基于“癌毒致虛”理論探討腫瘤惡病質(zhì)的中醫(yī)藥治療

李克雄，曾普華，郜文輝 ，王亞琪，張振，何鳳姣

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長(zhǎng)沙 410026)

惡病質(zhì)是以持續(xù)性骨骼肌丟失(伴或不伴脂肪組織丟失)為特征，不能被常規(guī)營(yíng)養(yǎng)治療逆轉(zhuǎn)，逐步導(dǎo)致機(jī)體功能損傷的多因素綜合征[1]。腫瘤惡病質(zhì)(Cancer Cachexia，以下簡(jiǎn)稱CC)的臨床表現(xiàn)有：肌肉組織萎縮和分解、厭食、進(jìn)行性體重減輕、貧血等[2]。其在晚期腫瘤中的發(fā)生率達(dá)50%～80%，近20%的晚期腫瘤患者直接死于CC。惡病質(zhì)導(dǎo)致的機(jī)體功能損傷、抗腫瘤治療不耐受及促腫瘤轉(zhuǎn)移，是腫瘤晚期患者生活質(zhì)量低下、治療效果欠佳、預(yù)后極差的主要原因。改善CC狀態(tài)是提高患者生活質(zhì)量和療效的關(guān)鍵。CC可歸屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。本文試基于“癌毒致虛”理論探討CC的中醫(yī)藥治療。

1 腫瘤惡病質(zhì)的現(xiàn)代研究概括

CC產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)可的有：①腫瘤持續(xù)性炎性狀態(tài)刺激：研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤及其微環(huán)境中多種促炎細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和γ干擾素(IFN-γ)，直接干擾脂肪、蛋白質(zhì)代謝途徑，導(dǎo)致惡病質(zhì)的出現(xiàn)。②能量代謝的異常：腫瘤細(xì)胞以低效的有氧糖酵解方式獲能加大了機(jī)體的能量消耗；促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6激活多種蛋白水解途徑(如泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑、鈣離子依賴的蛋白水解途徑等)及蛋白質(zhì)合成降低導(dǎo)致骨骼肌分解；脂肪動(dòng)員因子(Lipid-mobilizing factor，LMF)刺激脂肪組織中脂肪酸的分解、白細(xì)胞介素6(IL-6)促進(jìn)白色脂肪棕色化，使脂肪組織流失。③多種原因引起的厭食：N Fujitsuka等[3]研究發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6可通過(guò)促進(jìn)下丘腦分泌5-羥色胺(5-HT)，抑制下丘腦中促進(jìn)食欲的NPY蛋白表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致食欲下降。腫瘤導(dǎo)致的消化道梗阻及抗腫瘤治療導(dǎo)致厭食。腫瘤通過(guò)多種策略加快機(jī)體消耗以滿足其無(wú)限增殖的能量需求。目前治療CC的藥物包括食欲刺激藥(甲地孕酮及胃饑餓素)、蛋白降解抑制劑(三肽基乙醛)、抗炎藥(沙利度胺、塞來(lái)昔布、布洛芬)等，其在臨床獲得一定療效，但未延長(zhǎng)患者的總生存期，同時(shí)還出現(xiàn)了水鈉潴留、靜脈血栓等毒副作用。

2 基于“癌毒致虛”理論論治腫瘤惡病質(zhì)

中醫(yī)古籍中雖未出現(xiàn)“惡病質(zhì)”一詞，但與其相應(yīng)的文墨卻卷帙浩繁?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便……”似為對(duì)肺癌惡病質(zhì)患者的描述；《金匱要略血痹虛勞病脈證并治》首次提及“虛勞”，其中“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食……內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑”的描述與CC的癥狀高度吻合，后世醫(yī)家普遍把“惡病質(zhì)”歸為中醫(yī)“虛勞”范疇。

周老首提“癌毒”理論，潘老[4-5]指出“瘀、毒、虛”是惡性腫瘤的基本病機(jī)，“癌毒致虛”是腫瘤惡病質(zhì)的基本病因病機(jī)。正虛是惡病質(zhì)的病理基礎(chǔ)，癌毒是惡病質(zhì)的致病要因。

癌毒膠結(jié)致機(jī)體臟腑功能失調(diào)、氣血津液代謝紊亂，癌毒耗散致正氣虧虛，促成了CC。癌毒為有形之邪，干擾機(jī)體正常的氣血津液代謝，形成痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物。癌毒內(nèi)蘊(yùn)，影響脾胃運(yùn)化水谷精微，致氣血生化乏源，加之消耗機(jī)體大量精微物質(zhì)，日久導(dǎo)致臟腑功能敗壞而出現(xiàn)的“虛勞”之候。CC并非單純的虛證，癌毒是其產(chǎn)生的主要原因。因此治療CC，應(yīng)在“扶正培本”的基本治則上，重視化癌解毒，運(yùn)用化瘀、散結(jié)、解毒等法泄其邪氣以助正氣恢復(fù)。

3 中醫(yī)藥治療腫瘤惡病質(zhì)的現(xiàn)代研究概述

3.1 扶正培本

正氣虧虛是腫瘤形成的基本病因。如張?jiān)亍痘罘C(jī)要》云：“壯人無(wú)積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積?！崩顤|垣在《脾胃論》中指出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，并提出“養(yǎng)正積自除”。虛則補(bǔ)之，損者益之，治療CC應(yīng)重視扶正培本，協(xié)調(diào)機(jī)體五臟六腑、氣血津液之功能。扶正培本包括益氣健脾、滋陰補(bǔ)血、健脾補(bǔ)腎、養(yǎng)陰溫陽(yáng)、理氣消食等法。

3.1.1 益氣補(bǔ)血法 徐玲等[6]發(fā)現(xiàn)四君子湯通過(guò)降低TNFα、IL-1、IL-6細(xì)胞因子水平，提高IGF-1表達(dá)，改善癌性惡病質(zhì)小鼠的營(yíng)養(yǎng)狀況，延緩惡病質(zhì)的發(fā)展。蘇玲等[7]發(fā)現(xiàn)癌舒康膠囊(人參、白術(shù)、茯苓、甘草、當(dāng)歸、雞血藤等)能抑制惡病質(zhì)小鼠脂肪分解，降低小鼠血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(ch)和細(xì)胞因子TNF-a水平。蔡云等[8]發(fā)現(xiàn)白術(shù)揮發(fā)油通過(guò)促進(jìn)IL-2的表達(dá)同時(shí)降低TNF-α、IL-6的表達(dá)，增加惡病質(zhì)小鼠攝食量、延緩腫瘤生長(zhǎng)。上述研究表明，益氣補(bǔ)血法能降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制脂肪組織及骨骼肌分解，增進(jìn)食欲，改善惡病質(zhì)癥狀。

3.1.2 健脾補(bǔ)腎法 三大能量物質(zhì)消耗增加而生成減少是CC的特征。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，機(jī)體的能量代謝依靠脾主運(yùn)化、腎主氣化功能的有序進(jìn)行?！澳I為先天之本，主藏精，主生長(zhǎng)發(fā)育，脾為后天之本，主運(yùn)化水谷，為氣血生化之源。”脾失健運(yùn)，腎失氣化，則水谷不能化生氣血。中醫(yī)治療CC重視脾腎的調(diào)補(bǔ)。劉娜等[9]以溫腎健脾法(黨參、黃芪、茯苓、菟絲子、仙靈脾、肉蓯蓉、細(xì)辛、干姜等)治療CC，治療組在臨床療效、證侯積分、KPS評(píng)分、食欲改善、生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于甲地孕酮組，且未見(jiàn)不良反應(yīng)。

3.1.3 滋陰溫陽(yáng)法 中醫(yī)認(rèn)為，機(jī)體負(fù)瘤日久，必將導(dǎo)致元陰元陽(yáng)的虛損?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇第五》載：“陽(yáng)化氣，陰成形”，人之形體成于陰陽(yáng)，陰陽(yáng)虛損則形體皆極。周麗[10]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰法(北沙參、石斛、麥冬、制黃精等)干預(yù)腫瘤惡病質(zhì)小鼠，相較于甲地孕酮組，其生存期明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，血清瘦素升高水平及血清甘油三酯、膽固醇降低水平與甲地孕酮組相當(dāng)。崔慧娟等[11]發(fā)現(xiàn)參附注射液(紅參，黑附片)能降低CC患者血清TNF-α、IL-6、IL-1的表達(dá)，改善腫瘤惡病質(zhì)患者食欲。上述研究表明，滋陰溫陽(yáng)法可以通過(guò)抑制脂肪組織分解、降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)，治療惡病質(zhì)。

3.1.4 理氣消食法 脾胃為后天之本，張景岳云：“胃氣為養(yǎng)生之主，胃強(qiáng)則強(qiáng)，胃弱則衰，有胃則生，無(wú)胃則死?！崩铌教岢觥鞍补葎t昌，絕谷則亡”，可見(jiàn)脾胃之氣與疾病預(yù)后密切相關(guān)。李佳汝等[12]發(fā)現(xiàn)加味枳術(shù)顆粒(枳實(shí),白術(shù),陳皮,半夏,神曲,麥芽,山楂,荷葉)能改善腫瘤患者的食欲,其臨床療效與醋酸甲地孕酮相當(dāng)，而在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于醋酸甲地孕酮。嚴(yán)偉華[13]發(fā)現(xiàn)香砂枳術(shù)煎(香附，砂仁，白術(shù)，枳實(shí)，神曲，麥芽，焦山楂等)能改善腫瘤惡病質(zhì)患者食欲并增加體重，對(duì)提高治療的耐受性及生活質(zhì)量有益。上述研究表明，理氣消食法能明顯改善食欲，對(duì)于惡病質(zhì)導(dǎo)致的厭食有良好療效。

3.2 化癌解毒

中醫(yī)認(rèn)為“痰、瘀、毒”的炎性病理環(huán)境推動(dòng)了腫瘤的進(jìn)展?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多癌癥發(fā)生于感染、慢性刺激和炎癥反應(yīng)部位。炎性細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，為腫瘤形成、增殖和遷移創(chuàng)造條件。癌毒為有形之邪，為痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物內(nèi)結(jié)而成。治療CC應(yīng)當(dāng)在扶正的同時(shí)運(yùn)用清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等法以泄實(shí)邪，邪氣虛則正氣得復(fù)。

常用的清熱解毒抗癌中藥有重樓、半枝蓮、白花蛇舌草、龍葵、冬凌草、白英、苦參等。常用活血化瘀類(lèi)中藥如莪術(shù)、三棱、石見(jiàn)穿、桃仁、土鱉蟲(chóng)、丹參、乳香、沒(méi)藥、水蛭、急性子等。常用軟堅(jiān)散結(jié)類(lèi)中藥如夏枯草、山慈菇、半夏、天南星、生牡蠣、浙貝、穿山甲、八月扎、瓦楞子等。

3.2.1 清熱解毒法 《醫(yī)林改錯(cuò)》載：“溫毒在內(nèi)燒煉其血，血受燒煉，其血必凝。是毒邪傷絡(luò)，血溢成瘀，熱毒內(nèi)壅，絡(luò)氣阻遏?！焙笫泪t(yī)家認(rèn)為，熱毒是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，清熱解毒法應(yīng)貫穿抗腫瘤治療的全程。李斌等[14]發(fā)現(xiàn)清熱養(yǎng)陰中藥復(fù)方(黃芩、北沙參、麥冬、葛根、丹參、南沙參等)能明顯減低肺癌晚期惡病質(zhì)小鼠血清TNF-α、IL-6含量及腫瘤組織 TNF-α、TNF-R2表達(dá)。杜秀平等[15]研究發(fā)現(xiàn)清熱養(yǎng)陰法(黃芩、桑白皮、葛根、栝樓、沙參、麥冬等)能顯著降低惡病質(zhì)小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10水平，同時(shí)上調(diào)IL-2的表達(dá)而增強(qiáng)細(xì)胞免疫。上述研究表明，清熱解毒法能改善腫瘤炎性微環(huán)境，下調(diào)促炎細(xì)胞因子表達(dá)，改善惡病質(zhì)癥狀。

3.2.2 化瘀散結(jié)法 《丹溪心法》云：“塊乃形之物，痰與食積死血成聚”；《醫(yī)林改錯(cuò)》載：“結(jié)塊者必有形之血也”；張媛等[16]發(fā)現(xiàn)化瘀填精法(莪術(shù)，桂枝，鱉甲，丹參等)能顯著升高CC患者的血紅蛋白、前白蛋白及血清白蛋白水平；《內(nèi)經(jīng)》載：“堅(jiān)者消之…結(jié)者散之”，指出軟堅(jiān)散結(jié)法的重要性；張?zhí)N超等[17]研究發(fā)現(xiàn)消巖湯(夏枯草，姜黃，郁金，牡蠣，蜂房等)能通過(guò)減少惡病質(zhì)小鼠促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6表達(dá)、抑制 MAFbx和 MURF-1基因表達(dá)、升高血清中瘦素、白蛋白、CD4+/CD8+水平來(lái)抑制肌肉蛋白質(zhì)降解、改善厭食、提高免疫力，從而逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)。

4 典型病例舉隅

陳某，男，65歲，長(zhǎng)沙人，畢Ⅱ式胃大切術(shù)后。2016年2月因上腹部疼痛就診于湖南省腫瘤醫(yī)院，行胃鏡示：吻合口炎，考慮Ca？病檢結(jié)果(病檢號(hào)52642)：(胃吻合口)低分化腺癌。腹部CT示:胃周、腹膜、腸系膜多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腹水。2016年6月來(lái)院就診前已完成SOX方案化療1周期，入院見(jiàn)：左上腹脹痛，無(wú)惡心嘔吐，偶有發(fā)熱，汗出，脘痞納呆，發(fā)病以來(lái)體重下降約10 kg，舌淡暗苔薄脈細(xì)弱。中醫(yī)辨為脾氣虛弱，瘀毒內(nèi)結(jié)證，方予益氣化瘀解毒湯加減，方中生曬參、白術(shù)、茯苓、黃芪益氣扶正；山慈菇、法半夏、瓦楞子、壁虎化瘀消痰散結(jié)；重樓、菝葜、石上柏清熱解毒；輔以女貞子、枸杞子補(bǔ)益肝腎；雞內(nèi)金、山楂、麥芽、谷芽消食健脾，甘草調(diào)和諸藥?；颊呙吭聛?lái)院住院復(fù)查，住院期間繼續(xù)SOX方案化療3周期，并行阿帕替尼(0.5 g qd)靶向治療。同時(shí)予以中藥持續(xù)干預(yù)，在原方基礎(chǔ)上隨證加減。至2018年12月末次復(fù)查時(shí)，患者體重增加5 kg，且無(wú)明顯納差、消瘦，全身CT未見(jiàn)新發(fā)病灶，病程至今已2年10月余。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年上升，如何有效控制惡病質(zhì)，提高抗腫瘤治療效果，延長(zhǎng)患者生存期，成為抗腫瘤治療的難題。中醫(yī)理論認(rèn)為，CC的形成，是邪正交爭(zhēng)、正虛邪實(shí)的結(jié)果?！鞍┒尽奔仁遣±懋a(chǎn)物，也是致病因素。腫瘤微環(huán)境中促炎細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)介導(dǎo)了惡病質(zhì)癥狀的產(chǎn)生，與中醫(yī)“癌毒致虛”理論相應(yīng)。中醫(yī)治療CC在扶正基礎(chǔ)上，予以清熱解毒、化瘀散結(jié)、運(yùn)用蟲(chóng)類(lèi)藥攻毒之法在臨床上取得可喜療效，為從“癌毒致虛”論治CC提供臨床依據(jù)。目前，中西醫(yī)治療CC的策略仍很缺乏，更多惡病質(zhì)相關(guān)的機(jī)制研究及中藥西藥的新藥開(kāi)發(fā)仍需進(jìn)一步探索。