肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的微創(chuàng)治療研究進(jìn)展

閆慧文，王欣慧，江宇泳，楊志云※

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性病變，是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的主要疾病之一，也是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)肝癌發(fā)病率較高，肝癌患病人數(shù)約占全球肝癌患者55%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝癌位居我國(guó)惡性腫瘤第四位，其病死率居我國(guó)惡性腫瘤第3位[2]。在PLC自然病程中，由于復(fù)發(fā)或進(jìn)展出現(xiàn)侵襲門(mén)靜脈的門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，其發(fā)生率為44.0%～62.2%，導(dǎo)致PLC進(jìn)展為無(wú)法實(shí)施治愈性治療的晚期階段[3]。合并PVTT肝癌患者的預(yù)后和疾病發(fā)展與無(wú)PVTT肝癌患者不同，PVTT可造成腫瘤細(xì)胞的肝內(nèi)播散及肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞從門(mén)靜脈的二級(jí)分支生長(zhǎng)到一級(jí)分支平均僅需8.5 d，而從一級(jí)分支蔓延至主干平均僅需11.5 d，并可引起門(mén)靜脈高壓、黃疸、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。肝癌合并PVTT的中位生存期僅為7.2個(gè)月，遠(yuǎn)低于無(wú)PVTT肝癌患者的35.2個(gè)月[5]。合并PVTT肝癌患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)制定的肝細(xì)胞癌管理的臨床實(shí)踐指南推薦，以系統(tǒng)性治療作為PLC合并PVTT患者的主要治療方式(如服用索拉非尼和侖伐替尼)[5-6]。靶向藥物索拉非尼可作為PLC合并PVTT患者的一線(xiàn)治療，且侖伐替尼對(duì)PLC合并PVTT患者的治療效果不劣于索拉非尼，但靶向藥物的治療成本高昂，尚未在我國(guó)普遍應(yīng)用。以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)為主的微創(chuàng)治療是目前我國(guó)臨床治療PLC的主要方法之一，其臨床應(yīng)用較廣泛[7]。隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展，PLC患者的預(yù)后得到了改善[8]?，F(xiàn)對(duì)PLC合并PVTT的微創(chuàng)治療研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 PVTT

1.1PVTT診斷及鑒別 隨著PVTT的增長(zhǎng)，門(mén)靜脈主干阻塞導(dǎo)致肝臟血流減少，肝功能迅速惡化，因此PVTT的及時(shí)診斷非常重要。PVTT是PLC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一種表現(xiàn)，其診斷必須與PLC診斷相結(jié)合。PLC合并PVTT患者常表現(xiàn)的征象為：①B超提示門(mén)靜脈內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性占位性病變，多為低回聲；②CT動(dòng)脈期部分可見(jiàn)強(qiáng)化灶，門(mén)靜脈期充盈缺損[9]。臨床上，對(duì)血栓及癌栓的鑒別仍較困難，可結(jié)合病史及腫瘤標(biāo)志物協(xié)助診斷，穿刺活檢仍是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。Sherman等[10]提出了區(qū)分門(mén)靜脈癌栓和門(mén)靜脈血栓非侵入性標(biāo)準(zhǔn)，稱(chēng)為A-VENA標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)刻用于鑒別門(mén)靜脈栓塞的性質(zhì)，其中包括甲胎蛋白>1 000 ng/dL(10 μg/L)；靜脈擴(kuò)張生長(zhǎng)；栓塞強(qiáng)化；新生血管；毗鄰瘤體5個(gè)影響因素。

1.2PVTT形成機(jī)制 目前，PVTT形成機(jī)制尚不明確，主要有以下幾種觀點(diǎn)：①直接侵犯。腫瘤擴(kuò)張后，由于門(mén)靜脈分支的血管壁較薄，外周腫瘤組織可突破包膜浸潤(rùn)生長(zhǎng)，直接侵犯并穿透靜脈壁，在門(mén)靜脈腔內(nèi)成長(zhǎng)形成PVTT。②繼發(fā)性門(mén)靜脈血流紊亂。由于肝小葉中央靜脈缺乏結(jié)締組織，且易被腫瘤結(jié)節(jié)壓迫阻塞，因此血流不能通過(guò)中央靜脈，含有腫瘤細(xì)胞的血液將逆流入門(mén)靜脈，形成PVTT[12]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，門(mén)靜脈內(nèi)血液黏度高、富含營(yíng)養(yǎng)、流速低甚至逆流等均是發(fā)展為PVTT的因素[13]。③分子生物學(xué)因素。PVTT的形成與PLC患者血流的流變性改變有一定關(guān)系，PLC合并肝硬化患者的紅細(xì)胞變形性降低，聚集性升高，血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞由血管軸心向血管壁遷移，隨后分化聚集形成PVTT[11]。Gürgey等[14]認(rèn)為，凝血因子V基因突變會(huì)導(dǎo)致凝血活性增強(qiáng)而利于PVTT形成。有研究表明，一些細(xì)胞黏附分子如鈣黏蛋白、CD155和 E-選凝素可促進(jìn)PVTT的形成，其中CD155表達(dá)喪失與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)[15-16]。凝血酶調(diào)節(jié)素有利于防止PVTT形成[15]。研究表明，凝血酶調(diào)節(jié)素可以將凝血酶轉(zhuǎn)化為抗凝血蛋白以活化蛋白C，而蛋白C具有抗凝血功能?？梢?jiàn)，凝血酶調(diào)節(jié)素具有抗凝活性，可抑制腫瘤細(xì)胞黏附于門(mén)靜脈，阻止肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散[17]。

綜上所述，肝臟門(mén)靜脈部位生理解剖學(xué)特點(diǎn)、血流動(dòng)力學(xué)改變、分子生物學(xué)機(jī)制(如基因表達(dá)譜改變、腫瘤細(xì)胞表觀遺傳學(xué)改變、肝癌細(xì)胞表面黏附分子和腫瘤微環(huán)境等)均可促使PVTT的形成。

1.3治療預(yù)后評(píng)估 臨床上，對(duì)PVTT患者預(yù)后情況的準(zhǔn)確評(píng)估也比較重要。一項(xiàng)對(duì)47例合并門(mén)靜脈分支(n=33)和門(mén)靜脈主干(n=14)癌栓的PLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根治性肝切除術(shù)是腫瘤直徑小于10 cm以及無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移PLC合并PVTT患者的保護(hù)因素[18]。

2 微創(chuàng)治療

2.1TACE

2.1.1機(jī)制 肝臟的血液供應(yīng)70%～75%來(lái)自門(mén)靜脈系統(tǒng)，只有25%～30%來(lái)自肝動(dòng)脈，而肝癌細(xì)胞主要由肝動(dòng)脈供血[9]。TACE可降低肝動(dòng)脈血流，使腫瘤組織因腫瘤細(xì)胞供血不足而出現(xiàn)缺血性壞死，同時(shí)對(duì)癌栓也有效，達(dá)到阻斷腫瘤組織血供，且對(duì)正常肝臟細(xì)胞影響較小的治療效果，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[19]。一項(xiàng)納入164例接受TACE治療(n=84)和保守治療(n=80)PLC合并PVTT患者的前瞻性臨床研究顯示，TACE組的生存率顯著高于保守治療組(P<0.001)，表明TACE可有效治療PLC合并PVTT，并可明顯延長(zhǎng)部分患者的生存期[20]。

2.1.2適應(yīng)證 TACE作為肝癌的主要治療手段已廣泛應(yīng)用于臨床。EASL推薦，將TACE作為巴塞羅那分期B期，即多發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能Child-Pugh A級(jí)、一般健康狀態(tài)評(píng)分0級(jí)PLC患者的一線(xiàn)治療方案[6]。TACE是無(wú)法行根治性手術(shù)治療中晚期PLC患者的首選治療方法[21]。一項(xiàng)回顧性研究表明，PLC合并PVTT患者行TACE治療和根治性手術(shù)治療的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。研究表明，廣泛的側(cè)支循環(huán)可防止TACE術(shù)后急性肝功能惡化，故可采用TACE治療肝門(mén)區(qū)存在門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)的PLC患者[22]。不能對(duì)Child-Pugh肝功能B級(jí)、PVTT位于主干、肝外轉(zhuǎn)移PLC患者行TACE治療，此類(lèi)患者往往已存在PVTT阻塞，若再行TACE栓塞肝動(dòng)脈將導(dǎo)致部分肝段缺血和壞死，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭[23]。Schwarz等[24]研究顯示，TACE是錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療時(shí)機(jī)的門(mén)靜脈主干無(wú)癌栓中晚期PLC合并PVTT患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。Yoshidome等[25]對(duì)34例 PLC合并PVTT晚期患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，接近1/2的患者在根治性手術(shù)前應(yīng)用TACE，且療效優(yōu)于單純TACE術(shù)后患者。由此可見(jiàn)，積極的手術(shù)治療和有效的術(shù)前TACE可能使PLC合并PVTT患者獲益。Peng等[26]將126例接受肝切除聯(lián)合PVTT切除PLC患者隨機(jī)分為術(shù)后輔助TACE組和只進(jìn)行肝切除聯(lián)合PVTT切除對(duì)照組，研究顯示，術(shù)后輔助TACE組患者中位生存期為13個(gè)月，對(duì)照組患者中位生存期為9個(gè)月，表明術(shù)后輔助性TACE有助于根治性手術(shù)切除和癌栓清除的療效。

2.1.3并發(fā)癥 門(mén)靜脈主干癌栓、肝功能較差、免疫能力下降或缺失、抗腫瘤藥物、技術(shù)因素以及使用過(guò)量栓塞劑、造影劑均可導(dǎo)致TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[27]。TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，大多可自愈，主要包括栓塞后綜合征(發(fā)熱、肝區(qū)疼痛不適、惡心、嘔吐、黃疸等) 、化療藥物反應(yīng)、肝功能異常、感染、膽道損傷(大多為無(wú)癥狀性)、局部組織損傷、血管損傷、異位栓塞、導(dǎo)管裂斷、動(dòng)脈痙攣、脾梗死、皮膚出現(xiàn)痛性結(jié)節(jié)和色素沉著等。TACE術(shù)后感染的發(fā)生率約為4%，敗血癥的發(fā)生率約占1%，膽道損傷的發(fā)生率約占8%[28-29]。肝功能衰竭是TACE術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是致死率較高的并發(fā)癥之一，常由嚴(yán)重肝損害、高膽紅素血癥及使用大劑量抗腫瘤藥物引起[30]。

2.2RFA

2.2.1機(jī)制 RFA指B超或腹腔鏡引導(dǎo)下，應(yīng)用電極產(chǎn)生的高溫使局部腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死的治療方法。凝固壞死組織可阻礙腫瘤組織的血液供應(yīng)，防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[9]。此外，RFA可殺傷腫瘤細(xì)胞，有效消除瘤荷，緩解免疫抑制，顯著改善PLC患者的免疫功能[31]。有研究表明，RFA作為一種熱療方式，可釋放大量熱量，并暴露細(xì)胞表面抗原決定簇，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗原性，還可促使機(jī)體產(chǎn)生熱激蛋白70等，進(jìn)而有效激發(fā)機(jī)體細(xì)胞免疫[32]。

2.2.2適應(yīng)證 EASL[6]推薦，RFA是巴塞羅那分期0期、腫瘤直徑<2 cm單發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能尚可、一般健康狀態(tài)評(píng)分0級(jí)以及巴塞羅那分期A期、直徑<3 cm 的單發(fā)癌結(jié)節(jié)或2～3個(gè)多發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能尚可、一般健康狀態(tài)評(píng)分0級(jí)、不符合根治性手術(shù)或移植治療標(biāo)準(zhǔn)PLC患者的首選治療，可達(dá)到根治性治療的效果。EASL未提及發(fā)生血管侵犯后的射頻消融治療，但仍有研究表明，對(duì)于不能耐受根治性手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移的PLC患者，RFA具有簡(jiǎn)單、微創(chuàng)、精準(zhǔn)、可重復(fù)操作以及可實(shí)現(xiàn)部分阻塞門(mén)靜脈再通的優(yōu)點(diǎn)[33-34]。梁勇等[35]比較腹腔鏡手術(shù)和RFA治療PLC的療效發(fā)現(xiàn)，與腹腔鏡手術(shù)相比，RFA并發(fā)癥少，并可改善肝功能。寧海波等[36]對(duì)30例PLC合并Ⅰ型PVTT患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除組(n=15)和RFA組(n=15)患者均未見(jiàn)圍手術(shù)期死亡，可見(jiàn)手術(shù)切除和RFA治療均可使PLC合并Ⅰ型PVTT患者獲益。

2.2.3并發(fā)癥 RFA常見(jiàn)并發(fā)癥包括消融術(shù)后綜合征(低熱、乏力、發(fā)冷、疼痛、惡心、嘔吐等)、氣胸、胸腔積液、膿胸、出血(穿刺針機(jī)械損傷、患者凝血功能障礙及包膜下腫瘤破裂等)、門(mén)靜脈或肝靜脈栓塞、鄰近器官損傷、皮膚灼傷、肝膿腫甚至肝功能衰竭等；較輕微癥狀呈自限性，能夠自行緩解，其他癥狀需密切觀察，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療[37-38]。周廣等[31]對(duì)RFA術(shù)后PLC患者并發(fā)癥的研究表明，RFA術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，并可改善患者的免疫功能，故需依據(jù)RFA適應(yīng)證及相關(guān)并發(fā)癥制定最佳手術(shù)計(jì)劃，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，提高RFA的治療成功率，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3TACE聯(lián)合RFA

2.3.1TACE聯(lián)合RFA的優(yōu)勢(shì) 隨著對(duì)PVTT發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，PVTT治療方式逐漸由單一轉(zhuǎn)為多學(xué)科聯(lián)合。PVTT阻塞可減少門(mén)靜脈血供，影響正常肝組織的雙重血供，加重TACE術(shù)后肝功能損害。Lee等[39]研究顯示，對(duì)位于血管周?chē)?尤其是門(mén)靜脈周?chē)?的腫瘤，理論上鄰近肝血管內(nèi)流體產(chǎn)生的吸熱作用可能將消融部位鄰近血管一側(cè)的熱量帶走，這種對(duì)流熱損失致使血管周?chē)[瘤組織消融不足，可能導(dǎo)致機(jī)體局部腫瘤控制力降低。有研究顯示，RFA治療血管附近腫瘤的消融殘留率高達(dá)37%[40]。TACE聯(lián)合RFA時(shí)，TACE可探查微衛(wèi)星灶、標(biāo)記腫瘤的范圍和大小，有助于隨后的RFA治療。Yuan等[41]研究表明，先行TACE栓塞化療，不僅可明顯縮小腫瘤病灶范圍，為RFA提供更精確的定位，還能夠阻斷病灶血液供應(yīng)，有效降低RFA“熱沉效應(yīng)”的影響，提高消融治療效果；并可避免RFA治療時(shí)栓塞藥物的流失，從而提升TACE的持續(xù)治療效果。

2.3.2TACE聯(lián)合RFA的適應(yīng)證 TACE聯(lián)合RFA可有效治療PLC。朱楠等[42]研究表明，TACE聯(lián)合RFA是安全有效的治療進(jìn)展期PLC的方法。Long等[43]評(píng)估114例PLC合并PVTT患者TACE聯(lián)合微波或RFA(微波或RFA僅針對(duì)PVTT進(jìn)行消融，n=60)與單純TACE治療(n=54)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，微波或RFA聯(lián)合TACE可為PLC合并PVTT患者提供生存獲益，減輕腫瘤負(fù)荷。Kim等[44]比較TACE聯(lián)合RFA與單一TACE治療或單一RFA治療安全性和有效性的研究表明，TACE 聯(lián)合RFA的治療效果與單一RFA治療相似，且優(yōu)于TACE單一療法。鄭加生等[45]對(duì)38例采用TACE治療并行CT引導(dǎo)下RFA的PLC合并PVTT患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤的位置和是否侵入門(mén)靜脈主干決定是否聯(lián)用經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射或三維適形放療，研究顯示，這種聯(lián)合治療方法安全有效。

3 聯(lián)合中醫(yī)藥治療

一項(xiàng)研究將1 044例接受根治性手術(shù)治療PLC患者以2∶1比例隨機(jī)分為槐耳顆粒治療組和非槐耳顆粒對(duì)照組的全國(guó)性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與非槐耳顆粒組相比，槐耳顆粒治療組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低(37.6%比50.9%，P<0.05)，無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著延長(zhǎng)，肝外復(fù)發(fā)率降低，且無(wú)明顯不良事件發(fā)生，表明槐耳顆?？勺鳛镻LC根治術(shù)后患者的有效輔助治療[46]?；倍w粒是全球報(bào)道的第一種可降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的藥物，體現(xiàn)了中醫(yī)藥對(duì)PLC治療的積極意義。中醫(yī)中藥等傳統(tǒng)治療的革新為肝癌合并PVTT的治療提供了更多的選擇，將來(lái)也有更多的發(fā)展空間。

4 小 結(jié)

臨床上，晚期PLC患者發(fā)生PVTT較常見(jiàn)，且治療難度大、預(yù)后差、死亡率高。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)PLC發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，外科手術(shù)、TACE、RFA、放療、分子靶向藥物等也對(duì)PVTT的治療起到重要作用。然而，對(duì)PLC合并PVTT患者的任何單一療法均未達(dá)到理想的治療效果。目前，多學(xué)科診療是國(guó)際醫(yī)療的趨勢(shì)。鄒海波等[47]進(jìn)行多學(xué)科診療的晚期PLC患者已無(wú)瘤生存5年，證明了多學(xué)科診療的可行性。根據(jù)PLC患者的具體情況選擇個(gè)體化、多學(xué)科聯(lián)合治療，可最大限度地提高患者生存率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善患者生活質(zhì)量，使患者獲得最大生存獲益。