肝癌伴發(fā)貧血的中醫(yī)藥治療研究進展

王 鵬，王欣慧，李 斌，楊 莉，周桂琴，楊志云

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia，CRA)是指腫瘤患者在疾病的發(fā)展及治療過程中發(fā)生的貧血[1]。CRA發(fā)生的原因主要包括腫瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)和針對腫瘤治療方面的因素(如化療的骨髓抑制作用、放療等)兩方面。CRA是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一，其患病率較高，根據(jù)歐洲貧血調(diào)查顯示腫瘤患者的貧血發(fā)病率為53.7%[2]，而2012年中國7 972例有血紅蛋白記錄的腫瘤患者調(diào)查顯示CRA的發(fā)生率達60.83%[1]，且治療率較低，貧血已成為影響腫瘤患者生存期的獨立危險因素。消化系統(tǒng)腫瘤較其他系統(tǒng)貧血發(fā)生率更高[3]。原發(fā)性肝癌是我國第4位的常見惡性腫瘤以及第3位腫瘤致死病因，肝癌伴發(fā)貧血的治療對肝癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量的改善有重要影響[4]。有研究已證明中醫(yī)藥對CRA有確切的療效，患者在服用中藥后臨床相關(guān)癥狀得到減輕，生存質(zhì)量也得到提高，將其與西醫(yī)治療聯(lián)合應(yīng)用能夠彌補西醫(yī)治療存在的不足[5]。現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療肝癌伴發(fā)貧血的研究進展進行綜述。

1 病因病機

中醫(yī)學(xué)對于肝癌伴發(fā)貧血沒有確切的概念，在病機上屬于“血虛”的范疇，在病種上屬中醫(yī)“虛勞、血證”范疇。消化系統(tǒng)的腫瘤極易影響患者體內(nèi)水谷精微的化生，從而影響血液的生成，容易發(fā)生貧血。肝臟與血的關(guān)系更為密切，所謂肝藏血、主疏泄，《素問·五藏生成》曰：“人臥血歸于肝?！备闻K腫瘤會嚴重影響肝臟儲藏血和調(diào)節(jié)各臟器血量的功能，出現(xiàn)血虛的癥狀，同時會影響脾腎的功能，加重貧血。肝癌患者伴發(fā)的貧血多因肝病日久發(fā)展而來，在治療過程中癌毒耗傷氣血，再加上放化療等因素損傷正氣、脾胃，使水谷精微不能化生氣血而造成貧血。肝癌伴發(fā)貧血多屬虛實夾雜證，其具體證型目前尚未有統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認為肝癌后期多以氣陰兩虛型為主[6]。還有學(xué)者認為CRA大多以氣血虧虛和脾腎兩虛為主。CRA病位主要在脾、肝、腎。如《靈樞·決氣篇》曰:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血。”《景岳全書》謂:“血者水谷之精也。源源而來,生化于脾”。《諸病源候論》亦曰:“腎藏精,精者,血之所成也”。血液的生成有賴于臟腑之間的協(xié)調(diào)，各器官在氣血的生成和運行中各司其職且密不可分，只有各臟腑功能正常，才能使氣血生化有源，所以在治療貧血時應(yīng)從調(diào)補臟腑的角度出發(fā)，注重健運脾胃，同時調(diào)理其他臟腑，使其能夠相互配合[7]。

2 治療原則

針對CRA的病因病機，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在總結(jié)歷代中醫(yī)文獻治法治則的基礎(chǔ)上結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗提出了自己的觀點，大多是以扶正祛邪、補充氣血、健脾補腎為主。黨志博等[8]圍繞“氣血則補，血虛則補，氣病治血，血病治氣”的原則，認為治療腫瘤相關(guān)貧血應(yīng)從養(yǎng)陰、扶正、解毒3個角度入手，在滋補氣血的同時，抓住癌毒這一病因，將消滅癌毒作為治療的必要法則，在扶助正氣的基礎(chǔ)上控制腫瘤的生長。王雯珺和戴建國[9]認為隨著腫瘤的發(fā)展癌毒會助熱化火，容易耗傷氣陰，導(dǎo)致陰血難以化生，故應(yīng)運用益氣養(yǎng)陰法以達到扶正的效果，從而抵抗癌細胞以達到治療的目的。一項針對益氣和補血的薈萃分析顯示，益氣和補血的中藥在未接受化療的CRA患者中有更好的療效和安全性[10]。侯麗等[11]認為應(yīng)從益氣養(yǎng)陰、補血活血法來防治腫瘤化療相關(guān)性貧血,以及治療相關(guān)的伴隨癥狀。婁彥妮等[12]研究認為脾虛是發(fā)生癌性貧血的重要因素，脾腎虧虛是癌性貧血的重要病機，治療選藥應(yīng)首先從健脾益氣入手，同時也要注重補充腎中精氣，使氣血生化有源，促進臟腑功能的恢復(fù)，更好協(xié)調(diào)各臟腑之間的關(guān)系。

3 中醫(yī)藥治療

3.1中成藥 ①槐耳顆粒：槐耳顆粒是依據(jù)中醫(yī)理論研制而成，是目前臨床常用的抗腫瘤的中成藥，具有固本扶正、活血消癥的功效。其主要成分槐耳菌質(zhì)對肝癌患者具有很好的抗腫瘤作用，還能改善肝癌患者腹脹、疼痛等癥狀[13]。遲惠昌和胡鳳山[14]對62例肝癌轉(zhuǎn)移患者的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用槐耳顆粒聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療，可以有效緩解血細胞的下降程度，同時減輕肝功能異常的程度，表明其對肝臟及血細胞有一定的保護作用，可延長肝癌患者的生存時間，降低并發(fā)癥發(fā)生率。②復(fù)方阿膠漿：復(fù)方阿膠漿是臨床應(yīng)用較為普遍的中成藥，其內(nèi)補血、補氣的成分可以很好地達到補氣生血的目的，還能保護骨髓造血系統(tǒng)，升高骨髓細胞、紅細胞等的含量[15]。張荻等[16]在含有肝癌化療相關(guān)貧血的研究中證實復(fù)方阿膠漿能有效改善腫瘤化療相關(guān)貧血患者的臨床癥狀，有利于提高患者的生活質(zhì)量。③生血寶合劑：生血寶合劑是一種效果較好的補氣血中藥制劑，具有益氣生血、補肝益腎的功效，能很好地緩解氣血兩虛的癥狀。楊霖等[17]通過觀察生血寶合劑對氣血兩虛型惡性腫瘤包括肝癌患者化療不良反應(yīng)的臨床療效，結(jié)果表明，服用生血寶合劑后，患者的中醫(yī)癥狀和體征的總積分明顯降低，白細胞、血紅蛋白、粒細胞、血小板減少明顯改善,數(shù)量明顯增加。據(jù)相關(guān)研究證實，使用生血寶合劑聯(lián)合西藥硫酸亞鐵片治療CRA，可以增強改善貧血的療效，且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[18]。④血速升顆粒：血速升顆粒以“當(dāng)歸補血湯”為基礎(chǔ)，其主要成分包括黃芪、當(dāng)歸、阿膠、雞血藤、淫羊藿、山楂，具有很好的補氣養(yǎng)血溫陽的效果，有相關(guān)基礎(chǔ)研究表明血速升顆粒能改善化療性貧血小鼠模型的貧血狀況，提高小鼠骨髓的造血功能[19]。一項54例包括肝癌的CRA患者的臨床觀察研究中[20]，與給予鐵劑、葉酸等常規(guī)西藥組的治療相比，應(yīng)用血速升顆粒治療2周后的中藥組能顯著提升患者的血紅蛋白、紅細胞及白細胞含量，同時明顯改善患者因化療帶來的神疲乏力等臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，有利于腫瘤患者的綜合治療,且不良反應(yīng)較少、安全性較高,值得在臨床推薦。

3.2經(jīng)驗方 王有賜[21]用經(jīng)驗方養(yǎng)血湯聯(lián)合促紅細胞生成素治療腫瘤化療相關(guān)貧血的患者療效和安全性優(yōu)于單純促紅細胞生成素治療,對于氣血兩虛和脾腎虧虛證型患者的療效優(yōu)于其他證型，并能提高患者臨床積分。付烊等[22]通過經(jīng)驗方驗證表明運用健脾益腎，氣血雙補法能有效提高對促紅細胞生成素拮抗的CRA患者的血紅蛋白水平,改善患者的睡眠質(zhì)量,并使臨床癥狀得到緩解。劉現(xiàn)軍[23]觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用溫腎健脾補血法治療包括肝癌的CRA患者30 d后，患者體內(nèi)血紅蛋白水平和紅細胞數(shù)量明顯增加，總有效率高于采用葉酸片+琥珀酸亞鐵膠囊治療CRA的患者，表明溫腎健脾補血法對CRA治療效果明顯。項瓊等[24]對益氣調(diào)血補腎湯聯(lián)合促紅細胞生成素的中西醫(yī)結(jié)合治療CRA發(fā)現(xiàn),治療8周后中西醫(yī)結(jié)合治療組的血紅蛋白、血小板等均較西醫(yī)治療組明顯升高，不良反應(yīng)也未見明顯增多，表明該治療方案療效顯著。其機制可能為中西醫(yī)聯(lián)合治療作用于負性造血調(diào)控因子(如腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等)的調(diào)節(jié)，從而促進造血功能的恢復(fù)。陸崇等[25]前瞻性研究表明，補腎健脾化瘀法聯(lián)合基因重組的促紅細胞生成素治療氣血兩虛血瘀型腫瘤化療后貧血的療效優(yōu)于單獨使用基因重組的促紅細胞生成素，且發(fā)生抵抗促紅細胞生成素的比例較低，貧血癥狀改善更明顯。

3.3經(jīng)典方 ①歸脾湯：為“益氣健脾生血法”代表方，具有益氣補血、健脾養(yǎng)心的功效，重點在脾，脾旺則氣血生化有源。宋春燕等[26]在觀察歸脾湯治療CRA療效中(包括10例肝癌患者)發(fā)現(xiàn)，治療1個月后,歸脾湯加用速力菲膠囊、葉酸片的治療組有效率達93.5%，外周血中紅細胞計數(shù)及血紅蛋白含量明顯升高，且與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義, 說明歸脾湯能很好地糾正CRA。歸脾湯也能改善機體免疫狀態(tài)，抑制腫瘤的進展[27]。②當(dāng)歸補血湯：由黃芪和當(dāng)歸兩味藥以5∶1比例配伍組成，有益氣生血的功效，多治療勞倦內(nèi)傷、氣血虛，當(dāng)歸補血湯具有促進造血、改善微循環(huán)、促進修復(fù)骨組織的作用[28]。張莉[29]臨床觀察發(fā)現(xiàn)加味當(dāng)歸補血湯治療CRA有較好的療效,同時還可以提高患者免疫功能,有利于患者腫瘤的治療，延長患者生存期。③圣愈湯：圣愈湯為益氣補血的經(jīng)典藥方，臨床上常用于治療氣血兩虛，相關(guān)研究表明圣愈湯能提高腫瘤化療相關(guān)貧血的血紅蛋白水平，改善患者的生活質(zhì)量[30]。在治療肝血虛的患者中使用圣愈湯進行辨證治療，能夠發(fā)揮出其益氣養(yǎng)血、滋養(yǎng)肝腎的功效[31]。④嶺南健脾生髓膏方(簡稱嶺南膏方)：嶺南膏方注重健脾益氣，消導(dǎo)理氣，益精填髓，其活性物質(zhì)可促進造血細胞的增殖和分化，能減輕腫瘤患者化療后骨髓的抑制作用[32]。在一項前瞻性(包括消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)貧血)的臨床觀察中，嶺南膏方聯(lián)合促紅細胞生成素治療CRA療效顯著，不僅能改善貧血指標(biāo)、減少輸血次數(shù)，還能改善患者疲乏、厭食等其他腫瘤相關(guān)的癥狀，發(fā)揮健脾理氣消導(dǎo)、填精益髓的功效[33]。⑤茯貞膏：以健脾益腎，補益氣血為治則，常用于治療脾腎兩虛的惡性腫瘤患者。一項針對脾腎兩虛型化療引起的CRA且對促紅細胞生成素拮抗的患者的研究中[34]，予患者服用8周的茯貞膏，發(fā)現(xiàn)外周血常規(guī)中相關(guān)的貧血指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)(如T淋巴細胞亞群、自然殺傷細胞等)均有所提高，臨床癥狀也得到一定改善，說明茯貞膏對化療引起的CRA有很好的臨床治療效果，增加了患者的受益反應(yīng)率。此外，茯貞膏有很好的安全性，還可以降低腫瘤患者因化療引起的肝功能受損及相關(guān)消化道不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)發(fā)生率，能輔助于臨床治療[35]。目前對于茯貞膏的臨床應(yīng)用的范圍仍在不斷的拓寬。

4 中藥機制的研究

據(jù)既往相關(guān)實驗研究表明，一些中藥不但可以起到抗腫瘤的效果，而且具有補血的作用，可作為臨床上治療CRA的主要用藥或輔助用藥[5]。①三七：三七總皂苷是三七發(fā)揮主要功效的活性物質(zhì)成分，其中三七皂苷(R1)及人參皂苷(Rg1、Rb1)等能改善血液循環(huán)。據(jù)相關(guān)機制研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過影響炎癥因子的表達，減輕鈣過載及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等，對各個器官包括肝臟的缺血再灌注有保護作用[36]。張銀等[37]通過代謝組學(xué)研究篩選出26個潛在的標(biāo)志物，推測熟三七可以通過8個代謝途徑發(fā)揮補血的作用。吳哲等[38]研究顯示，與生三七相比，三七蒸熟后的主要功效成分發(fā)生了改變,部分生成了能提高免疫和增強造血系統(tǒng)活性的Rg3、Rh等皂苷類成分，并顯著提高CRA患者的紅細胞、血紅蛋白等水平和機體功能狀態(tài)評分。②黃芪：黃芪為補脾氣要藥，其內(nèi)含有多種成分，能增強人的免疫能力，且具有護肝的作用。崔運浩等[39]研究認為黃芪成分黃芪多糖可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B信號通路影響骨髓肝細胞來治療因化療引起的骨髓抑制。黃芪多糖還可以改善腫瘤微環(huán)境，調(diào)控細胞相關(guān)因子表達，抑制炎癥反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，從而達到抗腫瘤的效果[40]。有相關(guān)研究證明黃芪甲苷Ⅳ在再灌注期通過阻止核因子κB 和降低腫瘤壞死因子-α保護肝臟免受缺血再灌注[41]。③川芎：被稱為“血中氣藥”的川芎，有活血行氣止痛之功效，主要提取物川芎嗪可改善骨髓環(huán)境,促進骨髓造血細胞增生，調(diào)節(jié)組織內(nèi)供血平衡，還能抑制腫瘤細胞的增殖和抗血小板凝聚等作用。此外，川芎還能降低腫瘤化療藥物的細胞毒性[42-43]。川芎嗪還可以舒張血管，改變患者機體缺氧的狀態(tài)，影響機體微循環(huán)，對有嚴重肝腎疾病的患者有很好的效果[44]。④阿膠：具有補血滋陰、潤燥止血的功效。阿膠中含有多種功效成分，可以作用于溶血性貧血及失血性貧血等血液疾病，還可以改善骨髓的微環(huán)境及提高血小板水平，此外通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面相關(guān)分子的表達而起到抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫的作用[45]。黃金菊等[46]研究發(fā)現(xiàn)，阿膠可以糾正CRA患者的貧血相關(guān)指標(biāo)。阿膠可以通過影響紅細胞的增殖或分化等環(huán)節(jié)影響其造血過程。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)阿膠補血的作用機制可能與造血因子的調(diào)控有關(guān)[47-48]。⑤當(dāng)歸：長于補血活血，當(dāng)歸中含有多種抗腫瘤及影響造血的有效成分，有研究報道當(dāng)歸的提取物可以作用于血管內(nèi)皮生長因子從而抑制腫瘤血管的生成，還可以對腫瘤細胞的周期產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。當(dāng)歸中內(nèi)含的多糖類、有機磷酸等物質(zhì)具有造血和調(diào)節(jié)免疫等功效[49]。張巖巖等[50]通過對衰老大鼠的研究表明，當(dāng)歸多糖能延緩造血細胞的衰老，其機制為當(dāng)歸多糖能拮抗D-半乳糖對造血的致衰老作用。⑥地黃：地黃長于滋陰補血，填精益髓，不同的炮制方法對于地黃的成分和藥理作用影響也不同，且對其滋陰補血的功效也有差別。相關(guān)研究表明，生地黃內(nèi)含量較多的成分地黃梓醇，是發(fā)揮補血活血作用的主要功效物質(zhì)，具有促進血管新生的作用[51]。李嫻等[52]對血虛模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)熟地黃碳具有很好的補血、止血作用，熟地黃碳能顯著提高血虛模型小鼠體內(nèi)紅細胞及血紅蛋白的水平，明顯改善放血與環(huán)磷酰胺所致貧血大鼠的癥狀，還具有調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)、提高體內(nèi)凝血因子的活性、縮短凝血時間的作用。

5 小 結(jié)

隨著對傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究的不斷深入，中醫(yī)藥的應(yīng)用對CRA的療效正在被不斷證實，中醫(yī)藥的介入不僅能使CRA患者的相關(guān)指標(biāo)升高,還可使腫瘤患者的生活質(zhì)量、體能及精神狀況得到明顯改善。與西醫(yī)的輸血、促紅細胞生成素、補充鐵劑等常規(guī)治療相比，中醫(yī)藥的不良反應(yīng)更少，且安全性更高。雖然很多對CRA的中醫(yī)藥治療研究中都納入了少量的肝癌伴發(fā)貧血的患者，且都有很好的療效，但目前針對肝癌伴發(fā)貧血的中醫(yī)藥研究尚少，對于中醫(yī)藥治療肝癌伴發(fā)貧血的機制更是認識不足，缺少相關(guān)報道。而在高發(fā)病率的消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)貧血中，肝癌伴發(fā)貧血的治療更應(yīng)受到重視。在今后的工作中，應(yīng)開展更多針對肝癌伴發(fā)貧血的高質(zhì)量的中醫(yī)藥研究，并用科學(xué)的方法進一步探索其作用機制，從而更好地指導(dǎo)和服務(wù)于臨床。