非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的中西醫(yī)相關(guān)性研究進(jìn)展

段紹杰，陳佳良，陳 潔，肖琨珉，賈子君，姚樹坤

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素外所致的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，其包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一系列復(fù)雜代謝紊亂綜合征的總稱，其主要包括肥胖、高血壓、糖代謝異常、血脂紊亂、高胰島素血癥、高尿酸血癥等[2]。由于兩者的發(fā)病機(jī)制均與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖脂代謝紊亂等密切相關(guān)，所以有學(xué)者甚至將NAFLD作為MS的組分之一，他們認(rèn)為NAFLD是MS在肝臟的局部表現(xiàn)[3-4]。中醫(yī)學(xué)對NAFLD與MS的發(fā)生發(fā)展有其獨(dú)特認(rèn)識，且在疾病防治過程中有明顯優(yōu)勢?，F(xiàn)就NAFLD與MS在主要發(fā)病機(jī)制、常見病因與危險(xiǎn)因素以及中醫(yī)病因病機(jī)、體質(zhì)類型與證候特點(diǎn)等方面的相關(guān)性予以綜述，旨在從中西醫(yī)結(jié)合的角度系統(tǒng)全面認(rèn)識和了解兩者的內(nèi)在聯(lián)系，從而指導(dǎo)NAFLD與MS的臨床預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后康復(fù)管理工作。

1 NAFLD與MS的西醫(yī)相關(guān)性

1.1主要發(fā)病機(jī)制

1.1.1IR IR是導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂的主要原因，其普遍存在于各種慢性代謝性疾病中[5]。IR發(fā)生的分子機(jī)制主要包括“炎癥假說”和“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)假說”，目前對于肥胖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等引起IR人們已達(dá)成共識，而瘦素抵抗、維生素D缺乏及遺傳因素等也與IR的發(fā)生密切相關(guān)[6-8]。由于MS是多種代謝成分異常聚集的一種病理狀態(tài)，而IR與MS各組分的發(fā)生發(fā)展均有密切聯(lián)系，故IR常被認(rèn)為是MS發(fā)病的關(guān)鍵[9]。如龐曉瑜和郭卉[10]指出，高血壓、高脂血癥、2型糖尿病等均與IR引起的繼發(fā)性高胰島素血癥有關(guān)。關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制，目前被廣泛認(rèn)可的是“二次打擊”學(xué)說，其中初次打擊主要由肝細(xì)胞內(nèi)過量的脂質(zhì)沉積引起，第二次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，而IR貫穿了二次打擊的整個過程[11]。因此，IR可能是NAFLD和MS共同的發(fā)病基礎(chǔ)?！斗蔷凭灾拘愿尾≡\療指南》指出，治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治MS，同時也強(qiáng)調(diào)了IR在NAFLD和MS發(fā)生發(fā)展過程中的重要地位[12]。

1.1.2中心性肥胖與脂質(zhì)代謝紊亂 肥胖存在于大多數(shù)NAFLD和MS患者中，它是兩者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)[13-14]。肥胖患者常伴有脂質(zhì)代謝的異常，其體內(nèi)合成的三酰甘油水平常升高且易沉積于肝臟，而當(dāng)三酰甘油沉積量大于總肝重量的5%時即發(fā)展為脂肪肝[15]。此外，與外周性肥胖相比，中心性肥胖所起的作用更為關(guān)鍵，因?yàn)閮?nèi)臟脂肪是導(dǎo)致三酰甘油沉積的重要來源。中心性肥胖會使體內(nèi)非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，F(xiàn)FA)水平升高，而FFA代謝的紊亂是導(dǎo)致全身IR(包括骨骼肌IR)的主要因素。一方面，F(xiàn)FA能夠干擾葡萄糖代謝，且對胰島β細(xì)胞具有一定的脂毒性，常引起或加重IR[16]。另一方面，F(xiàn)FA水平的升高也會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，或引起機(jī)體氧化應(yīng)激進(jìn)而產(chǎn)生慢性炎癥，進(jìn)一步增加MS的患病風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者將FFA認(rèn)為是連接肥胖、IR等關(guān)鍵事件的連接點(diǎn)，且FFA在MS的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[17]。長期高水平FFA可造成IR，而IR又會升高FFA和三酰甘油水平，故降低FFA水平能有效改善機(jī)體對胰島素的敏感性[18]。另外，肥胖狀態(tài)下產(chǎn)生的許多脂肪細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、瘦素、脂聯(lián)素等)對2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展均具有重要影響[19-20]。因此，積極治療肥胖將有助于打破異常糖脂代謝的惡性循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對NAFLD和MS的預(yù)防和治療具有重大意義。

1.2主要病因及危險(xiǎn)因素

1.2.1飲食因素 人體是一個不斷與外界環(huán)境(系統(tǒng))進(jìn)行物質(zhì)、能量和信息交換的自組織、自穩(wěn)定、自調(diào)節(jié)的生物系統(tǒng)。其中，這里的物質(zhì)主要是指人們攝取的食物，它蘊(yùn)含著能量、承載著信息，是維持機(jī)體進(jìn)行正常生命活動的基礎(chǔ)[21]。一旦飲食攝取量超過人體系統(tǒng)可自我調(diào)控的閾值，機(jī)體就會發(fā)生結(jié)構(gòu)、功能、代謝紊亂，進(jìn)入疾病狀態(tài)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國居民攝入的食物中肉類、蛋禽在不斷增加，而谷類及其制品在不斷減少[22]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)從傳統(tǒng)的“五谷雜糧”模式向西方“肉蛋奶”模式的逐漸轉(zhuǎn)變，其直接后果為營養(yǎng)過剩和肥胖，尤其是中心性肥胖，進(jìn)而引起或加重脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素耐受。研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白是控制機(jī)體能量、物質(zhì)代謝與平衡的主要物質(zhì)，它在生物體以兩種復(fù)合物的形式存在，即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C1和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C2，其中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C1的活性在肥胖和暴食者中明顯升高，從而加速了肝臟中的IR和糖脂代謝異常[23-24]。這也是NAFLD與MS發(fā)生發(fā)展的主要原因。

1.2.2心理因素 心理應(yīng)激對高血壓、高血脂、糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展均具有一定影響。如劉拓等[25]通過對心理應(yīng)激與MS的關(guān)系進(jìn)行探討指出，不穩(wěn)定及易激動型性格和抑郁、焦慮情緒會影響2型糖尿病患者的糖代謝過程，從而加速病情發(fā)展；而心理健康狀況和生活滿意度較低等常會引起負(fù)面情緒和不良的心理狀態(tài)，促進(jìn)腎上腺素的釋放，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生；若機(jī)體長期處于心理應(yīng)激壓力下，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素逐漸增多，進(jìn)而促使脂肪異常分布造成血脂水平紊亂。此外有研究證實(shí)，長時期承受身心壓力亦可增加NAFLD的發(fā)病率，如溫貽芳[26]對NAFLD的社會心理因素進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能與消極應(yīng)對方式和負(fù)面情緒有密切關(guān)系。

1.2.3不良生活習(xí)慣 徐榮等[27]研究指出，吸煙、久坐、睡眠不足、晝夜節(jié)律失調(diào)等不良生活習(xí)慣均為MS的危險(xiǎn)因素。其中，吸煙可以降低胰島素的敏感性，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，其已被證實(shí)是IR、肥胖、MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。而鄧欣如等[29]對吸煙和NAFLD的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析指出，吸煙也是NAFLD的高危因素。隨著科技水平的提高和社會的進(jìn)步，人們的工作方式多以腦力勞動為主，體力勞動逐漸減少，故久坐逐漸成為運(yùn)動不足的主要表現(xiàn)之一。牛嚴(yán)君和喬玉成[30]通過研究久坐行為對人體健康的影響發(fā)現(xiàn)，久坐與肥胖、MS、糖尿病及心血管疾病等均顯著相關(guān)。此外由于工作、學(xué)習(xí)壓力的增大，或睡前刷手機(jī)，或受“夜生活”浪潮的影響，睡眠不足已成為影響人們健康的常見原因，如周娟等[31]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足為MS的危險(xiǎn)因素。

1.2.4腸道菌群失調(diào) 近年來，腸道菌群的研究逐漸成為熱點(diǎn)，它也是MS和NAFLD的潛在致病因素，其機(jī)制多與機(jī)體肥胖、炎癥、IR等相關(guān)[32-33]。任巧盈等[34]指出，腸道菌群失調(diào)可引起慢性低度炎癥、糖脂代謝紊亂，從而促進(jìn)MS的發(fā)生發(fā)展。朱琳和沈錫中[35]指出，腸道微生物與機(jī)體能量代謝、膽汁酸代謝、膽堿代謝及系統(tǒng)慢性炎癥等均有密切聯(lián)系，且對NAFLD的發(fā)生發(fā)展也有重要影響。有學(xué)者通過模型回歸樹探索血清FFA水平、腸道微生物群、飲食和肥胖之間的相互作用發(fā)現(xiàn)，血清脂肪酸的不同模式可作為肥胖的潛在預(yù)測因子，而腸道微生物群在血清脂肪酸和肥胖復(fù)雜的相互關(guān)系中發(fā)揮關(guān)鍵作用[36]。此外，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)可導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)改變，促進(jìn)慢性低度炎癥發(fā)展為IR，進(jìn)而誘發(fā)MS和NAFLD[37]。

1.2.5其他 年齡的增長與MS的發(fā)病有密切聯(lián)系，如蔡美娟等[38]對8 429例NAFLD患者的病情及其伴發(fā)疾病進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與青年組患者相比，高血脂、糖尿病和高血壓在老年組患者中所占比例明顯升高，提示NAFLD患者發(fā)生MS的概率與年齡具有一定關(guān)聯(lián)。其可能與隨著年齡的增長出現(xiàn)線粒體功能紊亂及其他因素導(dǎo)致IR加重有關(guān)。同時，性別差異被認(rèn)為是NAFLD的重要影響因素之一，通常男性的NAFLD患病率較女性高，這可能與女性體內(nèi)雌激素水平對肝臟的保護(hù)作用有關(guān)[39-40]。此外，維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)及遺傳因素等也與MS和NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[41]。

1.3NAFLD與MS及其組分的相關(guān)性 由于NAFLD與MS有相似的發(fā)病機(jī)制，故NAFLD與MS及其組分的發(fā)生發(fā)展必然存在密切聯(lián)系，且常相互影響并互為危險(xiǎn)因素。齊婷等[42]對4 615名鐵路職工的體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD組與正常組的MS、中心性肥胖、高血壓、高三酰甘油、高血糖檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組的MS及其組分的檢出率均有所增加，故認(rèn)為肥胖、高血壓、高血糖、高血脂等是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素。駱善彩等[43]對2011年(基線)和2013年均在同一健康體檢中心檢查的3 842人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基線的體質(zhì)指數(shù)、三酰甘油、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示MS各組分指標(biāo)與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。茍淵等[44]對158例NAFLD患者和316名健康對照人群進(jìn)行長達(dá)7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，NAFLD組的MS患病率明顯偏高，故認(rèn)為NAFLD患者是發(fā)生MS的高危人群。羅宇超等[45]對NAFLD與MS各組分的相關(guān)性進(jìn)行研究指出，NAFLD與高血壓、高脂血癥獨(dú)立相關(guān)，且NAFLD是糖尿病和心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，通過早期干預(yù)NAFLD將有利于減少M(fèi)S的發(fā)生，并能降低心腦血管疾病的相關(guān)死亡率。

2 NAFLD與MS的中醫(yī)相關(guān)性

雖然近年來國內(nèi)外學(xué)者在NAFLD和MS的研究上取得了顯著成就，但其病因和病理機(jī)制尚未完全明確，且在預(yù)防和治療上也存在諸多不足。而中醫(yī)學(xué)作為中華民族傳統(tǒng)文化和智慧的結(jié)晶，有著系統(tǒng)完善的辨證論治體系，其“整體觀念”和“治未病理念”在疾病的預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后康復(fù)管理方面均發(fā)揮巨大作用。因此，加強(qiáng)對NAFLD和MS的中醫(yī)研究和探討非常重要。

2.1病因病機(jī) 一般認(rèn)為，NAFLD歸屬于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”“肝癖”“肥氣”“肝脹”等范疇[46]；MS歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肥胖”“消渴”“胸痹”“眩暈”等范疇[47]。從病位上來看，NAFLD的病位主要在肝，同時累及脾、腎；MS作為多種異常代謝導(dǎo)致的病理綜合征，其病變范圍可累及消化、呼吸、循環(huán)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)，其病位雖可累及五臟六腑，但仍以肝、脾、腎最為關(guān)鍵。從病因上來講，NAFLD和MS的發(fā)生發(fā)展均與飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸過度等不良生活方式密切相關(guān)。兩者均以脾失健運(yùn)、肝失疏泄為關(guān)鍵病機(jī)，經(jīng)過痰濕內(nèi)蘊(yùn)、氣機(jī)不暢、痰瘀阻滯，以及濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣郁化火等病理變化，繼而出現(xiàn)肥胖、食積、肝癖、胸痹、消渴及頭痛眩暈等病證[10]。隨著病機(jī)的動態(tài)演變，各異常環(huán)節(jié)常相互影響、互為因果，常表現(xiàn)出本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)。其中，本虛以脾虛、腎虛、氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)則多見濕熱、痰瘀及氣郁等。尹華富等[48]對541例成年MS患者的中醫(yī)證候進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其證候總體以脾虛痰濕證為主。但隨著年齡的增大，MS患者的證型逐漸呈心肝火旺證→脾虛痰濕證、氣陰兩虛證→瘀血阻滯證、痰火上沖證、肝腎陰虛證→陰陽兩虛證的變化趨勢，其反映了MS由實(shí)到虛，繼而因虛致實(shí)，變?yōu)樘搶?shí)夾雜，再因?qū)嵵绿摚罱K發(fā)展為陰陽兩虛。

2.2中醫(yī)體質(zhì)與證候 近年來，隨著中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說的迅速發(fā)展，中醫(yī)體質(zhì)的臨床研究受到更多重視[49]。中醫(yī)治病講究“理法方藥”相對應(yīng)的原則，且以“辨證論治”為主。由于NAFLD和MS有相似的病因病機(jī)，故其中醫(yī)體質(zhì)與證候特點(diǎn)也必然存在相關(guān)性。羅輝和王琦[50]曾對MS與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析發(fā)現(xiàn)，MS患者的主要體質(zhì)類型包括氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)。而另有研究表明，這3種體質(zhì)也是NAFLD患者的主要體質(zhì)類型，如張艷彬[51]對246例NAFLD患者的體質(zhì)類型與證候分型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)類型排名前三的依次為氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)。同時該研究還表明，氣虛質(zhì)與肝郁脾虛證高度相關(guān)，濕熱質(zhì)與濕熱蘊(yùn)結(jié)證中度相關(guān)，痰濕質(zhì)與痰濕內(nèi)阻證中度相關(guān)，說明NAFLD患者的部分中醫(yī)體質(zhì)與證候之間也存在相關(guān)性。

3 小 結(jié)

NAFLD與MS在中西醫(yī)方面均存在密切聯(lián)系。從西醫(yī)角度看，NAFLD與MS在發(fā)病機(jī)制、常見病因和相關(guān)危險(xiǎn)因素方面有明顯的相關(guān)性；從中醫(yī)角度講，NAFLD和MS不但在病因病機(jī)上有高度的一致性，在中醫(yī)體質(zhì)類型和證候特點(diǎn)上也有著密切聯(lián)系。未來，通過系統(tǒng)地分析NAFLD和MS患病人群的中醫(yī)體質(zhì)、證候類型與其相關(guān)西醫(yī)檢驗(yàn)、檢查指標(biāo)，將“辨體”“辨證”和“辨病”有機(jī)結(jié)合，將中西醫(yī)在理論上融會貫通，在臨床上優(yōu)勢互用，可能會為NAFLD和MS及其相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新思路。