宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診療進展

劉晨晨，陳曉斐，張 盈，盛修貴

(1.濟南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟南 250022； 2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，濟南 250117；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院婦瘤科，廣東 深圳 518116)

宮頸癌是我國最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)2015年國家癌癥中心數(shù)據(jù)，宮頸癌年發(fā)病人數(shù)約9.89萬，年死亡人數(shù)約3.05萬，嚴重危害我國女性的健康與生命[1]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種特殊類型的宮頸癌，包括小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、不典型類癌、類癌4種，在宮頸癌中所占比例<3%[2-4]，其中以宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNECC)最為常見。與同期別宮頸鱗狀細胞癌患者相比，SCNECC的淋巴及遠處轉(zhuǎn)移率高，2年和5年總生存率顯著降低，即使是疾病早期預(yù)后也較差[3]。SCNECC因發(fā)病率低，多為小樣本回顧性研究或個案報道，缺乏大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)，存在常用免疫組織化學(xué)標(biāo)志物敏感性及特異性欠佳、臨床分期準(zhǔn)確性差、傳統(tǒng)手術(shù)及放化療臨床治療效果不理想、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率高等問題。近年來，一些新興的敏感性和特異性較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的出現(xiàn)、影像技術(shù)的進步、放療技術(shù)的發(fā)展，特別是免疫治療和靶向治療的突破性進展為SCNECC的診斷和治療提供了新思路及方法，為提高SCNECC患者生存率及生存質(zhì)量帶來新希望?，F(xiàn)就SCNECC的診斷及治療進展予以綜述，以期獲得可行的診治策略。

1 SCNECC的診斷與分期

SCNECC與宮頸鱗狀細胞癌、宮頸腺癌等臨床表現(xiàn)無明顯差別，多為陰道出血或排液，無法通過臨床癥狀區(qū)分鑒別。目前臨床SCNECC的診斷及鑒別診斷需結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)細胞黏附分子(CD56)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素是最常見的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物。Li等[5]對25 例原發(fā)宮頸小細胞癌進行免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測，結(jié)果顯示神經(jīng)元特異性烯醇化酶的陽性率為100%(25/25)、突觸素為96.0%(24/25)、嗜鉻粒蛋白A為76.0%(19/25)、CD56為68.0%(17/25)。支文雪和石素勝[6]對26例宮頸小細胞病例進行免疫組織化學(xué)檢測，結(jié)果顯示神經(jīng)元特異性烯醇化酶的陽性率為100%(6/6)、突觸素為100%(23/23)、嗜鉻粒蛋白A為63.6%(14/22)、CD56為88.9%(16/18)。雖然神經(jīng)元特異性烯醇化酶的敏感性較高，但在非神經(jīng)內(nèi)分泌癌中也可以檢出神經(jīng)元特異性烯醇化酶陽性，其特異性較低[5-6]。目前，臨床亟需敏感性和特異性均較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物用于SCNECC的診斷，故一些新興的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物應(yīng)引起重視：①胰島素瘤相關(guān)蛋白1，一類含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中異常高表達，是肺小細胞癌敏感性和特異性均較高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物[7]。Kuji等[8]對37例宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(29例SCNECC、8例大細胞癌)和20例宮頸非神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行免疫組織化學(xué)檢測，結(jié)果顯示在37例宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中胰島素瘤相關(guān)蛋白1的陽性率為95%(35/37)、突觸素為86%(32/37)、嗜鉻粒蛋白A為86%(32/37)；而在20例宮頸非神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，胰島素瘤相關(guān)蛋白1為全陰性。因此，胰島素瘤相關(guān)蛋白1是SCNECC敏感性和特異性均高的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，期待盡早應(yīng)用于臨床診斷。②甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1，其已廣泛應(yīng)用于肺和甲狀腺腫瘤。在SCNECC中，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1因樣本量少、偶然性大等原因陽性率較低且波動大(40%～85%)，敏感性較低[5,9]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1能否成為SCNECC 的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物仍需進一步研究，但其可在SCNECC中表達，因此甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1陽性不能作為原發(fā)性肺小細胞癌轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

宮頸癌是唯一進行臨床分期的婦科惡性腫瘤，其分期與預(yù)后顯著相關(guān)，臨床多采用2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的分期方法進行分期。但宮頸癌FIGO分期的準(zhǔn)確率并不理想，特別是雙合診、三合診等婦科檢查，具有明顯的主觀性，與影像學(xué)分期存在較大差別。宮頸癌臨床診療大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，臨床存在FIGO分期缺失、不準(zhǔn)確等問題[10]。此外，F(xiàn)IGO分期標(biāo)準(zhǔn)有其局限性，未考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤等重要預(yù)后因素。SCNECC可經(jīng)淋巴或血道廣泛轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位有肺、骨骼、肝、腦、鎖骨上淋巴結(jié)等。因此，SCNECC患者在就診時需行診斷性影像學(xué)檢查以全面評估病情，從而優(yōu)化治療策略。目前，B超、盆腔磁共振成像增強檢查、腹盆腔增強CT及肺部平掃CT臨床應(yīng)用廣泛，常用于評估局部病灶范圍和轉(zhuǎn)移情況。而多項研究表明，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT診斷宮頸癌的敏感性、特異性、準(zhǔn)確度均高于磁共振成像，與宮頸癌的術(shù)后及病理診斷符合率也高于磁共振成像，其對宮頸癌具有重要診斷價值[11-13]。與B超、磁共振成像、CT相比，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT具有諸多優(yōu)勢，能進行全身掃描，可顯示局部侵犯及遠處轉(zhuǎn)移并依據(jù)分子代謝水平判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對直徑<1 cm 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷更加明確[13]。除有利于準(zhǔn)確分期及判斷預(yù)后外，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT對治療方案的制訂、放療靶區(qū)的勾畫及復(fù)發(fā)監(jiān)測也有很大幫助，對SCNECC 有很高的應(yīng)用價值[14-15]。

2 SCNECC的治療策略

對于SCNECC，目前尚沒有公認的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床治療早期 (FIGOⅠ～ⅡA期)SCNECC以根治性手術(shù)為主，中晚期 (FIGOⅡb～Ⅳ期)SCNECC 以同步放化療為主[2]。隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，手術(shù)治療、化療、放療、靶向藥物治療、免疫治療成為腫瘤治療的主要治療方式。目前，雖然靶向藥物治療及免疫治療在宮頸癌特別是SCNECC 中的相關(guān)報道及臨床應(yīng)用較少，但仍為SCNECC的治療提供了新方法。由于復(fù)發(fā)患者的治療多為姑息治療，所以有效、恰當(dāng)、徹底的初始治療方案尤為重要。

2.1手術(shù)治療 大部分學(xué)者支持早期SCNECC行開腹或腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)，手術(shù)方式多參照同期別的宮頸鱗狀細胞癌[3-5]。其中，腫瘤直徑>4 cm的患者需先行1～2個療程新輔助化療，減少腫瘤負荷和消滅微小轉(zhuǎn)移病灶以提高手術(shù)可能性、縮小手術(shù)范圍，術(shù)后根據(jù)高、中危險因素情況補充放化療。Cohen等[2]對135例早期SCNECC患者進行研究發(fā)現(xiàn)，行根治性子宮切除術(shù)可以顯著提高5年生存率，且行根治性手術(shù)是提高生存率的獨立預(yù)后因素。而Chen等[16]對中國臺灣地區(qū)144例宮頸小細胞癌患者(FIGOⅠA～ⅡB期)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)治療相比，大部分患者同步放化療后局部復(fù)發(fā)率明顯降低、5年生存率顯著提高。該研究去除了13例腫瘤直徑<2 cm且無淋巴血管浸潤的手術(shù)治療患者，而當(dāng)前很多回顧性研究未考慮手術(shù)治療患者的一般情況好、腫瘤直徑小、無淋巴血管浸潤等因素對預(yù)后的影響。因此，早期SCNECC患者的有效治療方法目前尚未統(tǒng)一。

2.2化療 化療在SCNECC治療中的重要性已得到公認，大多數(shù)學(xué)者認為，SCNECC侵襲性強、易轉(zhuǎn)移，各期患者均應(yīng)給予全身化療[2,4,16-17]。目前，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案最為有效。Huang等[17]對多中心的72例SCNECC患者進行研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療(依托泊苷+順鉑/紫杉醇+順鉑)可顯著改善SCNECC患者的3年總生存率及無進展生存率；多因素分析發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是提高生存率的獨立預(yù)后因素。Pei等[4]對依托泊苷+順鉑方案在早期SCNECC術(shù)后輔助治療中的療效進行研究發(fā)現(xiàn)，接受5個周期以上依托泊苷+順鉑輔助化療的患者預(yù)后好于少于5個周期依托泊苷+順鉑方案或其他聯(lián)合方案、未接受輔助化療的患者，這不僅證實了依托泊苷+順鉑化療的療效并表明最佳周期數(shù)應(yīng)至少為5個周期。

2.3放療 SCNECC的放療主要包括體外放療和腔內(nèi)近距離放療，可用于早期患者術(shù)前新輔助放療、術(shù)后輔助放療、中晚期患者同步放化療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者姑息放療。其中，精準(zhǔn)放療是目前放療發(fā)展的總趨勢。

體外放療發(fā)展迅速，不僅涌現(xiàn)出調(diào)強放療、螺旋斷層放療等多項新技術(shù)，還不斷向空間及時間上的精準(zhǔn)放療方向發(fā)展。其中，最先用于臨床的是調(diào)強放療，與傳統(tǒng)體外全盆及三維適形放療相比，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在兩個方面：①能提供更好的靶區(qū)適形度并使靶區(qū)劑量分布均勻；②危及器官受量明顯下降，明顯減少放療的并發(fā)癥[18-19]。螺旋斷層放療是當(dāng)今最先進的放療技術(shù)之一，已用于宮頸癌的體外放療。目前，對螺旋斷層放療的研究多集中于與普通放療、調(diào)強放療相比劑量學(xué)方面的優(yōu)勢。Chitapanarux 等[20]對調(diào)強放療和螺旋斷層放療進行比較發(fā)現(xiàn)，螺旋斷層放療計劃的所有計劃靶區(qū)劑量測定參數(shù)(D5%、D50%和D95%)、均勻性指數(shù)均高于調(diào)強放療計劃。螺旋斷層放療計劃中危及器官膀胱、直腸和小腸的D50%顯著低于調(diào)強放療，左右股骨頭的最大劑量顯著低于調(diào)強放療，即與調(diào)強放療相比，螺旋斷層放療具有更均勻的計劃靶區(qū)覆蓋范圍和更好的危及器官保留。雖然很多專家認可了螺旋斷層放療在宮頸癌治療中的劑量學(xué)優(yōu)勢[18，21-22]，但因其應(yīng)用時間短、價格昂貴等原因尚未普及，其劑量學(xué)優(yōu)勢能否在降低放療近遠期并發(fā)癥發(fā)生率及提高3年、5年總生存率方面體現(xiàn)仍需進一步研究證實。

近距離放療包括腔內(nèi)后裝治療、組織間照射等。在宮頸癌中，后裝治療應(yīng)用較為廣泛，因為宮腔及陰道是天然的放療容器，具有應(yīng)用腔內(nèi)后裝治療的特有優(yōu)勢。而放射性125I粒子組織間永久植入治療主要用于局部晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌，其安全性和有效性已得到證實[23-24]。因此，應(yīng)根據(jù)腫瘤的不同生長情況，選擇恰當(dāng)?shù)恼丈涔ぞ撸M行個體化放療。

臨床上，早期宮頸癌根治術(shù)后根據(jù)高、中危險因素情況補充同步放化療。Weng等[25]于2018年在美國婦科腫瘤年會上首次公布了中國宮頸癌Ⅲ期多中心前瞻性隨機對照臨床試驗結(jié)果，他們對324例早期宮頸癌根治術(shù)后有高危因素的患者進行6年的隨訪證實，術(shù)后單純輔助化療與同步放化療生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Pei等[4]證實，對于SCNECC 根治術(shù)后接受≥5個周期依托泊苷+順鉑輔助化療的患者，單純化療組與同步放化療組3年無復(fù)發(fā)生存率及總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，術(shù)后單純化療可以減輕放療對患者生殖器官特別是卵巢的損傷，保留患者的生殖內(nèi)分泌功能，提高患者生存質(zhì)量。術(shù)后單純化療取代同步放化療的前提是單純化療的治療效果優(yōu)于同步放化療，雖然現(xiàn)有研究結(jié)果為術(shù)后單純化療取代同步放化療提供了可能性，但還需進一步臨床研究證實。

2.4靶向藥物治療 抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體貝伐珠單抗是一個較為成熟的臨床靶向藥物，已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者[26]。婦科腫瘤學(xué)組240試驗是一項多中心隨機對照臨床試驗，其證實與單純化療相比，加用貝伐珠單抗雖然增加了高血壓、胃腸道、泌尿生殖道瘺及血栓栓塞發(fā)生率，但延長了3.7個月中位總生存期，故臨床意義重大[26-27]。目前，貝伐珠單抗與鉑類/紫杉類聯(lián)合已被批準(zhǔn)作為進展期或復(fù)發(fā)宮頸癌的一線治療方案[28]。此外，表皮生長因子受體常在人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)相關(guān)腫瘤中過表達。一項表皮生長因子受體抑制劑厄洛替尼治療36例局部晚期宮頸癌的小樣本Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，以厄洛替尼+順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療耐受良好，34例患者達到了完全緩解，3年的總生存率及無病生存率分別為80%和73.8%，治療效果良好[29]。目前研究表明，SCNECC與HPV16、18特別是HPV18感染密切相關(guān)[30-31]。因此，應(yīng)用靶向藥物厄洛替尼治療SCNECC為一個良好的選擇，但臨床療效還需進一步觀察。

宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展是多因素調(diào)控、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜生物學(xué)過程，除上述靶向藥物外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑坦西莫司、血小板衍生生長因子受體拮抗劑伊馬替尼等腫瘤細胞特異性靶點藥物也已進行臨床前及臨床試驗[32-33]。靶向藥物雖然發(fā)展迅速，但也有適應(yīng)證和不良反應(yīng)，目前面臨的最大問題為耐藥性，故推遲靶向藥物的耐藥時間、降低靶向藥物的耐藥性成為研究熱點。

2.5免疫治療 新型免疫治療主要包括：①免疫檢查點抑制劑治療。程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death-1, PD-1)和程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)是T細胞上的藥物靶點，PD-1/PD-L1抑制劑可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫作用，喚醒患者的自身抗腫瘤效應(yīng)，近年這對靶點成為研究熱點。PD-1/PD-L1 在細胞實驗中已被證實是宮頸癌的有效潛在治療靶點[34]，2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦將帕姆單抗用于PD-L1陽性或DNA錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高頻不穩(wěn)定復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的二線治療[28]。一個關(guān)于PD-1抑制劑納武單抗的個案報道發(fā)現(xiàn)，納武單抗可使1例復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性SCNECC患者完全緩解，表明PD-1抑制劑在SCNECC的臨床治療及提高患者的生存率方面有一定潛在價值，但該項研究存在病例數(shù)少、偶然性大、長期療效未知等缺點[35]。目前，針對SCNECC的免疫研究較少見，該項研究為SCNECC的治療開辟了新方向，隨著PD-1抑制劑Opdivo在中國的上市，相信會有更多的SCNECC免疫研究報道。②過繼性T細胞療法。Stevanovic′等[36]納入 9例多發(fā)遠處轉(zhuǎn)移曾接受聯(lián)合鉑類化療的宮頸癌患者進行淋巴細胞清除后單次輸注腫瘤浸潤T細胞，結(jié)果顯示2例完全緩解(完全緩解期分別為22個月、15個月)，1例部分緩解(緩解期為3個月)；同時還發(fā)現(xiàn)，治療后1個月外周血中HPV反應(yīng)性T細胞的數(shù)量與臨床反應(yīng)呈正相關(guān)。此項研究雖樣本量少但對宮頸癌的細胞免疫療法意義重大，故期待進一步研究。③基于新抗原的個性化腫瘤疫苗。HPV在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，HPVE6、E7蛋白是常用的免疫靶標(biāo)，針對E6、E7蛋白的治療性疫苗很早就應(yīng)用于宮頸癌并取得了較好的臨床治療效果[37]。85%以上的SCNECC與高危型HPV特別是HPV18型持續(xù)感染密切相關(guān)[30-31]，HPV相關(guān)的治療性疫苗為SCNECC 的治療提供了可能?；谛驴乖膫€性化腫瘤疫苗是宮頸癌治療疫苗的發(fā)展方向，新抗原是體細胞突變產(chǎn)生癌癥的特異性抗原表位，可被自體T細胞識別成為理想的癌癥疫苗靶標(biāo)。宮頸癌新抗原是可檢測的并具有潛在的免疫原性，這為基于新抗原的個體化腫瘤疫苗提供了理論依據(jù)[38]。個性化癌癥疫苗在惡性黑色素瘤患者中進行的首次人體臨床試驗顯示了個性化腫瘤疫苗的安全性、可行性和免疫治療活性，相信將來可應(yīng)用于宮頸癌的臨床治療。目前，基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)和免疫治療技術(shù)的進步使得繪制基因組內(nèi)的突變圖，合理選擇疫苗靶標(biāo)，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療成為可能[39]。

3 小 結(jié)

SCNECC是一種發(fā)病率低、惡性程度高、預(yù)后極差的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，至今仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)診治策略。其無特異性臨床表現(xiàn)，確診依賴組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)，臨床行手術(shù)、放療和化療的綜合治療。分子靶向藥物及免疫療法的產(chǎn)生及應(yīng)用為SCNECC 的治療開辟了新途徑，未來應(yīng)進一步研究腫瘤的分子機制以選擇合適的靶標(biāo)。免疫治療和靶向治療與傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合應(yīng)用的給藥模式、順序、劑量仍需進一步探索、驗證。并權(quán)衡其有效性和安全性，獲取最佳的腫瘤治療方案。目前，臨床資料收集較為欠缺，尚無前瞻性病例對照研究且開展難度極大，期待通過多中心回顧性研究探求最佳的治療方案以提高患者的生存質(zhì)量及延長生存期。