短暫癥狀性腦梗死臨床特征及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鄒巧鴿，黃華晨，張忠玲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是常見(jiàn)的缺血性腦血管病，占缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)的1/3，TIA與再發(fā)性IS的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。TIA是由血管原因引起的急性局灶性神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時(shí)間小于24 h[2-3]。隨著磁共振成像技術(shù)的普及，特別是彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的廣泛應(yīng)用，許多患者根據(jù)臨床癥狀被診斷為T(mén)IA，其相應(yīng)腦組織DWI顯示高信號(hào)，即缺血性病變[4-5]。美國(guó)基于“組織”定義的TIA不包括急性腦梗死病灶，而是將出現(xiàn)梗死灶的短暫癥狀性疾病單獨(dú)列出。TIA患者DWI高信號(hào)病變的發(fā)生率為21%～68%[1,6]。DWI出現(xiàn)急性腦梗死的非TIA診斷還未統(tǒng)一規(guī)范命名，目前我國(guó)普遍稱為短暫癥狀性腦梗死(transient symptomatic cerebral infarction，TSI)，也可稱為“短暫腦缺血發(fā)作伴腦梗死”或“短暫腦缺血發(fā)作伴DWI高信號(hào)(陽(yáng)性)”[1,3,7-8]?，F(xiàn)對(duì)TSI的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 TSI的疾病特點(diǎn)

與IS相比，TSI的梗死體積更小，但尚無(wú)具體區(qū)分兩者的標(biāo)準(zhǔn)。TSI不僅可優(yōu)先發(fā)生于大腦的非功能區(qū)，還可發(fā)生于重要結(jié)構(gòu)(如中央前回、內(nèi)囊后肢或腦干)以及臨床重要性較低的其他腦區(qū)。TSI臨床癥狀持續(xù)時(shí)間與無(wú)梗死TIA癥狀時(shí)間基本一致，因此，癥狀持續(xù)時(shí)間不能區(qū)分TSI和TIA。DWI顯示的患者梗死癥狀持續(xù)時(shí)間可能是數(shù)分鐘(TSI)或超過(guò)1 d(IS)，癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)200 min的患者很少能完全恢復(fù)正常[3]。此外，TSI的復(fù)發(fā)率高于TIA和腦卒中；與TIA相比，TSI復(fù)發(fā)率較高可能與許多診斷為T(mén)IA的患者并非真正的腦血管事件有關(guān)，而是“TIA模擬”；與IS患者相比，TSI復(fù)發(fā)率較高常由治療不及時(shí)和二級(jí)預(yù)防不及時(shí)導(dǎo)致[6]?？梢?jiàn)，TSI是獨(dú)立于TIA和IS的單獨(dú)疾病，三者存在相應(yīng)的區(qū)別和聯(lián)系。

1.1TSI與IS的區(qū)別和聯(lián)系 TSI和IS患者的年齡、身高、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、梗死灶體積、梗死灶部位均有所不同。 Molad等[9]對(duì)DWI均顯示缺血性腦梗死病灶的年齡大于50歲的TSI(癥狀持續(xù)時(shí)間<24 h)和IS(癥狀持續(xù)時(shí)間>24 h)患者的研究發(fā)現(xiàn)，TSI患者較IS患者更年輕，且平均身高數(shù)值更高；此外，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)校正后發(fā)現(xiàn)，已知的心血管疾病危險(xiǎn)因素在IS和TSI之間無(wú)明顯區(qū)別。

IS患者的C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞顯著高于TSI。Molad等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，IS患者的梗死灶體積明顯高于TSI患者(2.64 cm3比0.77 cm3，P=0.002)，少數(shù)TSI患者的病變體積可達(dá)9 cm3，且所有病變體積超過(guò)10 cm3的患者均為腦卒中。額葉是TSI和IS最常見(jiàn)的病變部位，其次是基底神經(jīng)節(jié)，但頂葉病變占TSI患者的14%，僅占卒中患者的2.1%；頂葉病變和TSI之間存在顯著相關(guān)性，但許多頂葉功能(如手指失認(rèn)、圖形感覺(jué)、空間定向等)在基礎(chǔ)神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表中均無(wú)常規(guī)評(píng)估，導(dǎo)致發(fā)病24 h后部分TSI患者可能仍存在被忽視的未恢復(fù)的臨床癥狀[9-10]。

1.2TSI和TIA的區(qū)別和聯(lián)系 TSI和TIA的發(fā)病年齡有所不同。有研究認(rèn)為，TSI患者較TIA患者的年齡大[11]。但Kvistad等[5]的研究認(rèn)為，TSI患者較TIA患者年輕，以上兩項(xiàng)研究結(jié)論矛盾的原因可能是不確切的TIA診斷導(dǎo)致的。DWI可明顯顯示出現(xiàn)短暫癥狀患者腦梗死病灶的缺血病因，且與年齡無(wú)關(guān)。若患者DWI未發(fā)現(xiàn)腦梗死病灶，病因可能是血管病變(血管腔閉塞、血管壁損傷、血液成分異常等)或非血管病變(偏頭痛、癲癇發(fā)作、暈厥等) ，很多根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷為T(mén)IA的患者并未真正發(fā)生缺血性腦血管事件，而是出現(xiàn)了“TIA模擬”[2-3]。當(dāng)有短暫癥狀患者DWI檢查發(fā)現(xiàn)腦梗死病灶時(shí)，TSI的診斷較確切，并與年齡無(wú)關(guān)；當(dāng)有短暫癥狀患者DWI檢查未發(fā)現(xiàn)腦梗死病灶時(shí)，臨床醫(yī)師常根據(jù)患者年齡判斷。年齡是血管疾病的危險(xiǎn)因素，老年患者則?？紤]是血管病變引發(fā)的TIA；而年輕患者缺乏腦血管病變的危險(xiǎn)因素，故部分被診斷為“TIA模擬”，而非TIA，導(dǎo)致年輕TIA患者數(shù)據(jù)的丟失[12]。另有研究推測(cè)，頸動(dòng)脈狹窄或顱內(nèi)血管狹窄導(dǎo)致的動(dòng)脈血流受限可導(dǎo)致老年患者慢性低灌注，從而促進(jìn)了腦血管側(cè)支循環(huán)的建立，老年TIA患者可能存在較好的側(cè)支循環(huán)建立，對(duì)預(yù)防腦組織缺血病變的形成起到積極作用，但TSI和TIA患者的顱內(nèi)和顱外血管無(wú)顯著差異，并不支持此推測(cè)[13]。

超聲心動(dòng)圖和動(dòng)態(tài)心電圖是TSI或TIA患者的重要輔助檢查，尤其是病因不明的患者[2]。若DWI檢查顯示明確的腦缺血，應(yīng)更謹(jǐn)慎地尋找病因，較多TSI患者入院時(shí)同時(shí)被診斷出心房顫動(dòng)。在急性卒中Org 10172治療試驗(yàn)分類(lèi)中，TSI患者的病因分型多為心源性栓塞型，多接受華法林治療。由于具有既往心肌梗死史的TSI患者較TIA患者多，故缺血性心臟病被認(rèn)為是心源性腦卒中的危險(xiǎn)因素[14]。Inatomi等[15]對(duì)TIA的研究發(fā)現(xiàn)，心源性栓塞型TSI患者DWI的陽(yáng)性率較高，但機(jī)制尚不清楚。心源性栓塞型TSI可能與更嚴(yán)重的IS相關(guān)，并可增加DWI陽(yáng)性的概率；此外，由于血管和非血管病因，診斷為T(mén)IA的患者可能有“TIA模擬”，而TSI患者的血管病因更明確，如缺血性心臟病或陣發(fā)性心房顫動(dòng)[16]。

2 TSI的發(fā)病機(jī)制

2.1微栓子機(jī)制 微栓子在TSI的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Tanislav等[17]對(duì)18～55歲TIA患者的研究發(fā)現(xiàn)，15%DWI陽(yáng)性患者的病變位于皮質(zhì)或皮質(zhì)下，其中73%發(fā)生在左側(cè)半球，但具體原因尚不清楚；腦缺血的發(fā)生位置與TSI密切相關(guān)，由于閉塞處栓子在腦缺血再通過(guò)程中可能破裂成較小的碎片，小碎片可隨血流到達(dá)支配皮質(zhì)的遠(yuǎn)端血管，并堵塞遠(yuǎn)端皮質(zhì)小血管，導(dǎo)致不引起持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的微小閉塞，但有時(shí)也可引起缺血性病變。與灰質(zhì)相比，白質(zhì)的缺血耐受性更強(qiáng)；與主要神經(jīng)束集中的腦干相比，皮質(zhì)功能的神經(jīng)束較散在，因此，DWI顯示病變大小相似的情況下，位于皮質(zhì)的梗死不會(huì)引起嚴(yán)重持久的神經(jīng)缺損[18]。

2.2腦白質(zhì)病變 卒中后的恢復(fù)需要不同大腦部位間的完整連接，即完整的腦白質(zhì)傳導(dǎo)束對(duì)卒中后恢復(fù)至關(guān)重要[19]。缺血性腦損傷恢復(fù)的潛力可能部分取決于腦白質(zhì)病變的位置及其破壞程度。腦缺血損傷后的功能恢復(fù)是復(fù)雜的過(guò)程，有研究表明，白質(zhì)的完整性與白質(zhì)體積相關(guān)，急性腦卒中時(shí)，白質(zhì)的病變體積是發(fā)生梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。DWI顯示急性梗死且24 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀迅速得到緩解的患者白質(zhì)的病變體積較癥狀持續(xù)存在的患者小，IS腦白質(zhì)病變體積的平均值約為T(mén)SI的3倍，因此，TSI患者的癥狀可迅速改善，而IS患者的癥狀持續(xù)存在[21]。腦白質(zhì)病變體積越大損害越嚴(yán)重，大腦功能缺血的恢復(fù)越困難[20]。TSI大多為小梗死灶，隨著白質(zhì)病變體積的增加，TSI的發(fā)生率降低，可見(jiàn)，受損腦功能的恢復(fù)可能為一閾值，當(dāng)超過(guò)閾值時(shí)，癥狀可持續(xù)超過(guò)24 h，無(wú)白質(zhì)病變患者發(fā)生IS和 TSI的概率基本相同[22]。

2.3腦儲(chǔ)備機(jī)制 身高是胚胎、早期生命營(yíng)養(yǎng)和健康的重要指標(biāo)[23]。有研究顯示，致死性卒中患者的死亡率隨身高的增長(zhǎng)而降低,身高可能影響大腦的發(fā)育和腦儲(chǔ)備，并與心血管事件的認(rèn)知能力恢復(fù)有關(guān)[24-25]。有證據(jù)表明，具有豐富大腦儲(chǔ)備的患者可以更好地彌補(bǔ)腦血管事件帶來(lái)的神經(jīng)病理性缺損；還可更好地適應(yīng)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變[26]。腦儲(chǔ)備假說(shuō)認(rèn)為，較多的腦組織結(jié)構(gòu)(即腦體積、神經(jīng)元數(shù)目等)可能增加腦組織病理的耐受性[27]。當(dāng)大腦容量低于臨界閾值時(shí)，TSI患者表現(xiàn)出功能性損傷[28]。因此，在達(dá)到閾值前，大腦儲(chǔ)備較豐富的TSI患者可耐受較大的疾病負(fù)擔(dān)而不表現(xiàn)持續(xù)性癥狀。腦儲(chǔ)備是預(yù)測(cè)各種神經(jīng)疾病發(fā)病率和嚴(yán)重程度的因素，如創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、血管性癡呆等[26,29]。大多數(shù)研究是基于受教育程度或其他流行病學(xué)特征來(lái)測(cè)量大腦儲(chǔ)備，具體測(cè)量執(zhí)行較復(fù)雜，但與腦儲(chǔ)備的相關(guān)性更好，且步態(tài)和抑郁也與腦儲(chǔ)備相關(guān)[26,30-32]。

3 TSI中DWI陽(yáng)性的相關(guān)因素

3.1血尿素氮/肌酐 TSI患者血尿素氮/肌酐比值升高與DWI陽(yáng)性相關(guān)。TSI患者的血尿素氮/肌酐比值高于TIA患者[33]。血尿素氮/肌酐比值升高的TSI患者血漿滲透壓和心源性栓塞型TSI的發(fā)生率高于無(wú)血尿素氮/肌酐升高的人群[34]。當(dāng)血漿滲透壓升高時(shí)，腦組織脫水，可見(jiàn)由血尿素氮/肌酐比值確定的高血漿滲透壓所導(dǎo)致的組織脫水可能是TSI中DWI陽(yáng)性的原因之一。

3.2血糖 TSI急性期可出現(xiàn)血糖升高。急性高血糖是疾病期間代謝惡化引起的短暫高血糖，可能由已確診或尚未確診的糖尿病引起，但30%～40%的應(yīng)激性高血糖可逐漸恢復(fù)正常[35-36]。短暫高血糖常伴有短暫的高胰島素血癥，高血糖可通過(guò)多種復(fù)雜途徑誘導(dǎo)高凝性，在細(xì)胞水平上，高血糖和高胰島素血癥使組織纖溶酶原激活劑的活性降低，從而降低纖維蛋白的溶解潛力；此外，高血糖通過(guò)影響覆蓋血管壁的蛋白聚糖保護(hù)層，直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的脆性，導(dǎo)致血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附增強(qiáng)，并釋放內(nèi)皮糖球菌內(nèi)的凝血因子[37-38]。

急性高血糖可增加腦內(nèi)乳酸產(chǎn)生，并促進(jìn)低灌注危險(xiǎn)組織轉(zhuǎn)變?yōu)楣Ｋ?，?duì)卒中產(chǎn)生不利影響。乳酸產(chǎn)量的增加與腦缺血半暗帶的減少密切相關(guān)。急性期血糖升高可增強(qiáng)腦缺血半暗帶中的無(wú)氧代謝，乳酸積累導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，通過(guò)直接的神經(jīng)毒性或缺血級(jí)聯(lián)的繼發(fā)效應(yīng)加速腦缺血半暗帶轉(zhuǎn)化為腦梗死，如增加自由基形成，促進(jìn)谷氨酸釋放和改變細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)[39]?？梢?jiàn)，高血糖不僅是一種急性應(yīng)激反應(yīng)，也是促進(jìn)TSI中DWI陽(yáng)性的原因之一。

3.3血漿D-二聚體 TSI中血漿D-二聚體的水平升高[40]。纖維蛋白降解形成D-二聚體，并存在于血液中，D-二聚體是炎癥反應(yīng)的急性期反應(yīng)物。急性腦缺血患者D-二聚體水平升高的因素較多。Park等[41]研究證實(shí)，IS患者D-二聚體水平越高，相應(yīng)的腦梗死體積越大。D-二聚體增加是判斷全身血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)，因此，D-二聚體的水平可以反映全身和腦部血管凝血疾病或血栓形成[42]。D-二聚體可能激活炎癥反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞合成和釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β[43]。高水平的D-二聚體說(shuō)明可能存在血栓對(duì)內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)的高度抵抗[44]。綜上所述，D-二聚體水平越高，卒中進(jìn)展的可能性越大，DWI陽(yáng)性的概率越大[42]。

3.4神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間 神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)與DWI陽(yáng)性的發(fā)生相關(guān)。有證據(jù)表明，TSI癥狀持續(xù)時(shí)間>30 min是預(yù)測(cè)DWI存在異常的重要且獨(dú)立的因素[15]。神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)反映了腦組織缺血的嚴(yán)重程度，可能是大腦側(cè)支循環(huán)不良導(dǎo)致其支配的相應(yīng)腦組織供血不足[45]。

3.5DWI檢查時(shí)間 TSI患者DWI檢查時(shí)間與DWI陽(yáng)性相關(guān)。對(duì)73例TIA患者的臨床調(diào)查顯示，初始DWI檢測(cè)出現(xiàn)假陰性結(jié)果的概率以時(shí)間依賴性方式降低,發(fā)病后前3 h內(nèi),假陰性結(jié)果每小時(shí)均減少，預(yù)計(jì)3 h后不再出現(xiàn)假陰性結(jié)果，且初始DWI潛伏期≤2 h是初始假陰性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[46]。因此，出現(xiàn)TSI癥狀3 h后行DWI檢查是確診的最佳時(shí)機(jī)，可較好地避免出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，我國(guó)TSI的復(fù)發(fā)率較高，對(duì)TSI、TIA和IS相關(guān)因素的深入研究有助于發(fā)現(xiàn)與疾病預(yù)后相關(guān)的高危因素，提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)和警惕意識(shí)，積極做好緊急處理和二級(jí)預(yù)防，可有效防止復(fù)發(fā)性缺血事件的發(fā)生，提高高危人群和患者的生活質(zhì)量。TSI的發(fā)生可能與微栓子、腦白質(zhì)病變、腦儲(chǔ)備等關(guān)系密切，但目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，仍需病理生理、動(dòng)物和臨床等方面的深入研究。