右美托咪定的心肌保護作用機制研究進展

張 杰，熊 偉，普玉菊，錢金橋

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650032)

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)活性等藥理作用，相較于同類型藥物可樂定，DEX有更高的選擇性和內(nèi)在活性；由于其對呼吸抑制輕微，并能維持非快速動眼睡眠，且便于喚醒，因此常被用于圍術(shù)期鎮(zhèn)靜[1]。同時，DEX還具有抗快速心律失常、抗缺血再灌注損傷、穩(wěn)定血流動力學(xué)的作用，因此在心臟保護方面的應(yīng)用和研究越來越多[2-3]。圍術(shù)期心肌損傷是臨床常見的并發(fā)癥，不僅僅是心臟手術(shù)，非心臟手術(shù)患者圍術(shù)期的心肌損傷也逐漸引起大家重視。圍術(shù)期患者嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)、未良好控制的基礎(chǔ)疾病、電解質(zhì)紊亂、高血糖、血流動力學(xué)的波動、缺血再灌注損傷、手術(shù)操作、術(shù)后不當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛方式、圍術(shù)期感染和炎癥反應(yīng)等均有增加圍術(shù)期患者發(fā)生心肌損傷和心血管不良事件的風(fēng)險[4-9]。其中，自由基損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡是心肌損傷的重要環(huán)節(jié)[10]。近年來大量基礎(chǔ)和臨床試驗證實，DEX在心肌保護方面具有重要價值[3,11-13]?，F(xiàn)就DEX心肌保護作用機制的研究進展予以綜述。

1 藥理作用

α2腎上腺素受體是一種跨膜型G蛋白偶聯(lián)受體，其分為α2A、α2B、α2C3種亞型，廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)，且在腦橋核、海馬旁回、脊髓后角和藍斑核等部位的分布密度較高；α2腎上腺素受體活化可介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶，鉀、鈣離子通道，促分裂原活化的蛋白激酶，胞外信號調(diào)節(jié)激酶等多種信號通路的開放。其中，α2A受體主要介導(dǎo)中樞性的鎮(zhèn)靜、催眠，減少P物質(zhì)產(chǎn)生，減弱痛覺傳遞，并能抑制突觸前膜的去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)活性；α2B受體介導(dǎo)外周血管的收縮，增加外周阻力；α2C受體參與情緒調(diào)節(jié)、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和體溫調(diào)節(jié)[14-15]。

2 心肌缺血再灌注損傷機制

心肌經(jīng)歷一定時間缺血后恢復(fù)血流灌注，在代謝、功能和結(jié)構(gòu)方面的損傷進一步加重的現(xiàn)象稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)。MIRI發(fā)生的嚴(yán)重程度與組織氧需求、缺血缺氧耐受性、缺血持續(xù)時間、側(cè)支循環(huán)等因素相關(guān)。研究表明，MIRI的機制涉及自由基損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、酸中毒、微循環(huán)障礙和心肌能量代謝障礙等[10]。MIRI有4種基本表現(xiàn)：致命性的心肌細胞損傷、血管損傷、心肌頓抑和再灌注心律失常[16]。

3 DEX保護心肌的作用機制

3.1減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) 心肌缺血再灌注后產(chǎn)生大量氧自由基和脂性自由基，使體內(nèi)自由基及抗自由基水平失衡，發(fā)生胞膜過氧化、蛋白質(zhì)變性、線粒體功能障礙等一系列組織損傷，進而引起細胞功能表達變化。在評估氧化應(yīng)激時，丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶通常被認為是重要指標(biāo)[17-18]；已有研究表明，抗氧化劑在心臟手術(shù)中的應(yīng)用可以明顯減輕手術(shù)中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[19-20]。其他臟器的缺血再灌注研究證實，DEX可以減輕由過氧化氫誘導(dǎo)的肝臟和肺臟的缺血再灌注損傷，保護細胞免受氧自由基的損傷，而α2受體拮抗劑育亨賓可以拮抗DEX的保護作用，但育亨賓本身沒有抗炎抗氧化作用，證明DEX可能通過α2受體的激動作用減輕細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)[21-22]。在心臟研究方面，Guler等[23]發(fā)現(xiàn)，DEX可明顯降低大鼠心肌再灌注后血液中的細胞膜過氧化物產(chǎn)物(丙二醛)、過氧化酶(谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶)和腫瘤壞死因子-α水平，從而降低氧化應(yīng)激水平，更好地保存細胞膜的完整性。Sun等[12]實驗發(fā)現(xiàn)，DEX通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路，從而增強抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶)活性，減少過氧化產(chǎn)物(8-羥基脫鳥苷、丙二醛和蛋白質(zhì)羰基)的產(chǎn)生，維持機體的氧化/抗氧化平衡?？梢?，DEX可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過α2受體發(fā)揮作用。

3.2抑制心肌細胞凋亡 心肌細胞凋亡始于缺血早期，當(dāng)心肌恢復(fù)灌注后，自由基損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)多因素的作用，導(dǎo)致細胞凋亡增多，且該過程也涉及p53、Bcl-2、Fas、熱激蛋白家族、胱天蛋白酶家族及微RNA等一系列信號分子通路的影響。Wang等[24]在嚴(yán)重燙傷大鼠的心肌損傷模型中發(fā)現(xiàn)，DEX處理后的心肌組織水腫和炎癥細胞浸潤程度更輕、細胞壞死比例更小，且線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等微觀結(jié)構(gòu)的完整性得以更好的保存。DEX預(yù)處理可減輕在體和離體心臟心肌細胞的凋亡及減小心肌梗死面積，這種保護作用可能通過多種機制發(fā)揮作用：①一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G通路。DEX可作用于內(nèi)皮細胞的α2A和α2C受體，促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶的激活和一氧化氮產(chǎn)生，使可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化，進而激活下游蛋白激酶G、磷酸二酯酶等一系列信號級聯(lián)通路使心肌細胞免受缺血再灌注損傷和細胞凋亡，這一通路依賴冠狀動脈內(nèi)皮細胞介導(dǎo)[25]。②磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路。DEX在心肌缺血再灌注中減少心肌損傷和死亡的同時，不僅增加了心肌磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B的表達，增加凋亡抑制基因Bcl-2的表達比例，下調(diào)凋亡基因Bcl-2相關(guān)X蛋白，還顯著減少了凋亡標(biāo)志性酶胱天蛋白酶-3的表達，因此推測DEX可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路的級聯(lián)反應(yīng)引起下游基因Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達比例變化發(fā)揮抗凋亡作用[26]。除上述通路激活外，Liu等[27]在實驗中發(fā)現(xiàn)DEX通過調(diào)節(jié)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細胞凋亡信號通路，減弱因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的心肌細胞受損或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡，該通路還涉及葡糖糖調(diào)節(jié)蛋白78、胱天蛋白酶-12、增強子結(jié)合蛋白和肌醇需求酶1α等重要信號分子。

3.3減輕心肌炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是心肌損傷的一個重要組成部分。MIRI可以促進炎癥因子的過度釋放，激活心肌細胞炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細胞聚集，加重再灌注時的心肌損傷，且炎癥通路與MIRI后期的纖維化擴張和心室重構(gòu)密切相關(guān)。在心肌損傷過程中，促炎癥因子(腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6)對心肌炎性趨化梯度的形成及炎癥細胞的募集起重要作用，而白細胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β表現(xiàn)為抑制作用；在MIRI的炎性表達過程中，Toll樣受體、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad信號通路與炎癥反應(yīng)和心肌重構(gòu)密切相關(guān)[28-29]。研究表明，DEX可減弱中性粒細胞的呼吸爆發(fā)作用并抑制組胺介導(dǎo)的鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和促炎癥因子的表達，這可能是DEX抗炎作用的基礎(chǔ)[30-31]。張靜靜等[32]研究發(fā)現(xiàn)，DEX可降低再灌注心肌中的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平，使炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子κB p65表達下調(diào)，進而減少中性粒細胞浸潤，減輕心肌病理學(xué)損傷。Yang等[33]用DEX預(yù)處理離體大鼠心肌缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)其顯著改善心臟功能，不僅能下調(diào)高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB的表達，降低炎癥因子(腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6)水平，還能顯著降低冠狀動脈流出液中心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶和乳酸脫氫酶的水平。Bulow等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈旁路移植術(shù)中，以DEX作為麻醉輔助用藥不僅減少了心肌酶的釋放，還可明顯降低白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素等炎癥因子的上升幅度，而具有抗炎作用的白細胞介素-10卻表達增加，這提示DEX可能通過抗炎作用保護心肌。

3.4改善MIRI后微循環(huán)功能障礙 心肌缺血再灌注后，由于血管內(nèi)皮的損傷、微循環(huán)血栓的形成和冠狀動脈痙攣常導(dǎo)致心肌微循環(huán)障礙，使得冠狀動脈發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象，造成心肌血流分布不均，從而致使心肌缺血狀況持續(xù)存在。實驗證明，DEX在心肌缺血動物模型中可升高平均動脈壓，使缺血肌層的血流量增加，從而改善缺血區(qū)域的血流灌注，增加心內(nèi)膜/心外膜血流比值，有利于心肌頓抑后心臟功能的恢復(fù)，這種保護作用直接由位于心臟突觸前膜的α2腎上腺素受體介導(dǎo)[16，35]。Ren等[11]在兔子心肌再灌注中用硫代黃素S做無復(fù)流心肌的染色時發(fā)現(xiàn)，DEX可以顯著減小心肌無復(fù)流區(qū)域面積，改善心肌組織的血流分布，減小心肌梗死面積。同時研究也發(fā)現(xiàn)，低劑量的DEX可以較好地維持紅細胞的變形能力，降低全血黏度，改善微循環(huán)和維持穩(wěn)定的血液流變學(xué)，這對改善器官的灌注具有積極意義[36-37]。Lawrence等[38]研究表明，DEX雖然可降低心排血量和大多數(shù)器官血流量，但對各器官血流量的降低呈現(xiàn)出不均一性，使用DEX后，皮膚、脾臟、動靜脈分流中的血流量明顯降低，而心臟、腦、腎臟等重要臟器中的血流量卻能基本維持不變或輕度降低，DEX對心排血量的再分配和分流形式，保證了重要臟器的灌注，預(yù)防缺血損傷。實驗證明，DEX對冠狀動脈血管環(huán)的調(diào)節(jié)具有雙向作用和濃度依賴性，低濃度(10-9～10-7mol/L)的DEX誘導(dǎo)冠狀動脈松弛，這可能與內(nèi)皮細胞、鈣激活鉀通道的活化和一氧化氮的合成相關(guān)，高濃度(10-6～10-5mol/L)的DEX則引起冠狀動脈收縮，可能與血管平滑肌α2腎上腺素受體的激動有關(guān)[39]。因此，DEX通過對冠狀動脈血管的雙向調(diào)節(jié)、血流重新分布、紅細胞形變影響，改善心肌缺血后的微循環(huán)，減輕再灌注損傷。

3.5減輕應(yīng)激反應(yīng) 機體在應(yīng)激狀態(tài)下通過交感神經(jīng)系統(tǒng)中的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、血管緊張素水平，引發(fā)機體在呼吸、循環(huán)、機體代謝、體內(nèi)炎癥反應(yīng)、內(nèi)環(huán)境方面的一系列變化；適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)可以增強機體的抵抗力和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而過度的應(yīng)激增加心臟的負荷及心肌氧耗，甚至造成心律失常、心力衰竭。研究證實，圍術(shù)期交感神經(jīng)的過度激活是圍術(shù)期心肌損傷和快速性心律失常的重要誘因[40-41]。DEX作為α2腎上腺素受體激動劑可以明顯減輕機體的應(yīng)激反應(yīng)。在心臟手術(shù)麻醉中，DEX可以明顯降低手術(shù)過程中的兒茶酚胺、醛固酮、皮質(zhì)醇、血糖水平，減少麻醉插管過程及手術(shù)過程的血流動力學(xué)波動和心肌耗氧，維持更加平穩(wěn)的血流動力學(xué)，并減少圍術(shù)期快速性心律失常的發(fā)生[42-44]。Hashemian等[3]對行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注DEX組具有最小的血壓波動和下降，且在術(shù)后重癥監(jiān)護病房觀察中，持續(xù)輸注DEX組的術(shù)后平均動脈壓高于對照組，心率低于對照組，這樣的表現(xiàn)一方面由于 DEX的使用減少了其他麻醉相關(guān)藥物的使用，另一方面與DEX激活α2受體從而抑制交感神經(jīng)元的過度激活，減少交感神經(jīng)遞質(zhì)庫存的耗竭有關(guān)，這種較高的平均動脈壓和較低的心率可以增加冠狀動脈的灌注壓力，延長灌注時間，并能減少心肌做功和氧耗，從而改善心肌氧供需失衡，減輕心肌損傷。因此，DEX通過抑制交感神經(jīng)過度激活，降低應(yīng)激水平和減小血流動力學(xué)的波動，調(diào)節(jié)氧供/氧耗平衡，對減輕MIRI具有重要作用。

3.6保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能 線粒體在細胞能量代謝及離子平衡方面發(fā)揮重要作用。心肌缺血再灌注過程中，電子傳遞障礙、酸性物質(zhì)聚集、線粒體鈣超載、氧自由基損傷等使線粒體的能量代謝發(fā)生紊亂，線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)大量開放及各種通路大量激活，致使線粒體的結(jié)構(gòu)和功能完整性遭到破壞，使心肌發(fā)展成不可逆的損傷?；A(chǔ)實驗中發(fā)現(xiàn)，用DEX預(yù)處理后的大鼠心肌細胞在透射電鏡下觀察到線粒體外膜結(jié)構(gòu)、線粒體嵴、基質(zhì)完整性得到更好的保護，線粒體腫脹程度更低[13,37]。而DEX的后處理能使大鼠心肌細胞中線粒體Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性更高，線粒體內(nèi)鈣離子水平降低，證明DEX可減輕心肌線粒體鈣超載現(xiàn)象，且給予mPTP開放劑蒼術(shù)苷和線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑5-羥基癸酸后這種保護效應(yīng)被抑制，提示DEX的保護作用與mPTP的開放和線粒體ATP敏感性鉀通道激活相關(guān)，其可能機制與線粒體ATP敏感性鉀通道開放引起鉀離子內(nèi)流，使內(nèi)外膜除極化，降低鈣離子內(nèi)流驅(qū)動力，減輕線粒體內(nèi)部鈣超載所引起的損傷有關(guān)[45]。因此，DEX可以通過保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能，減輕線粒體鈣超載，起到心肌保護作用。

4 小 結(jié)

DEX通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制心肌細胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、改善缺血后血流分布、微循環(huán)灌注、降低交感活性、保護線粒體功能和結(jié)構(gòu)等方式達到心肌保護的效果。作為一種新型的α2腎上腺素受體激動劑，DEX的心血管系統(tǒng)穩(wěn)定和器官保護作用使其應(yīng)用前景廣泛。但現(xiàn)階段的研究更多地局限于動物實驗及臨床免疫和酶學(xué)檢測，臨床試驗中尚缺乏人體組織病理、基因表達的直接證據(jù)。因此今后的研究應(yīng)更多基于基因研究和信號通路的直接表達和標(biāo)記，從而使DEX的臨床應(yīng)用不僅局限于圍術(shù)期鎮(zhèn)靜，還可以更好地應(yīng)用于術(shù)后管理、臟器保護。