達(dá)腦部病灶的問題，從而顯著緩解或治愈阿爾茨海默病、癲癇、精神分裂、抑郁癥以及躁狂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，納米水凝膠等技術(shù)也有效改善了目前極難治療的脊柱神經(jīng)損傷疾病。

近期，人工血液成為納米技術(shù)一個(gè)新的研究重點(diǎn)?；谌?、血紅蛋白等的人工仿生納米紅細(xì)胞具有高載氧的特性，彌補(bǔ)了紅細(xì)胞供應(yīng)不足、保質(zhì)期短、無法到達(dá)狹窄血管病變區(qū)的問題。仿生納米紅細(xì)胞可用于戰(zhàn)場(chǎng)急救、血液替代、腫瘤放化療增敏、器官保存以及急性肺損傷等疾病，有效緩解目前全國(guó)普遍性的“血荒”狀態(tài)。

當(dāng)前，“納米中藥”成為中藥現(xiàn)代化與標(biāo)準(zhǔn)化的新研究方向。納米技術(shù)對(duì)物質(zhì)超微化所表現(xiàn)出來的表面尺寸效應(yīng)，有效解決了中藥活性分子提取效率低的問題，明顯縮短中藥炮制的時(shí)間，可更好地保持中藥有效成分的活性，增加中藥在體內(nèi)遞送的效率與治療的效果?！凹{米中藥”必將進(jìn)一步加快中藥標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，更好地散發(fā)國(guó)粹中藥的光芒。

基于納米技術(shù)的疾病診斷、治療等產(chǎn)品在臨床進(jìn)行著廣泛的研究。納米技術(shù)可廣泛應(yīng)用于腫瘤、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等各種疾病，具有光明的應(yīng)用前景，必將在未來彌補(bǔ)小分子藥物在疾病治療中的缺陷，從而為改善人類的身體健康，提高人類的生命質(zhì)量做出新的貢獻(xiàn)。

3 納米材料在生物醫(yī)藥應(yīng)用中面臨的重難點(diǎn)問題

隨著納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展，納米材料的安全性問題也引起了廣泛關(guān)注，各國(guó)政府先后啟動(dòng)了對(duì)納米生物效應(yīng)的專項(xiàng)研究。納米材料生物效應(yīng)和安全性的研究既是其在生物醫(yī)藥應(yīng)用中必不可少的部分，也為納米生物醫(yī)藥應(yīng)用提出了巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)物質(zhì)細(xì)分到納米尺度時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一些特殊的理化性質(zhì)和生物學(xué)效應(yīng)，例如尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)以及生物代謝問題等。即使化學(xué)組成相同，納米物質(zhì)的生物效應(yīng)也可能不同于微米尺寸以上的常規(guī)物質(zhì)。納米毒理學(xué)基礎(chǔ)研究作為保護(hù)人類健康免受納米材料潛在危害的第一道防線, 依然存在很多問題亟待解決。

目前納米材料已廣泛應(yīng)用于生物檢測(cè)和疾病體外診斷，半導(dǎo)體量子點(diǎn)、金納米顆粒、UCNPs和碳納米材料是常見的用于體外診斷的納米材料，而這些納米材料仍然存在一定的安全性問題，比如重金屬離子毒性、尺寸和表面性質(zhì)依賴的細(xì)胞毒性等。然而，直接應(yīng)用于人體的活體診斷納米探針和納米藥物其安全性需要更高的要求。除了具有核心功能的納米材料自身的安全性評(píng)價(jià)之外，用于納米材料表面改性的材料的安全性同樣重要，而目前批準(zhǔn)用于制備注射用納米藥物制劑的藥用輔料很少，僅有磷脂及其衍生物和人血清白蛋白等。納米藥物特殊的納米尺度效應(yīng)不僅具有治療優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也存在著與機(jī)體組織、細(xì)胞之間相互作用所帶來的安全隱患。由于納米藥物制劑改變了原有藥物的體內(nèi)分布行為，可能會(huì)引起新的不良反應(yīng)。這些都需要進(jìn)行全面、深入的納米藥物制劑的毒理學(xué)研究。

4 展望

隨著納米技術(shù)研究的不斷深入，特別是新理論的形成，將為基于納米技術(shù)的疾病診斷和治療開辟新的方向。在原有納米增溶、靶向調(diào)控或觸控釋放等現(xiàn)有理論基礎(chǔ)上，利用人工智能、3D打印、生物醫(yī)學(xué)、大數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)等領(lǐng)域的前沿科學(xué)理論與納米技術(shù)進(jìn)行融合將成為納米技術(shù)進(jìn)一步蓬勃發(fā)展的契機(jī)，為醫(yī)療健康行業(yè)帶來一場(chǎng)全新革命。在新的理論指導(dǎo)下，納米技術(shù)將煥發(fā)出更大的活力，全面提高各種疾病的臨床治療效果，進(jìn)一步改善人類疾病診斷、預(yù)防與治療的科學(xué)進(jìn)程。