CAR-T治療中的醫(yī)療干預(yù)與人體自然力的平衡*

劉曉航 許鈞杰 賈馥蔚 陳 未

①中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 北京 100730

醫(yī)學(xué)的誕生和發(fā)展是伴隨著人類認(rèn)識(shí)世界和改造世界的過程而不斷前進(jìn)的。在長(zhǎng)達(dá)數(shù)千年的歷史中，醫(yī)學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了古代醫(yī)學(xué)、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和近代醫(yī)學(xué)。進(jìn)入20世紀(jì)后，醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)緊密結(jié)合，發(fā)展成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。隨著21世紀(jì)生命科學(xué)和信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，新的醫(yī)療干預(yù)手段層出不窮，為疾病的治療提供了更多的機(jī)會(huì)和選擇，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生新的問題，引發(fā)新的思考。例如，醫(yī)療干預(yù)手段的快速發(fā)展不可避免地造成過度醫(yī)療的現(xiàn)象，導(dǎo)致過分依靠外部干預(yù)的診療趨勢(shì)，忽視了人體內(nèi)環(huán)境以及機(jī)體自然功能對(duì)疾病治愈起到的作用。

嵌合抗原受體T細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)治療作為近年來興起并逐步推廣和應(yīng)用于臨床的新型治療手段，體現(xiàn)了將外部醫(yī)療干預(yù)與人體自身免疫力相結(jié)合的理念。這為未來臨床實(shí)踐中醫(yī)療干預(yù)與人體自然力的結(jié)合與平衡勾勒出了一副美好的藍(lán)圖，從而進(jìn)一步提高了人們對(duì)疾病的認(rèn)知和診療的能力。

1 人體自然力與醫(yī)療干預(yù)中過度醫(yī)療的概述

究竟什么是人體的“自然力”？人體自然力是一個(gè)較為抽象的概念，難以說出一個(gè)確切統(tǒng)一的定義，但必須要指出的是，人體自然力絕不是違背和超越客觀科學(xué)規(guī)律的“超自然力”。被西方尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)生希波克拉底提出的體液學(xué)說中指出：膽液質(zhì)、血液質(zhì)、粘液質(zhì)和黑膽質(zhì)四種體液貫穿于人的一生，在體內(nèi)自然形成，不斷消耗又不斷產(chǎn)生，保持著一定的平衡狀態(tài)，對(duì)健康和疾病起很大作用。而傳統(tǒng)中醫(yī)的“五行學(xué)說”和“四體液學(xué)說”一樣，以人體的固有屬性為基礎(chǔ)，建立了一套對(duì)疾病解釋、說明的理論[1]。哲學(xué)理論認(rèn)為，內(nèi)因是事物變化發(fā)展的根本原因，外因是事物發(fā)展的必要條件，外因通過內(nèi)因起作用，外因和內(nèi)因可以相互轉(zhuǎn)化[2]。故而，人體自然力可以理解為以人的內(nèi)環(huán)境和免疫力的穩(wěn)定與健全為基礎(chǔ)的，機(jī)體自我修復(fù)的自然能力，但這一能力是符合客觀科學(xué)規(guī)律并且與外部醫(yī)療干預(yù)相互影響的。

適度的醫(yī)療干預(yù)應(yīng)當(dāng)是為患有某種疾病的病人提供有效、安全、便捷、耗費(fèi)合理的醫(yī)療服務(wù)，而對(duì)于過度醫(yī)療，從不同的角度有著不同的定義。美國(guó)社會(huì)學(xué)家文森特等從社會(huì)學(xué)的角度對(duì)過度醫(yī)療概念的認(rèn)定是：由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)人們生命采取了過多的控制和社會(huì)變得更多地依賴于醫(yī)療保健而引起的醫(yī)療。還有的學(xué)者將過度醫(yī)療定義為“醫(yī)療行業(yè)提供了超出個(gè)體和社會(huì)醫(yī)療保健實(shí)際需求的醫(yī)療服務(wù)”以及“多種因素引起的過度應(yīng)用超出疾病診療需求的診療手段的過程”[3]。隨著越來越多先進(jìn)的化驗(yàn)檢查和影像學(xué)檢查手段的出現(xiàn)，加之復(fù)雜的社會(huì)學(xué)以及經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，過度醫(yī)療的現(xiàn)象在當(dāng)今疾病的醫(yī)療干預(yù)中越發(fā)普遍。這一現(xiàn)象使醫(yī)療干預(yù)的代價(jià)大大增加，同時(shí)往往一味強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)代技術(shù)的絕對(duì)化而忽視了自然力的提升，甚至當(dāng)外界干預(yù)對(duì)自然力產(chǎn)生破壞時(shí)還會(huì)導(dǎo)致反作用。但令人欣喜的是，將外部醫(yī)療干預(yù)與人體內(nèi)部自然力相結(jié)合的醫(yī)學(xué)診療技術(shù)已經(jīng)悄然興起。

2 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法

CAR-T免疫療法是近年來應(yīng)用于臨床，完全不同于傳統(tǒng)的手術(shù)切除和放化療的一種利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞的細(xì)胞療法。顧名思義，CAR-T是由嵌合抗原受體和人體自身免疫T細(xì)胞兩部分組成。嵌合抗原受體通常由腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合區(qū)(理想的目標(biāo)抗原為僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)且所有腫瘤細(xì)胞表面均有表達(dá)的特異性抗原)、胞外鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)區(qū)構(gòu)成，是CAR-T的核心部件。目前，CAR-T技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出數(shù)代，第1代CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活是通過CD3z鏈的酪氨酸激活序列提供T細(xì)胞激活、裂解靶細(xì)胞、調(diào)解白介素-2以及體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用所需的信號(hào)。第2代CAR-T技術(shù)在第1代的基礎(chǔ)上，增加了一個(gè)共刺激信號(hào)分子，以促進(jìn)T細(xì)胞在體內(nèi)的增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用。第3代CAR在第2代的基礎(chǔ)上，又增加了一個(gè)新的共刺激信號(hào)分子，從而可取得更好的殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。

目前，CAR-T在臨床實(shí)踐中有用于實(shí)體瘤治療的相關(guān)報(bào)道，但目前主要還是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，并已逐漸廣為人知，下面以B細(xì)胞相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤為例進(jìn)行具體闡述。CD19是人體自身免疫B細(xì)胞表面高表達(dá)的一種蛋白，而在B細(xì)胞以外的人體細(xì)胞中幾乎沒有表達(dá)。當(dāng)B細(xì)胞發(fā)生惡性增殖后，細(xì)胞表面仍帶有標(biāo)志性的CD19分子，故而CD19分子成為了CAR-T治療的目標(biāo)分子靶點(diǎn)。以這一原理為基礎(chǔ)的CAR-T細(xì)胞治療在已經(jīng)反復(fù)進(jìn)行過多次化療并已經(jīng)產(chǎn)生復(fù)發(fā)或者耐藥的患者中，有效率仍能有60%～80%，并且可以維持一段時(shí)間的緩解。例如，在急性淋巴細(xì)胞白血病中，CAR-T治療后的完全緩解率可達(dá)90%，在慢性淋巴細(xì)胞白血病中，緩解率也在50%以上。在非霍奇金淋巴瘤中，也有越來越多進(jìn)行CAR-T治療的嘗試，也取得了良好的治療效果[4]。2014年Maude等[5]發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的以CD19為目標(biāo)分子的CAR-T細(xì)胞療法用于30名患者，其中27名患者達(dá)到了完全緩解，完全緩解率高達(dá)90%。需要指出的是，這27名達(dá)到完全緩解的患者中，有15名患者已經(jīng)進(jìn)行了干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)，還有2名患者已經(jīng)產(chǎn)生博納吐單抗耐藥。CAR-T治療后6個(gè)月，無事件生存率和總體生存率分別達(dá)到了67%和78%。隨著CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的地位日益提高，將會(huì)有越來越多CAR-T應(yīng)用于不同種血液系統(tǒng)腫瘤以及其他實(shí)體瘤的研究出現(xiàn)，并會(huì)有將CAR-T療法用于高治療風(fēng)險(xiǎn)的患者以及將CAR-T療法與傳統(tǒng)化療和自體干細(xì)胞移植相比較的臨床隊(duì)列，為臨床實(shí)踐中CAR-T的具體使用提供經(jīng)驗(yàn)。

當(dāng)然，CAR-T治療也可能引起相應(yīng)的不良反應(yīng)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)、CAR-T引起的腦病綜合征、不受控的T細(xì)胞擴(kuò)增、低丙種球蛋白血癥以及長(zhǎng)時(shí)間的血細(xì)胞減少癥與感染等，其中最常見的是細(xì)胞因子釋放綜合征。細(xì)胞因子釋放綜合征是由于CAR-T細(xì)胞回輸后高強(qiáng)度的免疫激活所導(dǎo)致的，常發(fā)生在輸注T細(xì)胞0天～7天，其發(fā)生率和強(qiáng)度與患者的腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)?？杀憩F(xiàn)為高熱、皮疹、心血管及胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致急性心臟事件、成人呼吸窘迫綜合征、神經(jīng)毒性、肝腎功能衰竭以及彌散性血管內(nèi)凝血等致命性CRS并發(fā)癥[6]。因此，制定好相應(yīng)的CRS臨床處理預(yù)案并加強(qiáng)細(xì)胞回輸后的監(jiān)控就顯得尤為重要。

3 CAR-T治療的出現(xiàn)預(yù)示著醫(yī)療干預(yù)即將進(jìn)入與人體自然力相結(jié)合的新時(shí)代

如上所述，CAR-T治療的完成需要同時(shí)由嵌合抗原受體(CAR)和人體免疫T細(xì)胞(T)兩部分構(gòu)成，兩者缺一不可，而CAR和T恰恰分別代表著外部醫(yī)療干預(yù)和人體本身內(nèi)在的自然力。我們認(rèn)為，CAR-T治療將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

3.1 CAR-T從治療設(shè)計(jì)上體現(xiàn)了將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力結(jié)合的理念

在CAR-T治療出現(xiàn)以前，腫瘤治療主要依靠手術(shù)、化療、放療、生物治療、中醫(yī)藥治療等治療手段。這些手段往往都只關(guān)注醫(yī)療干預(yù)本身，而忽略了人體的自然力，甚至在各自發(fā)展的過程中存在過度醫(yī)療干預(yù)的情況。以外科手術(shù)治療乳腺癌為例，1882年，Halsted等發(fā)現(xiàn)乳腺癌容易沿淋巴道以及血行轉(zhuǎn)移，進(jìn)而在傳統(tǒng)的單純?nèi)橄倌[塊切除的基礎(chǔ)上，首創(chuàng)了將乳腺腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)完整切除的乳腺癌根治術(shù)，使得乳腺癌的5年存活率達(dá)30%，這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)里程碑式的成就。隨后，在乳腺癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上，又出現(xiàn)了清掃內(nèi)乳動(dòng)脈和鎖骨上淋巴結(jié)的乳腺擴(kuò)大根治術(shù)，甚至還有切除范圍更廣的“超根治術(shù)”以及“擴(kuò)大超根治術(shù)”。然而事實(shí)證明，一味擴(kuò)大手術(shù)范圍不僅沒有帶來預(yù)期的效果，反而帶來了嚴(yán)重的副作用，如今保留患者乳腺組織及功能的乳腺癌保乳術(shù)已經(jīng)越發(fā)普遍。這種手術(shù)范圍由小變大，而后再由大變小的過程也反映了人們對(duì)腫瘤本質(zhì)和醫(yī)療干預(yù)理解的變化過程?；瘜W(xué)療法和放射治療都存在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)大量殺傷人體正常組織細(xì)胞的“敵我不分”的情況，而放療照射野的選擇以及化療多藥耐藥的問題又進(jìn)一步限制了各自的發(fā)展[7]。然而，與傳統(tǒng)的治療手段不同，CAR-T治療的核心理念在于利用T細(xì)胞本身固有的免疫防御和細(xì)胞殺傷作用的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)其針對(duì)腫瘤靶向性以及擴(kuò)增和殺傷能力，從而達(dá)到傳統(tǒng)治療手段所無法達(dá)到的治療效果。這一理念體現(xiàn)了內(nèi)因是事物變化發(fā)展的根本原因，外因是事物發(fā)展的必要條件，外因通過內(nèi)因起作用這一哲學(xué)觀點(diǎn)，而非單純依靠外界醫(yī)療干預(yù)而忽視了人體自身的免疫修復(fù)能力。

3.2 CAR-T在治療過程中運(yùn)用了將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合的方法

一個(gè)完整的CAR-T治療流程，通常由分離(從患者身上分離免疫T細(xì)胞)、修飾(給分離出的T細(xì)胞加入嵌合抗原受體)、擴(kuò)增(體外大量培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞)、回輸(將擴(kuò)增后的CAR-T輸回病人體內(nèi))、監(jiān)控(嚴(yán)密監(jiān)護(hù)CAR-T治療相關(guān)不良反應(yīng))五個(gè)步驟組成[8]。在這一流程中，以從患者身上分離免疫T細(xì)胞作為第一步，確立了人體自然力——具有殺傷腫瘤細(xì)胞功能的T細(xì)胞在治療過程中的基礎(chǔ)地位。將嵌合抗原受體加入分離出的T細(xì)胞并大量培養(yǎng)擴(kuò)增可以視為在人工創(chuàng)造的體外環(huán)境下，將人為醫(yī)療干預(yù)手段與自然免疫功能相融合，從而大大促進(jìn)人體自身免疫細(xì)胞的識(shí)別、殺傷、存活能力。之后回輸入病人體內(nèi)的擴(kuò)增后的CAR-T細(xì)胞，已是外部醫(yī)療干預(yù)與人體內(nèi)部自然力相結(jié)合的優(yōu)良產(chǎn)物，同時(shí)也體現(xiàn)了外因轉(zhuǎn)化為內(nèi)因，外因與內(nèi)因相互轉(zhuǎn)化的過程。

3.3 CAR-T的良好療效預(yù)示著將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合的方法未來可能有著良好的臨床應(yīng)用前景

如上所述，無論是針對(duì)實(shí)體瘤還是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，CAR-T治療均可起效。尤其在血液系統(tǒng)腫瘤中，包括白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞來源的淋巴瘤、T細(xì)胞來源的淋巴瘤，初治的患者、復(fù)發(fā)難治的患者，CAR-T更是有著明確、良好的效果。因此，CAR-T治療的出現(xiàn)，毫無疑問預(yù)示著腫瘤治療乃至總體醫(yī)療干預(yù)可能即將進(jìn)入與人體自然力相結(jié)合的新時(shí)代。

4 其他治療領(lǐng)域中醫(yī)療干預(yù)與人體自然力的結(jié)合

與CAR-T治療相似，另一個(gè)體現(xiàn)了將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合理念的治療方法是糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)技術(shù)。FMT技術(shù)是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者的胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道內(nèi)及腸道外疾病的治療。這一治療方法的核心是健康人的功能菌群，是人體自然力，也是自然力的一部分，這一治療過程中所進(jìn)行的人為醫(yī)療干預(yù)主要在于對(duì)健康的菌群進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理并將其移植進(jìn)入患者體內(nèi)。糞菌移植技術(shù)取得了令人意外的良好治療效果，多種疾病從FMT中獲益，這其中包括了艱難梭菌感染、炎癥性腸病等腸道疾病，甚至還包括糖尿病、肝硬化、腫瘤等胃腸道系統(tǒng)以外的疾病，在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療中，糞菌移植已經(jīng)被列入指南。中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者在糞菌移植的發(fā)展過程中做出了巨大的貢獻(xiàn)。2013年，張發(fā)明教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了FMT成功用于治療嚴(yán)重的克羅恩病合并腸內(nèi)瘺，為糞菌移植治療腸腔內(nèi)感染性病變或膿腫提供證據(jù)。2017年，何興祥團(tuán)隊(duì)報(bào)道了FMT治療癲癇的案例，從而為FMT治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了證據(jù)[9]。這是我國(guó)在將人體自然力與醫(yī)療干預(yù)結(jié)合從而服務(wù)臨床診療上做出的令人驕傲的貢獻(xiàn)。

將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合的理念也越來越多地滲透在臨床常見病的診療過程中。以高血壓病和糖尿病這兩種在全世界范圍內(nèi)人群中最為常見的慢性病為例。在2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的最新高血壓病診療指南中明確指出，在達(dá)到進(jìn)行藥物治療的指征之前，高血壓病患者均應(yīng)進(jìn)行非藥物干預(yù)：減重、健康的飲食、減少鈉鹽的攝入、適當(dāng)增加鉀的攝入、增加體育鍛煉、減少酒精攝取在指南中都是ⅠA級(jí)推薦[10]。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2018年最新發(fā)布的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中同樣將生活方式的管理放在了藥物干預(yù)之前。指南中指出，生活方式的改變是糖尿病治療中的一個(gè)基礎(chǔ)部分，這包括了糖尿病患者的自我管理教育、醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療、身體鍛煉、戒煙以及心理社會(huì)學(xué)方面的關(guān)懷。這些干預(yù)措施應(yīng)貫穿于糖尿病的整個(gè)治療過程中，以加強(qiáng)血糖的控制[11]。在上述權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的疾病管理指南中，不謀而合地提到了鍛煉、飲食、戒煙限酒等，而這些，恰恰正是在外在的醫(yī)療干預(yù)之前所進(jìn)行的針對(duì)人體內(nèi)環(huán)境以及自身免疫力的修復(fù)和加強(qiáng)，以期通過提高人體的自然力，減少甚至避免不必要的醫(yī)療干預(yù)。而事實(shí)證明，這樣的治療策略往往確實(shí)可以在一部分病人不使用藥物等外界醫(yī)療干預(yù)的條件下，取得較好的效果，創(chuàng)造社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

由此可見，不僅是在CAR-T治療以及糞菌移植這樣的新興醫(yī)療干預(yù)技術(shù)中，在常見病、多發(fā)病的診療常規(guī)中，將醫(yī)療干預(yù)與人體自然力相結(jié)合的概念也是在逐漸滲透并生根發(fā)芽。

5 結(jié)語

根據(jù)唯物辯證法的發(fā)展觀，事物的發(fā)展呈現(xiàn)波浪式前進(jìn)、螺旋式上升，道路是曲折和迂回的，但發(fā)展的總趨勢(shì)是前進(jìn)和上升的，醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展亦復(fù)如是。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)歷過甚至仍在繼續(xù)經(jīng)歷著過度醫(yī)療的困惑，但相信，以CAR-T治療為代表的與人體自然力相結(jié)合的醫(yī)療干預(yù)理念和手段，必將成為日后醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，為整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展帶來前所未有的機(jī)遇和動(dòng)力。