用于治療前列腺癌的卡巴他賽遞藥系統(tǒng)研究進展

萬 眾，孫治國，魯 瑩，王林輝*

(1.海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院泌尿外科，上海 200003；2.海軍軍醫(yī)大學藥學院藥劑學教研室，上海 200433)

前列腺癌是一種常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，近年來在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高[1]。我國雖然在發(fā)病率方面處于世界中低位水平，然而死亡病例占全球的5%，并且近年來我國前列腺癌發(fā)病率也呈現(xiàn)出明顯的快速增長趨勢，嚴重威脅男性健康[2]。雖然內(nèi)分泌治療作為一種主要的治療手段，可以緩解大多數(shù)早期前列腺癌患者的病情，但經(jīng)過14～30個月的中位時間后，隨著耐受現(xiàn)象的出現(xiàn)，大多數(shù)患者會逐漸進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)，而此時內(nèi)分泌治療收效甚微[3]。1997年以來，美國FDA先后批準米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽(cabazitaxel)作為CRPC患者的治療藥物[4]。其中卡巴他賽可通過干擾細胞微管網(wǎng)絡起到抗腫瘤作用，對于CRPC有明顯的治療作用，尤其對于多西他賽無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者效果顯著[5]。本文以卡巴他賽藥理作用、藥品不良反應(ADRs)為出發(fā)點，結(jié)合納米聚合物制劑、基于脂質(zhì)的遞藥系統(tǒng)、白蛋白納米粒等靶向藥物傳遞系統(tǒng)，介紹近年來卡巴他賽遞藥系統(tǒng)的研究概況。

1 藥理作用和理化性質(zhì)

卡巴他賽是一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)上與多西他賽類似，是其7,10-OH被甲醚化的產(chǎn)物。它的作用機制主要是通過誘導有絲分裂期增加，使異常有絲分裂阻滯延長，促進微管蛋白組裝，抑制微管蛋白解聚，破壞腫瘤細胞分裂，從而抑制腫瘤細胞生長?？ò退悓毎芷谕緩接泻軓姷囊种谱饔茫ㄟ^作用于細胞M期，阻滯腫瘤細胞的有絲分裂，促使其凋亡[5]。由于結(jié)構(gòu)上的甲醚化，使其與紫杉醇和多西他賽相比，與P-糖蛋白的親和力更弱，因此對于前兩種藥物耐受的腫瘤細胞具有更強的抑制作用[6]。2010年，F(xiàn)DA批準賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的卡巴他賽注射劑上市，與潑尼松聯(lián)用治療既往接受過含多西他賽治療方案的、激素難治性、轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。由于卡巴他賽水溶性差，臨床應用的注射劑中加入了增溶劑吐溫-80，易導致嚴重過敏反應等ADRs，使臨床應用受到限制[7]。

2 ADRs

為了更好地評價藥物的毒副作用，世界衛(wèi)生組織(WHO)將抗癌藥物的急性及亞急性毒性反應分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，其中Ⅲ級以上ADRs需要慎重對待?？ò退愖畛Ｒ姷腁DRs為血液學毒性及腹瀉。Clèment-Zhao等[8]選取了43例CRPC患者，給予卡巴他賽治療(16 mg/m2)，兩周一個療程，共6個療程，這些患者大多數(shù)接受過多西他賽或阿比特龍(abiraterone)的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者因為藥物的毒副作用停止治療，出現(xiàn)的Ⅲ級以上ADRs有24例，包括：乏力7例(16.3%)、中性粒細胞減少癥5例(11.6%)、血小板減少癥4例(9.3%)、腹瀉3例(7%)、貧血2例(4.7%)、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥2例(4.7%)、血尿1例(2.3%)。一項Ⅲ期臨床試驗[9]比較了卡巴他賽(25和20 mg/m2給藥)和多西他賽(75 mg/m2給藥)治療CRPC的療效和安全性，結(jié)果表明，Ⅲ至Ⅳ級不良事件發(fā)生率如下：卡巴他賽20、25 mg/m2給藥組分別為41.2%和60.1%，多西他賽給藥組為46.0%?？ò退?5 mg/m2給藥組不良事件發(fā)生頻率較高的為發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、腹瀉和血尿。此外，由于卡巴他賽水溶性差，市售制劑Jevtana加入大量吐溫-80和無水乙醇作為共溶劑， 易導致嚴重的副作用， 包括全身性皮疹/紅斑、 低血壓和支氣管痙攣[7]。

3 給藥策略

3.1 納米聚合物制劑 由雙親性聚合物自組裝形成的聚合物膠束是研究最為廣泛的一類納米載體，其疏水性內(nèi)核能夠包載水難溶性藥物，而其親水性殼層可賦予其隱蔽性能。針對卡巴他賽水溶性差及毒性較大的問題，可采用高分子聚合物膠束包覆卡巴他賽，從而降低毒性、增大溶解度，以達到更好的治療效果。聚乙二醇-b-聚乳酸(PEG-PLA) 是聚乙二醇與聚乳酸的嵌段共聚物，是制備聚合物膠束的一種常用載體。為了提高PEG-PLA與卡巴他賽的相容性以及載藥能力，于小杰等[10]通過化學鍵合的方法，在PEG-PLA末端接枝卡巴他賽，同時在其末端修飾不同的官能團，最終發(fā)現(xiàn)，通過π-π 堆疊形成的膠束的載藥量最大，并且緩釋作用最好。為了延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，并且減少藥物的毒副作用，Han等[11]制備了mPEG-PLA納米粒并在其末端羥基偶聯(lián)N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，所制備的載卡巴他賽納米粒在水溶液中可保持3周的穩(wěn)定狀態(tài)，且在大鼠藥動學實驗中，與卡巴他賽注射液相比，載藥納米粒的AUC和cmax分別提高了26倍和10倍。為了獲得更穩(wěn)定和更高載藥量的載體，Aydin等[12]采用聚合物交聯(lián)法制備了一種載卡巴他賽酸敏感交聯(lián)聚合物膠束，該膠束由三部分組成：聚乙二醇作為親水段，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作為疏水段，聚丙烯酸(PAA)作為交聯(lián)嵌段控制藥物的釋放。體外釋放實驗結(jié)果表明，交聯(lián)聚合物與非交聯(lián)納米粒相比，具有緩慢釋放的特性，并且在pH 5.0的條件下，釋放率從30%(pH 7.4條件)提高到85%。體外細胞實驗中，載卡巴他賽酸敏感交聯(lián)聚合物膠束對前列腺癌細胞PC3和C4-2B細胞均顯示出較高的細胞毒性。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌的主要并發(fā)癥，約84%的前列腺癌患者在疾病進程中可出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[13]。Gdowski等[14]研發(fā)了一種骨靶向的載卡巴他賽的聚乳酸-聚羥基乙酸(PLGA)納米粒，為實現(xiàn)骨靶向，研究者在膠束表面修飾了氨基雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽)，使其對骨骼上的羥基磷灰石結(jié)構(gòu)有很高的親和力。荷瘤小鼠實驗結(jié)果表明，用卡巴他賽骨靶向PLGA納米制劑治療更好地保持了骨骼結(jié)構(gòu)的完整性，并且有效地緩解了小鼠四肢的痛感。張淼等[15]以羥丙基纖維素(HPC)和泊洛沙姆188(F68)為穩(wěn)定劑，采用高壓均質(zhì)法制備卡巴他賽納米混懸劑，顯著提高了藥物的體外溶出速率，提高了藥物的生物利用度。納米技術(shù)應用于臨床一個很大的障礙是其制備工藝的穩(wěn)定性、可重復性及規(guī)模化生產(chǎn)，Bteich等[16]使用瞬時納米沉淀技術(shù)，選用PEG修飾的羧甲基殼聚糖包載卡巴他賽，制備簡單、快速，可實現(xiàn)量化生產(chǎn)，制得的納米?？蓪崿F(xiàn)體內(nèi)的長效循環(huán)。

3.2 基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng) 脂質(zhì)體是一類常用的藥物遞送系統(tǒng)，目前已有多種化療藥物的脂質(zhì)體進入臨床應用階段，而卡巴他賽還未見相關(guān)產(chǎn)品。Liu等[17]采用磷脂酰膽堿和二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)作為乳化劑，使用高壓均質(zhì)法制備了載卡巴他賽的脂質(zhì)微球(CTX-PLMs)。結(jié)果表明，該脂質(zhì)微球具有非常良好的物理穩(wěn)定性，可以儲存1年之久，與溶液組相比，CTX-PLMs對荷前列腺癌細胞DU145的小鼠腫瘤具有更加明顯的抑制作用，并且它的全身毒副作用顯著降低。蛙皮素(bombesin,BN)是一種含14種氨基酸的多肽，可以與多種受體結(jié)合，包括胃泌素釋放肽(GRP)受體，而前列腺癌PC3細胞中高表達GRP受體，因此Chen等[18]采用蛙皮素-聚乙二醇-二硬脂?；字Ｒ掖及?BN-PEG-DSPE)制備了載卡巴他賽脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒。體外實驗和小鼠體內(nèi)實驗均顯示出了較強的抗前列腺癌作用。張海軍等[19]采用不同工藝，選取氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、DSPE-PEG2000及卡巴他賽以質(zhì)量比為100∶5∶8制備卡巴他賽脂質(zhì)體，與普通制劑相比，在體外呈現(xiàn)出緩釋特性，可能為降低臨床使用的毒副作用提供參考。張麗等[20]選用氫化大豆磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG) 為輔料，采用薄膜分散-高壓均質(zhì)法制備卡巴他賽脂質(zhì)體。大鼠體內(nèi)藥動學實驗結(jié)果表明，脂質(zhì)體的AUC0～∞約為注射液的6倍，半衰期(t1/2)也有所延長[(7.28±0.40) hvs(5.85±0.32) h]，有延緩藥物釋放的作用。

3.3 白蛋白納米粒 白蛋白納米粒以內(nèi)源性物質(zhì)白蛋白作為載體材料，合成的納米粒具有安全無毒、生物相容性好等優(yōu)點。目前，紫杉醇白蛋白納米混懸劑已應用于臨床并取得了很好的療效[21]。然而，卡巴他賽用于前列腺癌治療的白蛋白納米制劑目前研究仍較少。Qu等[22, 23]分別采用高壓均質(zhì)法和鹽析法制備卡巴他賽人血清白蛋白納米粒，所制得的納米粒與含吐溫-80的卡巴他賽注射劑相比，沒有明顯的溶血性，對腎臟的毒性明顯降低，同時延長了體內(nèi)的作用時間，對于前列腺癌PC3細胞顯示出了較好的抑制作用。

綜上所述，作為一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物，卡巴他賽因良好的治療效果以及對P-糖蛋白的弱親和力，在前列腺癌的治療中具有很好的應用潛力。然而較差的水溶性以及較高的毒副作用限制了它的臨床應用。為此，迫切需要開發(fā)新型給藥系統(tǒng)，以期實現(xiàn)高效低毒的治療效果。然而，通過查閱文獻，作者發(fā)現(xiàn)目前對于卡巴他賽遞藥系統(tǒng)的研究仍然較少，并且大多數(shù)仍處于基礎研究階段，因此尋找更多能減少卡巴他賽ADRs、延長體內(nèi)循環(huán)時間、提高腫瘤靶向性的新型給藥系統(tǒng)是目前主要的研究方向。相信隨著國內(nèi)外研究者的不斷探索，必將進一步提高卡巴他賽的治療效果，降低毒性，從而使其臨床應用更加廣泛。