治療產(chǎn)后抑郁癥新藥(brexanolone)
——布瑞諾龍

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是女性于產(chǎn)褥期出現(xiàn)的明顯精神綜合征。2016年流行病學(xué)資料顯示，全球PPD患者有3億例，發(fā)達(dá)國家抑郁癥患病率為7%～40%。美國每年約40萬例，我國患病率為1.1%～52.1%，平均為14.7%，具有較高的發(fā)病率。PPD臨床表現(xiàn)主要為明顯的功能障礙、情緒低落，對新生兒冷落及食欲減退、難以入睡、注意力不集中、嚴(yán)重乏力、行動不便和喪失自信等與抑郁相關(guān)癥狀。通常在妊娠晚期或分娩后4周內(nèi)開始發(fā)作，是孕產(chǎn)婦產(chǎn)后自殺的首要原因，也是分娩最常見的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。PPD可在3～6個月自行恢復(fù)，但嚴(yán)重的可持續(xù)1～2年，甚至更長時間，再次妊娠時PPD復(fù)發(fā)率為20%～30%。PPD首次發(fā)作后約半數(shù)以上會在未來5年內(nèi)再次發(fā)作，有1/3患者甚至在第1年內(nèi)再次發(fā)作。brexanolone是一種天然的內(nèi)源性孕烷神經(jīng)類固醇，突觸和外突觸γ-氨基丁酸A型 (gamma-aminobutyric acid type A，GABAa)受體陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)藥。曾用名為allopregnanolone，3α，5α-tetrahydro-progesterone(3α，5α-THP)，暫譯名為布瑞諾龍，亦譯為別孕烯醇酮、別孕烷醇酮、異妊娠烯醇酮、異孕烷醇酮及四氫孕酮。英文化學(xué)名為3α-Hydroxy-5α-pregnan-20-one。中文化學(xué)名為3α-羥基-5α-孕甾烷-20-酮，代號為SAGE-547及 SGE-102。別孕烯醇酮最初由美國加利福尼亞大學(xué)研制，授權(quán)給美國Sage生物制藥公司開發(fā)，研制成含布瑞諾龍及磺丁基醚β-環(huán)糊精增溶藥的注射液(以下簡稱為BRX)，用于治療PPD。GABAa受體起到抑制大腦神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動的作用，有效地恢復(fù)PPD。2016年8月23日，靜脈注射布瑞諾龍治療PPD獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)突破性療法認(rèn)定。該公司于2018年4月24日向美國FDA遞交治療PPD新藥布瑞諾龍注射液上市申請。2018年11月2日，F(xiàn)DA精神藥理學(xué)藥物咨詢委員會和藥物安全與風(fēng)險管理咨詢委員會以17：1投票數(shù)支持布瑞諾龍注射液的有益療效。但咨詢委員會考慮到三項安慰藥對照臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)，要求Sage公司向FDA提交一份建議風(fēng)險評估和減輕策略(risk evaluation and mitigation strategy，REMS)的計劃，其中需有確保安全使用的要素(elements to assure safe use，ETASU)。并選擇將《處方藥申報者付費法案(Prescription drug user fee act，PDUFA)》的目標(biāo)日期延長3個月，以便提交未在原始新藥上市申請中提交的ETASU的REMS，作為延期的一部分，F(xiàn)DA未要求Sage公司提供補(bǔ)充任何其他臨床數(shù)據(jù)或其他信息。2019年3月19日布瑞諾龍靜脈注射藥獲準(zhǔn)上市，商品名為Zulresso?，成為第一款獲得FDA批準(zhǔn)的治療PPD的新藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未進(jìn)行布瑞諾龍的致癌性試驗。布瑞諾龍無基因毒性，體外微生物誘變Ames 試驗，人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗均為陰性[3]。

1.2對生殖能力的影響 給予雌、雄大鼠注射BRX≥90 μg·kg-1·h-1，此劑量相當(dāng)于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的血漿藥物濃度2倍，可致雌、雄大鼠生育和繁殖能力損傷。布瑞諾龍使雌大鼠交配能力和生育能力指數(shù)下降，增加交配天數(shù)，發(fā)情周期延長和(或)不規(guī)則，早期再吸收的數(shù)量和植入后丟失率增加。經(jīng)28 d恢復(fù)期后，不良影響可逆。布瑞諾龍使雄大鼠交配能力和生育能力指數(shù)下降，降低其與雌大鼠交配的受孕率，并使前列腺下部、精囊、附睪體質(zhì)量下降，減少精子數(shù)量。給予雌、雄大鼠0.8倍MRHD，對其生育和繁殖能力無影響。孕大鼠和孕兔分別連續(xù)靜脈注射BRX 60和30 μg·kg-1·h-1，其母體血漿藥物濃度分別為MRHD的5和6倍，未見出現(xiàn)畸胎；但孕大鼠使胚胎的體質(zhì)量下降，孕兔胚胎后期再吸收升高，胎崽體質(zhì)量下降。輸注≥BRX 15 μg·kg-1·h-1，其血漿濃度為3倍MRHD，活胎數(shù)減少；BRX 30 μg·kg-1·h-1，為6倍MRHD血漿濃度，出現(xiàn)母體毒性反應(yīng)，食物攝取量減少，降低體質(zhì)量增加和(或)體質(zhì)量減少，胚胎植入后丟失率較高。血漿濃度分別為MRHD的2倍和1.2倍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。在孕大鼠的器官形成期，整個孕期和哺乳期，連續(xù)輸注BRX 30和 60 μg·kg-1·h-1，其血漿藥物濃度分別為MRHD的2倍和5倍，出生后死胎數(shù)增加和活崽數(shù)減少，而血漿藥物濃度為MRHD的0.8倍，無此現(xiàn)象。雌性動物的血漿藥物濃度為MRHD5倍時，其后代出現(xiàn)神經(jīng)行為缺陷的過度的驚嚇反應(yīng)，而血漿藥物濃度為MRHD的2倍，無此毒性反應(yīng)[3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 布瑞諾龍是一種神經(jīng)活性類固醇，在體內(nèi)自然存在，由女性黃體酮激素代謝生成的產(chǎn)物。與巴比妥類似，布瑞諾龍顯示出突觸和突觸外GABAa受體陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)藥活性。通過使GABAa受體鈣通道更頻繁、更長久地打開，增強(qiáng)GABA在此類受體的活性。GABA是人體內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。布瑞諾龍在不同于苯二氮類藥物的結(jié)合部位上，對GABAa受體產(chǎn)生增強(qiáng)作用。GABA與神經(jīng)元突觸中的GABAa受體結(jié)合時，氯離子通過受體中離子通道在神經(jīng)元細(xì)胞膜上傳導(dǎo)。當(dāng)有足夠的氯離子時，局部相關(guān)的神經(jīng)元膜電位超極化，使動作電位的激發(fā)變得更困難或不可能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的激發(fā)減少，參與神經(jīng)通路引起PPD的某些特征，如精神壓力、焦慮等也相應(yīng)減輕。PPD是一種情緒障礙，可影響分娩后的婦女?；加蠵PD的女性會經(jīng)歷極度的悲傷、焦慮和疲憊，這可能使之難以進(jìn)行或甚至是危險地進(jìn)行各種日?；顒踊蛘疹欁约杭靶律鷭雰骸１M管PPD的確切病理生理學(xué)尚不清楚，但在患有PPD風(fēng)險的女性中，神經(jīng)活性類固醇波動和減少可能因此使產(chǎn)婦易受到PPD的影響。合成的布瑞諾龍可促進(jìn)陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)藥的作用，促使GABAa恢復(fù)調(diào)節(jié)作用，使GABAa受體水平和表達(dá)在產(chǎn)后逐漸恢復(fù)正常。如內(nèi)源性布瑞諾龍及其衍生物、GABA和GABA受體的血液濃度變化曲線出現(xiàn)不可預(yù)測的快速波動。內(nèi)源性布瑞諾龍水平在分娩后會迅速下降或波動，GABAa受體水平和表達(dá)在整個妊娠期間降低和下調(diào)。布瑞諾龍治療PPD的新機(jī)制可能與潛在的病理生理學(xué)直接相關(guān)，而與其他抗抑郁藥物的藥理作用完全無關(guān)。布瑞諾龍在成人PPD治療中的作用機(jī)制尚不完全理解，但與其對GABAa受體的陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)有關(guān)，為降低產(chǎn)婦受PPD的影響發(fā)揮積極的作用[1，3]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1對GABA受體表達(dá)的活性 在哺乳動物表達(dá)重組人GABAa受體亞單位的細(xì)胞系中，如α1β2γ2受體，α4β3δ受體和α6β3δ受體，布瑞諾龍有增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的表達(dá)作用。尚不清楚布瑞諾龍接觸與應(yīng)答的關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時間過程[1，3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) Ⅰ期臨床試驗，30例成人健康受試者進(jìn)行隨機(jī)、安慰藥和陽性藥對照，雙盲、三相交叉全程監(jiān)控QT間期的研究，所有受試者在接觸1.9倍最高推薦輸注速率，布瑞諾龍90 μg·kg-1·h-1，QT間期的延長無臨床意義[1，3]。

2.3藥動學(xué) 在輸注BRX 30 μg·kg-1·h-1(簡稱BRX30)至3倍最大推薦劑量BRX 270 μg·kg-1·h-1的劑量范圍內(nèi)，藥動學(xué)參數(shù)與劑量呈正相關(guān)。輸注BRX60 μg·kg-1·h-1(簡稱BRX60)和90 μg·kg-1·h-1(簡稱BRX90)，穩(wěn)態(tài)的接觸量均值分別為52 ng·mL-1和79 ng·mL-1[1，3]。

2.3.1吸收 成人口服布瑞諾龍的吸收率很低，口服生物利用度約<5%，嬰兒的接觸可能更低[1，3]。

2.3.2分布 布瑞諾龍的分布容積約為3 L·kg-1，提示布瑞諾龍可廣泛分布于各組織中。血漿蛋白結(jié)合率>99%，并與血漿藥物濃度無關(guān)[1，3]。

2.3.3消除 布瑞諾龍的終末端半衰期約9 h，血漿總清除率約1 L·h-1·kg-1[1，3]。

2.3.4代謝 布瑞諾龍經(jīng)3種非CYP酶途徑廣泛代謝，分別為醛酮還原酶(aldo-keto reductases，AKRs)、還原酮基，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(glucuronosyltransferases，UGTs)的葡萄糖醛酸化和硫酸基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase，SULTs)的硫酸化。循環(huán)中3種主要代謝物無藥理學(xué)活性，不增加布瑞諾龍的療效[1，3]。

2.3.5排泄 服用帶放射性標(biāo)記的布瑞諾龍后，從糞便回收放射性物質(zhì)47%，主要是代謝物，從尿液回收放射性物質(zhì)42%，<1.0%是原形藥[1，3]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) 嚴(yán)重腎損傷患者及輕度、中度和重度肝損傷患者接受布瑞諾龍，其藥動學(xué)無臨床意義的差異。尚不清楚終末期腎病患者[stage renal disease，ESRD，eGFR <15 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的藥動學(xué)參數(shù)，應(yīng)避免給ESRD患者使用布瑞諾龍[1，3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 Sage生物制藥公司擬開展布瑞諾龍靜脈注射液治療產(chǎn)后抑郁癥8項臨床試驗研究，累計納入PPD患者 514例，其中，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗1項，25例；Ⅱ期臨床試驗3項31例，Ⅲ期臨床試驗4項，458例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已全部完成臨床試驗研究。該公司已公開報道3篇臨床試驗結(jié)果，其中，Ⅱ期臨床試驗1篇，Ⅲ期臨床試驗1篇，內(nèi)含2部分Ⅲ期臨床試驗結(jié)果[1，3-5]。

3.1.1臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn) ①受試者在篩選期必須停止哺乳或如果仍在哺乳或準(zhǔn)備母乳喂養(yǎng)必需暫時停止給嬰兒喂奶；②受試者在分娩后不早于3個月及不遲于前4周經(jīng)軸I 障礙的臨床訪談提綱(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I，SCID-I)診斷患有嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作；③受試者為產(chǎn)后≤6個月；④受試者必須能接受靜脈注射治療[3-5]。

3.1.2臨床實驗排除標(biāo)準(zhǔn) ①受試者患有活動性精神病；②與產(chǎn)后抑郁癥指數(shù)相關(guān)的企圖自殺的病例；③有雙相情感障礙病史；④有癲病史[3-5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁癥患者采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD)測定，經(jīng)布瑞諾龍靜脈注射液治療后與安慰藥比較對抑郁癥狀基線的變化值。時限為3 d[3-5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①測定基線不良事件(AEs)發(fā)生率、受試者的生命體征、臨床實驗室評估和心電圖(ECG)參數(shù)，比較布瑞諾龍靜脈注射液與安慰藥的安全性和耐受性，時限為30 d。②用哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)評估自殺意念和行為的基線變化，比較布瑞諾龍靜脈注射液與安慰藥的安全性，時限為30 d[3-5]。

3.2臨床試驗一 一項含有兩組多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，招募PPD患者375例，經(jīng)篩查符合臨床試驗條件的PPD患者285例。臨床試驗一組的編號為NCT02942004)，受試者HAMD評分≥26的嚴(yán)重PPD患者，納入符合臨床試驗條件的PPD患者147例，隨機(jī)接受BRX90組(n=45)、BRX60組(n=47)或安慰藥組(n=46)。臨床試驗二組編號為NCT02942017，受試者HAMD評分為20～25的中度PPD患者，納入符合臨床試驗條件的PPD患者108例，隨機(jī)分配接受BRX90組(n=54)或安慰劑組(n=54)。梯級遞增劑量為連續(xù)輸注60 h，達(dá)到目標(biāo)劑量為每小時布瑞諾龍注射液90 μg·kg-1(BRX90)。兩組患者接受輸注劑量的安排為：BRX30，4 h；BRX60，20 h；BRX90，284 h；BRX60，4 h和BRX30，4 h。臨床試驗一組部分患者也評估梯級遞增目標(biāo)劑量為每小時布瑞諾龍注射液60 μg·kg-1(BRX60)，其輸注劑量的安排為：BRX30，4 h；BRX60，52 h和BRX30，4 h[3-5]。

3.2.1患者疾病基線特征

3.2.1.1臨床試驗一組 安慰藥組(n=46)、BRX60組(n=47)和BRX90組(n=45)。依次列舉各項基線特征如下：年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)分別為27.0歲(6.0)、27.3歲(6.1)和27.8歲(6.0)。身高均值與SD為165.3 cm(7.9)、163.9 cm(6.2)和164.3 cm(6.6)。體質(zhì)量均值與SD為82.2 kg(23.3)、83.8 kg(20.7)和80.7 kg(20.6)。體質(zhì)量指數(shù)與SD為30.1 kg·(m2)-1(8.2)、31.2 kg·(m2)-1(7.5)和29.8 kg·(m2)-1(7.0)?；颊叩木癫∈罚阂钟舭Y(非PPD)為 20例(43.5%)、19例(40.4%)和21例(46.7%)。焦慮為15例(32.6%)、20例(42.6%)和21例(46.7%)。經(jīng)前焦慮障礙為0%、1例(2.1%)和3例(6.7%)。濫用藥物為0%、0%和1例(2.2%)。其他為3例(6.5%)、5例(10.6%)和2例(4.4%)。既往PPD發(fā)作為16例(34.8%)、17例(36.2%)和12例(26.7%)。有家族PPD病史為9例(19.6%)、13例(27.7%)和16例(35.6%)。無家族PPD病史為37例(80.4%)、34例(72.3%)和29例(64.4%)。PPD發(fā)病時間，在孕晚期為14例(30.4%)、11例(23.4%)和10例(22.2%)。分娩后4周內(nèi)為31例(67.4%)、35例(74.5%)和35例(77.8%)。使用過抗抑郁藥物：基線用過為12例(26.1%)、12例(25.5%)和10例(22.2%)。既往用過為14例(30.4%)、15例(31.9%)和13例(28.9%)。合用抗憂郁藥為14例(30.4%)、14例(29.8%)和13例(28.9%)。首日輸注前其他評估措施：HAMD評分均值與SD為28.6(2.5)、29.1 (2.7)和28.4 (2.5)。愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)均值與SD為21.7(3.0)、21.7(3.4)和20.0(3.9)[3-5]。

3.2.1.1臨床試驗二組 安慰劑組(n=54)，BRX90組(n=54)。基線特征如下：年齡均值與SD分別為27.4歲(5.9)和28.4歲(6.1)。身高均值與SD為162.5 cm(8.3)和164.3 cm(6.0)。體質(zhì)量均值與SD為86.5 kg(24.3)和86.7 kg(24.3)。體質(zhì)量指數(shù)與SD為32.6 kg·(m2)-1(8.1)和32.0 kg·(m2)-1(8.3)?；颊叩木癫∈罚阂钟舭Y(非PPD)為18例(33.3%)和13例(24.1%)。焦慮為19例(35.2%)和17例(31.5%)。經(jīng)前焦慮障礙為1例(1.9%)和2例(3.7%)。濫用藥物為0%和1例(1.9%)。其他為3例(5.6%)和2例(3.7%)。既往PPD發(fā)作為21例(38.9%)和19例(35.2%)。有家族PPD病史為13例(24.1%)和17例(31.5%)。無家族PPD病史為41例(75.9%)和37例(68.5%)。PPD發(fā)病時間，在孕晚期為12例(22.2%)和12例(22.2%)。分娩后4周內(nèi)為42例(77.8%)和42例(77.8%)。使用過抗抑郁藥物：基線用過為10例(18.5%)和9例(16.7%)。既往用過為10例(18.5%)和12例(22.2%)。合用抗憂郁藥為15例(27.8%)和12例(22.2%)。首日輸注前其他評估措施：HAMD評分均值與SD為22.7 (1.6)和22.6 (1.6)。EPDS均值與SD為18.7 (4.1)和18.9 (3.9)[3-5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標(biāo) 兩組臨床試驗所有受試者在輸液2 h后，抽查11個時間點，用 HAMD評估輸液后的分值，用LS計算從基線變化的均值與SD，比較用藥組與安慰藥差值的LS均值，95%置信區(qū)間(95%CI)和P參數(shù)取值[3-5]。

3.2.2.1臨床試驗一組 安慰藥組(n=43)、BRX60組(n=38)和BRX90 (n=41)，按時間點順次列舉如下。①2 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-5.0(0.7)；BRX60組，基線變化LS均值與SD為-5.0 (0.7)，兩組差異與SD為0.1 (1.0)，95%CI=(-1.8，1.9)，P=0.959 1；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-4.9 (0.7)，兩組差異與SD為0.2 (0.9)，95%CI=(-1.7，2.0)，P=0.867 7。②24 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-10.7(1.1)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-15.0(1.2)，兩組差異與SD為-4.3(1.6)，95%CI=(-7.5，-1.1)，P=0.009 4；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-13.0(1.2)，兩組差異與SD為-2.3(1.6)，95%CI=(-5.5，0.8)，P=0.144 0。③48 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-13.6(1.2)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-18.0(1.3)，兩組差異與SD為-4.5(1.7)，95%CI=(-7.9，-1.1)，P=0.011 0；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-16.9(1.2)，兩組差異與SD為-3.3(1.7)，95%CI=(-6.7，0.0)，P=0.051 1。④60 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-14.0(1.1)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-19.5(1.2)，兩組差異與SD為-5.5(1.6)，95%CI=(-8.8，-2.2)，P=0.001 3；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-17.7(1.2)，兩組差異與SD為-3.7(1.6)，95%CI=(-6.9，-0.5)，P=0.0252。⑤72 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-14.7(1.2)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-19.7(1.3)，兩組差異與SD為-5.0(1.7)，95%CI=(-8.5，-1.6)，P=0.004 6；BRX90組，基線變化LS均值與SD為17.2(1.2)，兩組差異與SD為-2.5 (1.7)，95%CI=(-5.9，0.8)，P=0.138 9。⑥7.0 d，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-13.3(1.3)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-17.4(1.4)，兩組的差異與SD為-4.1(1.8)，95%CI=(-7.7，-0.4)，P=0.028 8；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-14.9(1.3)，兩組的差異與SD為-1.6(1.8)，95%CI=(-5.2，2.0)，P=0.379 9。⑦30 d，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-13.8(1.3)，BRX60組，基線變化LS均值與SD為-19.5(1.4)，兩組差異與SD為-5.6(1.9)，95%CI=(-9.5，-1.8)，P=0.004 4；BRX90組，基線變化LS均值與SD為-17.6(1.4)，-3.8(1.9)，95%CI=(-7.6，0.0)，P=0.048 1[3-5]。

3.2.2.1臨床試驗二組 安慰藥組(n=53)和BRX90(n=51)，按時間點順次列舉如下：①2 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-4.0 (0.6)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-4.6 (0.6)，兩組的差異與SD為-0.6 (0.7)。②24 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-9.8(0.8)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-11.4(0.8)，兩組的差異與SD為-1.6(1.1)。③48 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-10.6(0.9)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-13.0(0.9)。兩組的差異與SD為-2.4(1.2)。④60 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-12.1(0.8)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-14.6(0.8)。兩組的差異與SD為-2.5(1.0)。⑤72 h，安慰藥組基線變化LS均值與SD為，-11.8(0.8)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-15.3(0.8)，兩組的差異與SD為-3.5(1.1)。⑥7.0 d，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-10.7(1.0)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-14.0(1.1)，兩組的差異與SD為-3.2 (1.4)。⑦30 d，安慰藥組基線變化LS均值與SD為-15.2(0.9)，BRX90組基線變化LS均值與SD為-14.7(1.0)，兩組的差異與SD為0.5(1.3)[3-5]。

3.2.3臨床試驗一的結(jié)論 ①臨床試驗一組，經(jīng)60 h注射，HAMD評分以LS計算均值與SD：安慰藥組(n=43)從基線的28.6 (2.5)，減少至-14.0 (1.1)，BRX90劑量組(n=41)從基線的28.4 (2.5)減少至-17.7 (1.2)，與安慰組比較，差值為-3.7，95%CI=(-6.9，-0.5)，P=0.025 2；BRX60劑量組(n=38)從基線的29.0 (2.7)，減少至-19.5 (1.2)，與安慰組比較，差值為-5.5，95%CI=(-8.8，-2.2)，P=0.001 3。②臨床試驗二組，經(jīng)60 h注射，HAMD總分LS均值與SD，安慰劑組(n=53)，從基線的22.7 (1.6)減少至-12.1(0.8)。BRX90劑量組(n=51)，從基線22.6 (1.6)，減少至14.6分(0.8)，與安慰劑組的差異為-2.5，95%CI=(-4.5，-0.5)，P=0.0160[3-5]。

3.3臨床試驗二 臨床試驗編號為NCT02614547是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組與安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗，招募PPD患者23例，經(jīng)篩查，21例符合臨床試驗的受試者隨機(jī)分為接受布瑞諾龍靜脈注射液用藥組(n=10)和安慰藥組(n=11)，用藥組在60 h內(nèi)，連續(xù)靜脈輸注布瑞諾龍靜脈注射液遞增劑量，劑量安排為0～4 h，30 μg·kg-1；>4～24 h，60 μg·kg-1；>24～52 h，90 μg·kg-1；>52～56 h，60 μg·kg-1；>56～60 h，30 μg·kg-1[5]。

3.3.1患者疾病基線特征 用藥組(n=10)，安慰藥組(n=11)，依次順序列舉受試者的特征均值與SD，中位數(shù)與范圍：年齡為27.4歲(5.3)；27歲(20～40歲)和28.8歲(4.6)；28歲(22～36歲)。身高為162.4 cm(7.1)；163.5 cm(153～175 cm)和161.7 cm(6.7)；162.0 cm(151～174 cm)。體質(zhì)量為86.7 kg (28.8)；76.5 kg (49.7～130.7 kg)和77.0 kg (22.3)；73.5 kg (53.3～122.6 kg)。體質(zhì)量指數(shù) [單位：kg·(m2)-1]2.7(9.9)；30.5(20.4～47.1)29.3(7.8)；28.2(21.0～45.0)。個人精神病史：抑郁癥(非PPD)6例和6例；焦慮2例和5例；其他1例和2例。既往PPD發(fā)作為7例和4例。服抗抑郁藥為3例和3例?；€HAMD評分為28.1(27.0～30.0)和28.8(26.0～32.0)。家族病史，圍產(chǎn)期精神病，母親為2例和2例，姐妹1例和1例[5]。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標(biāo) 兩組所有受試者從輸液2 h后，抽查11個時間點，分別用HAMD和蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥10項等級量表(Montgomery-?sberg Depression Rating Scale，MADRS)評估輸液后分值，用LS計算從基線變化的均值與SD。按用藥組、安慰藥組和兩組差異LS計算均值與SD及P值，依次順序列舉如下[5]。

HAMD評分計算值：①24 h分別為-19.37，-8.12，差異為-11.3(3.6)，P=0.005 9；②36 h為-20.17，-8.21，差異為-12.0 (4.0)，P=0.007 8；③48 h為-21.87，-9.21，差異為-12.7(4.0)，P=0.004 7；④60 h為-20.97，-8.75，差異為-12.2(4.1)，P=0.007 5；⑤72 h為-21.07，-8.39，差異為-12.7(4.3)，P=0.007 8；⑥7 d為-20.97，-8.06，差異為-12.9(3.9)，P=0.003 8；⑦ 30 d為-20.77，-8.84，差異為-11.9(4.1)，P=0.0095[5]。

MADRS評分計算值：① 24 h為-26.36，-8.83，差異為-17.5(5.4)，P=0.004 2；②48 h為-29.86，-11.46，-18.4(5.3)，P=0.002 6；③60 h為-27.96，-12.10，差異為-15.9(5.5)，P=0.010 4；④72 h為-28.66，-12.46，差異為-16.2(5.5)，P=0.009 0；⑤7 d為-27.56，-11.60，差異為-16.0(5.4)，P=0.009 1；⑥30 d為-26.26，-11.19，差異為-15.1(5.2)，P=0.010。

3.3.3臨床試驗二的結(jié)論 用藥組和安慰藥組的病例較少，從開始輸注24 h后，用HAMD評分或MADRS評分計算均值與安慰藥組比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)[5]。

4 不良反應(yīng)概況

布瑞諾龍注射液可評價不良事件有2篇公開報道的文獻(xiàn)資料，一篇為2組Ⅲ期臨床試驗，另一篇Ⅱ期臨床試驗，可評價的總病例數(shù)為226例，其中，用藥組130例，安慰藥組96例[4-5]。

4.1臨床試驗一 為一項含有兩組多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，納入PPD患者285例，經(jīng)60 h輸注治療，可評價不良事件的病例為226例，其中，BRX60組38例，BRX90組92例，安慰藥組96例。按臨床試驗一組，安慰藥組(n=43)、BRX60組(n=38)和BRX90組 (n=41)及臨床試驗二組，安慰藥組(n=53)和BRX90組(n=51)，依次順序列舉≥ 3例受試者發(fā)生的不良事件：任何不良事件分別為22例(51.2%)、19例(50.0%)和22例(53.7%)及24例(45.3%)和25例(49.0%)。嚴(yán)重不良事件為0%、1例(2.6%)和0%及1例(1.9%)和2例(3.9%)。不良事件導(dǎo)致停止治療為1例(2.3%)、1例(2.6%)和0%及0%和2例(3.9%)。頭痛為7例(16.3%)、7例(18.4%)和6例(14.6%)及6例(11.3%)和9例(17.6%)。眩暈為1例(2.3%)、6例(15.8%)和6例(14.6%)及4例(7.5%)和5例(9.8%)。嗜睡為3例(7.0%)、7例(18.4%)和2例(4.9%)及2例(3.8%)和4例(7.8%)。輸液部位疼痛為1例(2.3%)、1例(2.6%)和4例(10%)及2例(3.8%)和5例(9.8%)。惡心為3例(7.0%)、1例(2.6%)和0 %及2例(3.8%)和5例(9.8%)?？诟蔀?%、4例(10.5%)和0 %及1例(1.9%)和2例(3.9%)。疲乏為0%、1例(2.6%)和1例(2.4%)及2例(3.8%)和3例(5.9%)[3-5]。

4.2臨床試驗二 一項多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組與安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗，可評價不良事件的總病例為21例，梯級遞增輸注布瑞諾龍注射液組10例，安慰藥組11例。發(fā)生≥2例患者的不良事件依次順序列舉如下：發(fā)生任何不良事件分別為4例和8例；眩暈為2例和3例；惡心為1例和3例；異常夢為0例和2例；頭疼為0例和2例；注射部位疼痛0例和2例；失眠為0例和2例；皮疹為1例和1例；嗜眠癥為2例和0例[5]。

5 適應(yīng)證

布瑞諾龍靜脈注射液適用于治療成年女性 PPD[3]。

6 劑量與用法

6.1劑型與規(guī)格 布瑞諾龍靜脈注射液是一種無菌、透明、無色、不含防腐劑的高滲性溶液。每瓶含布瑞諾龍靜脈注射液20 mL，每毫升靜脈注射液溶液含布瑞諾龍5 mg，磺丁基-β-環(huán)糊精250 mg，檸檬酸一水合物0.265 mg，檸檬酸鈉二水合物2.57 mg和注射用水。作為靜脈注射液，在給藥前必須稀釋[3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1治療前和治療期間重要注意事項 ①必須在現(xiàn)場提供醫(yī)療保健者持續(xù)監(jiān)控患者，并在輸注期間根據(jù)需要進(jìn)行干預(yù)；②配備連續(xù)脈搏血氧測定警報儀，監(jiān)測患者缺氧情況。在計劃的非睡眠期間，每2 h評估患者是否過度鎮(zhèn)靜狀態(tài)；③白天盡早開始布瑞諾龍靜脈注射治療，以便識別過量鎮(zhèn)靜[3]。

6.2.2一般患者 在60 h內(nèi)(2.5 d)連續(xù)靜脈輸注布瑞諾龍注射液。劑量安排如下：①0～4 h，開始治療劑量為30 μg·kg-1·h-1；②>4～24 h，劑量增加至60 μg·kg-1·h-1；③>24～52 h，劑量增至90 μg·kg-1·h-1；(在此間期，若患者不能耐受90 μg·kg-1·h-1劑量，可將劑量減至60 μg·kg-1·h-1)；④>52～56 h，劑量降為60 μg·kg-1·h-1；⑤>56～60 h，劑量降為30 μg·kg-1·h-1；若患者在輸液過程任何時候發(fā)生過度鎮(zhèn)靜，應(yīng)停止輸液，直至癥狀緩解，并根據(jù)臨床需要，以相同或更低的劑量恢復(fù)輸注[3]。

6.2.3靜脈輸注液的配制與儲存 布瑞諾龍注射液是以濃縮液放置在小瓶中提供，輸注前需要先稀釋，稀釋后的藥品可冷藏在輸液袋中。最長保存96 h。而稀釋后藥品是在室溫下使用，只能保質(zhì)12 h，每次60 h的輸注治療，將需要準(zhǔn)備至少5袋輸液。配制輸注液需要無菌技術(shù)，按照下列操作步驟進(jìn)行：①配制前，目測裝有布瑞諾龍注射液的小瓶是否有顆粒物和變色，布瑞諾龍注射液是無色的透明溶液，若已變色或有顆粒物，不可使用。②60 h輸注治療，通常需要準(zhǔn)備5個輸液袋。若患者體質(zhì)量≥90 kg，需額外準(zhǔn)備備用的輸液袋。③輸液袋的材質(zhì)必須是聚烯烴(polyolefin)、非鄰苯二甲酸二辛酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)和非乳膠袋。裝布瑞諾龍濃縮液的藥瓶穿刺后，取出20 mL后，立即注入輸液袋。用無菌水40 mL稀釋，再用0.9%氯化鈉注射液40 mL稀釋?？傮w積為100 mL，達(dá)到目標(biāo)濃度1 mg·mL-1。置于冷藏條件下，直至使用。④稀釋后注射液若不立即使用，在冷藏條件下可保存96 h，而在室溫下長時間儲存可能有外來微生物生長。⑤每袋布瑞諾龍稀釋輸注液，在室溫下最多可用12 h。12 h后應(yīng)丟棄任何未使用的稀釋輸注液[3]。

6.2.4輸注過程的重要事項 ①使用可編程的蠕動輸液泵確保準(zhǔn)確輸送布瑞諾龍的用藥量。②布瑞諾龍輸注液專線管理，不與其他注射藥物輸液袋混合，插入輸液泵前，灌注給藥裝置應(yīng)有專用導(dǎo)管連接到靜脈，不與其他藥物混合。③輸液器具使用聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)、非DEHP材質(zhì)，不加過濾裝置[3]。

6.2.5終末期腎病患者用藥的建議 終末期腎病患者ESRD，eGFR <15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，應(yīng)避免布瑞諾龍靜脈注射用藥，增溶藥磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉有潛在的蓄積作用[3]。

7 用藥注意事項與警示

7.1過度鎮(zhèn)靜與突然喪失意識 臨床研究某些患者在輸注5%布瑞諾龍注射液的過程中引起鎮(zhèn)靜和嗜睡，需要暫停注射或減少劑量，而輸注安慰藥無一例受試者有此癥狀。治療組接受布瑞諾龍輸注有4%患者出現(xiàn)意識喪失或改變，而安慰藥組為0%。在停藥后，從意識喪失或改變至完全恢復(fù)的時間15～60 min。1例55歲健康老年受試者參與心臟復(fù)極化研究，接受2倍最大推薦劑量，輸注布瑞諾龍180 μg·kg-1·h-1，出現(xiàn)嚴(yán)重嗜睡和窒息<1 min。所有患者出現(xiàn)意識喪失或改變，停藥后均恢復(fù)。出現(xiàn)意識喪失或改變與給藥劑量模式或時間無明顯的關(guān)聯(lián)，并非所有患者在鎮(zhèn)靜或嗜睡發(fā)作前都經(jīng)歷過意識喪失或改變。按研究計劃在輸注時非睡眠期間，每隔2 h，要監(jiān)控患者的鎮(zhèn)靜作用，若有過度鎮(zhèn)靜征兆和癥狀，立即停止輸注。在癥狀恢復(fù)后，可在同一劑量或低一級劑量恢復(fù)輸注。若脈搏血氧儀顯示缺氧，應(yīng)立即停止輸注，缺氧后，不應(yīng)該立即恢復(fù)輸注。應(yīng)警告患者不要從事需要精神警覺潛在的危險活動，例如輸液后駕駛車輛，直至布瑞諾龍的任何鎮(zhèn)靜作用消退后。患者在接受輸液時在與孩子接觸時必須有陪伴，因為可能會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜和突然喪失意識。同時服用阿片類藥物、抗抑郁藥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，如苯二氮類藥物或乙醇可能增加與鎮(zhèn)靜有關(guān)的不良反應(yīng)的可能性或嚴(yán)重性。由于過度鎮(zhèn)靜或突然喪失造成嚴(yán)重傷害的風(fēng)險意識[3]。

7.2風(fēng)險評估和減輕策略(REMS) 布瑞諾龍注射液會引起過度鎮(zhèn)靜或突發(fā)失去意識，導(dǎo)致患者嚴(yán)重傷害，只能通過 REMS的受限程序獲得。REMS包括以下內(nèi)容：①醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)必須參加該計劃，并確保只將注射液只提供給參加REMS的患者使用。②藥房必須通過該計劃認(rèn)證，只給通過REMS認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)放注射液。③患者接受注射液治療前必須注冊REMS。④批發(fā)商和分銷商必須在該計劃中注冊，只能將注射液分發(fā)給認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥房。

7.3自殺的想法和行為 匯總分析約77 000例成人和4500例兒科患者長期服用抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)及其他抗抑郁藥，與安慰藥組比較，≤24歲抑郁癥患者的自殺念頭和行為發(fā)生率更高。不同藥物，藥物使患者產(chǎn)生自殺想法和行為的風(fēng)險差異很大，多數(shù)研究的新藥，使年輕患者增加的風(fēng)險。以治療1000例患者為例，自殺想法和自殺行為絕對風(fēng)險存在差異。作為重度抑郁癥(MDD)患者為適應(yīng)證，與安慰藥比較，服藥組自殺的想法和行為發(fā)生率的差異最大。<18歲，患者增加14例，18～24歲增加5例；而25～64歲減少1例。布瑞諾龍注射液不直接影響單胺能系統(tǒng)，與其接觸的風(fēng)險相對較低。布瑞諾龍誘發(fā)自殺想法和行為尚不清楚，若使患者抑郁癥惡化或突發(fā)自殺想法和行為，可考慮改變治療方案，減少輸注劑量或停止用藥[3]。

7.4妊娠婦女用藥 根據(jù)動物研究發(fā)現(xiàn)，抑制如布瑞諾龍類的其他神經(jīng)遞質(zhì)GABA能的藥物，可引起對胎兒的傷害。尚無妊娠婦女使用布瑞諾龍注射液，確定與用藥關(guān)聯(lián)的胎兒出生缺陷、流產(chǎn)或?qū)δ阁w及胎兒有不良影響的資料，動物生殖研究表明，孕大鼠和孕兔的血漿藥物濃度分別達(dá)到MRHD的5和6倍，未觀察到出現(xiàn)畸胎。給予孕大鼠和孕兔布瑞諾龍注射液，其血漿藥物濃度達(dá)到5倍和≥3倍MRHD，觀察到胚胎的發(fā)育毒性；孕兔的血漿藥物濃度達(dá)到≥3倍MRHD，也有生殖毒性；但孕大鼠和孕兔血漿藥物濃度分別為2倍和1.2倍MRHD，未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。給孕大鼠注射布瑞諾龍注射液，血漿藥物濃度達(dá)到≥2倍的MRHD，其幼崽的存活率較低，血漿藥物濃度達(dá)到5倍MRHD，雌性后代的神經(jīng)行為缺陷，而0.8倍和2倍的MRHD無此效應(yīng)。已發(fā)表的動物研究，使用其他增強(qiáng)GABA能抑制作用的藥物，對新生大鼠幼崽大腦的發(fā)育可引起廣泛的凋亡性神經(jīng)變性。大鼠出生后0～14 d脆弱窗口期。這些變化與人類懷孕后期發(fā)生大腦發(fā)育相對應(yīng)。所估計出生缺陷和流產(chǎn)的風(fēng)險是否適用于人體尚不清楚[3]。

7.5哺乳期婦女用藥 一項對12例哺乳期婦女的研究表明，布瑞諾龍會排入哺乳期母親的乳汁中。成年人對布瑞諾龍的口服生物利用度<5%，尚無報告顯示布瑞諾龍能影響乳汁的產(chǎn)生及喂養(yǎng)嬰幼兒?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不建議正在接受布瑞諾龍注射液治療的哺乳期婦女用母乳喂養(yǎng)嬰兒，盡管嬰兒接受正在治療的母乳喂養(yǎng)，其接觸布瑞諾龍產(chǎn)生的不良影響并不顯著，但應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的健康益處與母親的臨床需要以及母乳喂養(yǎng)嬰兒可能產(chǎn)生任何潛在的不良影響。實驗數(shù)據(jù)表明，12例健康成人哺乳期婦女按照推薦靜脈輸注60 h的給藥方案，最大劑量為布瑞諾龍90 μg·kg-1·h-1，輸注結(jié)束后36 h，>95%婦女乳汁中的布瑞諾龍濃度<10 ng·mL-1，由此估算，在輸注期間嬰兒接受布瑞諾龍溶液的最大劑量僅為1%～2%[3]。

7.6肝損傷患者用藥 肝損傷患者無需調(diào)整給藥劑量。中度至重度肝損傷患者(Child-Pugh評分≥7)，接觸未與蛋白結(jié)合的布瑞諾龍僅適度增加，接觸總布瑞諾龍只適度下降，與耐受性的改變無關(guān)[3]。

7.7腎損傷患者用藥 輕度腎功能損傷eGFR=60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1、中度腎功能損傷eGFR=30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1或重度腎功能損傷eGFR=15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1，無需調(diào)整劑量，應(yīng)避免終末期腎病患者(ESRD)，eGFR<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1使用布瑞諾龍注射液治療，因所含的增溶藥磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉有潛在的蓄積作用[3]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

筆者尚未查閱到FDA給予布瑞諾龍注射液排他性保護(hù)期的信息。布瑞諾龍是天然存在的產(chǎn)物，無品種專利。美國Sage生物制藥公司申請2份美國專利：神經(jīng)活性類固醇、組合物及其用途US2017348327(申請日為2015年9月8日)及相應(yīng)中國專利CN107106574(申請日為2015年9月8日)和神經(jīng)活性類固醇溶液US20190008873(申請日為2016年6月17日)及相應(yīng)中國專利CN108025087(申請日為2016年6月17日)，均在實審中，能否獲得授權(quán)尚不清楚。筆者也未查閱到美國開發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提交申請進(jìn)口注冊證申請及國內(nèi)藥企仿制該產(chǎn)品的信息。