生物制劑治療巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的研究進(jìn)展

劉國(guó)平綜述 王乃震審校

生物制劑(biological agents)是指一組靶向抑制促炎細(xì)胞因子或細(xì)胞表面抗原的特殊蛋白分子，包括單克隆抗體及基因工程合成的融合蛋白，通過(guò)靶向清除或中和促炎細(xì)胞因子阻止其功能，達(dá)到抑制炎性反應(yīng)緩解疾病的治療作用，為自身免疫性疾病的治療開(kāi)辟了新領(lǐng)域。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)是一種原因不明、以侵犯大動(dòng)脈為主的壞死性動(dòng)脈炎，好發(fā)于50歲以上人群，隨年齡增加患病率升高，女性患者約為男性的2～3倍，40%～60%患者合并風(fēng)濕性多肌痛，約25%患者視力喪失、中風(fēng)等致殘性并發(fā)癥，是嚴(yán)重威脅老年人群健康水平的疾病之一[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，GCA的治療以糖皮質(zhì)激素為基石，需大劑量、長(zhǎng)療程誘導(dǎo)和維持緩解，藥物不良反應(yīng)明顯，減量后約50%患者復(fù)發(fā)，是臨床亟待解決的主要問(wèn)題。隨著對(duì)GCA發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，加之生物制劑獨(dú)特的強(qiáng)大抗炎效能，為引入生物制劑治療GCA提供了理論和應(yīng)用基礎(chǔ)。2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)頒布了用于指導(dǎo)國(guó)內(nèi)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎臨床工作的診療指南，建議對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無(wú)效的患者可試用生物制劑治療[2]。近年來(lái)，生物制劑治療GCA的臨床研究工作主要以白細(xì)胞介素-6受體為靶點(diǎn)，代表性制劑為托珠單抗(tocilizumab，TCZ)，同時(shí)帶動(dòng)了以其他炎性分子為靶點(diǎn)的多種新型生物制劑的臨床應(yīng)用研究[3-6]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European league against rheumatism，EULAR)2018更新版大血管血管炎管理建議中推薦對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性或存在糖皮質(zhì)激素相關(guān)性嚴(yán)重不良反應(yīng)的GCA患者使用托珠單抗進(jìn)行治療[7]，進(jìn)一步肯定了生物制劑的治療價(jià)值。本文旨在綜合闡述多種生物制劑治療GCA的相關(guān)臨床研究，為深化生物制劑治療GCA的臨床應(yīng)用提供信息支持和服務(wù)。

1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑

TNF-α抑制劑是較早應(yīng)用于GCA治療的生物制劑，主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)。Hoffman等[8]報(bào)道，在納入44例新診斷且經(jīng)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療后處于緩解期GCA患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，合并應(yīng)用英夫利昔單抗治療，糖皮質(zhì)激素減量至10 mg/d時(shí)，維持緩解的患者比例與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組感染發(fā)生率為71%，對(duì)照組為56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于上述事實(shí)，原計(jì)劃54周的觀察期于第22周時(shí)提前終止。盡管該研究在病例選取存在一定的局限性，未達(dá)到預(yù)設(shè)計(jì)終點(diǎn)即提前結(jié)束，但臨床數(shù)據(jù)提示，使用英夫利昔單抗用于維持治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解的GCA患者未見(jiàn)明顯的益處，有可能還是有害的。Seror等[9]評(píng)價(jià)了阿達(dá)木單抗降低糖皮質(zhì)激素劑量的協(xié)同作用。70例患者被隨機(jī)分為阿達(dá)木單抗治療組(34例)和安慰劑組(36例)，2組在接受標(biāo)準(zhǔn)化糖皮質(zhì)激素治療方案(潑尼松初始劑量為0.7 mg·kg-1·d-1)的基礎(chǔ)上，治療組給予阿達(dá)木單抗40 mg皮下注射，每2周1次，共10周，對(duì)照組給予安慰劑治療；至第26周時(shí)，潑尼松減量至低于0.1 mg·kg-1·d-1，達(dá)到緩解的患者比例：治療組20例(58.9%)，對(duì)照組18例(50.0%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者潑尼松劑量降低幅度及無(wú)復(fù)發(fā)病例的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；治療組1例死于肺炎，對(duì)照組1例死于膿毒性休克。該項(xiàng)研究提示，潑尼松減量后，阿達(dá)木單抗不增加可持續(xù)緩解患者的數(shù)量，且存在誘發(fā)嚴(yán)重感染的傾向。Martinez-Taboada等[10]報(bào)道，17例經(jīng)活檢證實(shí)的GCA患者在接受標(biāo)準(zhǔn)化糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受依那西普(8例)和安慰劑(9例)治療，到達(dá)研究終點(diǎn)后停止使用糖皮質(zhì)激素，2組間達(dá)到病情有效控制的患者比率、不良事件的數(shù)量和類型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；依那西普組12個(gè)月內(nèi)累積潑尼松用量明顯減少。后續(xù)關(guān)于依那西普的研究提供了相似的積極性證據(jù)[11]。盡管依那西普可有效降低潑尼松的使用劑量，但受觀察樣本規(guī)模的影響未產(chǎn)生有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，因此需對(duì)應(yīng)用依那西普的研究結(jié)果做出謹(jǐn)慎性地分析和判定，以期保證臨床應(yīng)用的安全性。

綜上所述，TNF-α抑制劑在GCA治療中的作用仍未充分肯定，沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明抗TNF-α治療較糖皮質(zhì)激素治療更具優(yōu)勢(shì)。鑒于使用該類藥物可能增加的感染風(fēng)險(xiǎn)和其他不良事件，目前較多的學(xué)者不建議對(duì)GCA使用抗TNF-α治療策略[12-14]。

2 白細(xì)胞介素-6(IL-6)受體拮抗劑

托珠單抗(tocilizumab，TCZ)是IL-6受體拮抗劑的代表制劑，為抗IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，抑制IL-6與其跨膜和可溶性受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的增殖和活化，恢復(fù)致病性Treg表型[15]。

早期TCZ治療GCA的研究報(bào)道多為臨床個(gè)案病例，提示TCZ可有效提高疾病緩解率，糾正實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)，促進(jìn)病變的影像學(xué)改善，降低糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量，更適用于合并風(fēng)濕性多肌痛的患者,對(duì)TNF-α抑制劑反應(yīng)不佳的患者可產(chǎn)生較好的治療效果[16-18]。在前期應(yīng)用TCZ獲得支持性證據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)TCZ臨床應(yīng)用的觀察逐步擴(kuò)大。Loricera等[19]報(bào)道，經(jīng)TCZ治療后22例患者中有19例獲得持續(xù)的臨床改善，在9個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)(6～19個(gè)月)，炎性指標(biāo)(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白)持續(xù)改善并恢復(fù)正常，潑尼松中位劑量由18.75(10～45)mg/d降至5(2.5～10)mg/d(P<0.01)，3例患者因嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少、反復(fù)肺炎和巨細(xì)胞病毒感染停用TCZ，1例患者在第2次注射TCZ后死于感染性心內(nèi)膜炎所致的腦卒中，在驗(yàn)證了TCZ良好治療效果的同時(shí)提示感染是制約TCZ臨床應(yīng)用的高危風(fēng)險(xiǎn)。Villiger等[20]報(bào)道，對(duì)41例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后處于緩解期的GCA患者隨機(jī)給予TCZ和安慰劑治療；第12周時(shí)，TCZ治療組和安慰劑組持續(xù)緩解的患者比率分別為85%和40%，第52周時(shí)，分別為85%和20%；累積潑尼松劑量TCZ治療組和安慰劑組分別為43 mg/kg和110 mg/kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)發(fā)生率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在維持疾病緩解、防止復(fù)發(fā)、降低糖皮質(zhì)激素使用累積量方面，托珠單抗體現(xiàn)了良好的使用價(jià)值。Regent等[21]報(bào)道，34例GCA患者接受TCZ治療后的1～2個(gè)月內(nèi)病情迅速改善，到達(dá)治療觀察終點(diǎn)時(shí)有23例患者停止使用TCZ；8例(35%)患者在停藥后的平均(3.5±1.3)個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)；疾病初期即開(kāi)始TCZ治療的9例患者中，有7例未復(fù)發(fā)，較晚使用TCZ治療的患者中復(fù)發(fā)率相對(duì)較高(約為50%)，提示早期引入TCZ治療或更有利患者的康復(fù)。

2017年，Stone等[22]報(bào)道了迄今為止規(guī)模最大的TCZ治療GCA的隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果。入選該研究的患者須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性或有大血管病變X線證據(jù)的活動(dòng)期GCA患者(新診斷的或復(fù)發(fā)的)，同時(shí)伴有急性時(shí)相反應(yīng)標(biāo)志物升高?；颊弑浑S機(jī)分為4個(gè)觀察組：26周短程潑尼松遞減+安慰劑組(50例)，52周長(zhǎng)程潑尼松遞減+安慰劑組(51例)，TCZ 162 mg/周(皮下注射)+26周短程潑尼松遞減組(100例)，TCZ 162 mg/2周(皮下注射)+潑尼松26周療程組(49例)。主要結(jié)果：第52周時(shí)，持續(xù)緩解的患者比例，TCZ每周治療組為56%，TCZ隔周治療組為53%，短程潑尼松+安慰劑組為 14%，長(zhǎng)程潑尼松+安慰劑組為18%，TCZ治療組顯著優(yōu)于安慰劑組；潑尼松累積劑量中位數(shù)，TCZ治療組為1 862 mg，26周和52周安慰劑組分別為3 296mg和3 818 mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率， TCZ每周治療組為15%，TCZ隔周治療組為14%，短程潑尼松+安慰劑組為22%，長(zhǎng)程潑尼松+安慰劑組為25%，各組均無(wú)死亡病例報(bào)道。該研究與以往研究相比，更為全面地觀察驗(yàn)證了TCZ治療的優(yōu)越性和安全性，病例樣本數(shù)量方面較前大幅度擴(kuò)大，為今后臨床更深入地研究應(yīng)用TCZ奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

由于疾病的易復(fù)發(fā)性，目前TCZ治療GCA的最佳療程尚不明確，有學(xué)者提出維持TCZ治療周期52周可能是必要的[23]。進(jìn)一步的研究提示TCZ靜脈給藥可使皮下給藥后復(fù)發(fā)的患者重新獲得緩解[24]。雖然TCZ治療可實(shí)現(xiàn)臨床有效緩解，但僅1/3患者受累血管的影像學(xué)信號(hào)可恢復(fù)正常[25]，炎性分子的血清學(xué)檢查、磁共振成像檢查和18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像有助于監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)度，但對(duì)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)無(wú)顯著的相關(guān)性[26]。

臨床應(yīng)用TCZ同樣存在較多的不良事件。感染是最多見(jiàn)的不良反應(yīng)，有學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重感染的發(fā)生率可能要高于臨床觀察結(jié)果[27]。其他不良反應(yīng)主要有：中性粒細(xì)胞減少、血脂異常、骨折、低血壓、貧血等[28-32]。

綜上所述，TCZ在GCA的治療中顯示了良好的應(yīng)用前景，但其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及臨床應(yīng)用的改進(jìn)和治療持續(xù)時(shí)間的確定仍需更進(jìn)一步深入探討。

3 CD80分子拮抗劑

阿巴西普(abatacept)是CD80分子拮抗劑的代表制劑，系一種CTLA4-IgFCγ融合蛋白，通過(guò)與抗原遞呈細(xì)胞上的CD 80/86分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活。研究證實(shí)CTLA-4異常參與了GCA疾病演變的過(guò)程[33]。Langford等[34]報(bào)道，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化潑尼松遞減治療后緩解的患者，接受阿巴西普和安慰劑的隨機(jī)化治療，并在第28周時(shí)停用潑尼松，所有患者均觀察12個(gè)月；阿巴西普治療組無(wú)復(fù)發(fā)生存率為48%，安慰劑組為31%(P=0.049)；持續(xù)緩解中位時(shí)間，阿巴西普治療組為9.9個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月(P=0.023)；2組間不良事件(包括感染)發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示阿巴西普在有效降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，與單一使用潑尼松比較未增加不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或嚴(yán)重自身免疫性疾病等不良反應(yīng)發(fā)生，短期安全性良好。目前關(guān)于阿巴西普治療GCA患者的相關(guān)報(bào)道甚少，其治療大動(dòng)脈炎的臨床效果并未達(dá)到預(yù)期[35]，因此有關(guān)其長(zhǎng)期療效及安全性的認(rèn)識(shí)有待臨床進(jìn)一步拓展和評(píng)估。

4 白細(xì)胞介素-12/23(IL-12/23)抑制劑

優(yōu)特克單抗(ustekinumab)是IL-12/23抑制劑的代表制劑，通過(guò)與IL-12/23 2種細(xì)胞因子共有的p40亞基結(jié)合，阻止IL-12/23與其在T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的受體復(fù)合物結(jié)合，是一種雙細(xì)胞因子抑制劑。臨床應(yīng)用優(yōu)特克單抗治療GCA的理論基礎(chǔ)基于IL-12/23在GCA發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)作用[36]。Conway等[37]報(bào)道，25例因糖皮質(zhì)激素減量復(fù)發(fā)的難治性GCA患者經(jīng)優(yōu)特克單抗治療后，全部患者病情均得到有效控制；潑尼松龍中位劑量由20 mg/d降至5 mg/d(P<0.01)，25%患者可停止應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；C反應(yīng)蛋白中位計(jì)數(shù)由12.9 mg/L降至6 mg/L(P=0.006)；CT血管造影顯示約50%患者的血管炎性反應(yīng)影像學(xué)改變得以恢復(fù)，與臨床表現(xiàn)呈正相關(guān)；未觀察到非預(yù)期性的不良事件；2例患者分別于停用優(yōu)特克單抗后4～5個(gè)月出現(xiàn)多肌痛癥狀。其療效較好，然而，它又是一項(xiàng)未設(shè)立對(duì)照組的開(kāi)放性研究，需要具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床對(duì)照研究為基礎(chǔ)以進(jìn)行更深入的觀察研究。

5 白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)拮抗劑

研究發(fā)現(xiàn)，顳動(dòng)脈活檢陽(yáng)性的GCA病變組織中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)水平顯著升高，并與全身炎性反應(yīng)程度和潑尼松的治療需求量呈正相關(guān)[38]。Ly等[39]報(bào)道，33例難治性GCA接受IL-1受體拮抗劑阿那白滯素治療后，反映疾病活動(dòng)度的臨床和生化指標(biāo)快速恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素的使用量顯著降低，病變血管的影像學(xué)改善迅速，阿那白滯素顯示了良好的臨床潛在應(yīng)用價(jià)值。1例患者在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示阿那白滯素的治療作用不能長(zhǎng)期維持。鑒于上述事實(shí)，目前臨床缺乏應(yīng)用阿那白滯素治療GCA的具體建議和方案。

6 CD20分子拮抗劑

研究認(rèn)為，GCA中B細(xì)胞的分布及穩(wěn)態(tài)受到干擾，有助于增強(qiáng)IL-6介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，B細(xì)胞活化因子表達(dá)水平或與疾病活動(dòng)度相關(guān)[40-41]。對(duì)B細(xì)胞致病功能的新認(rèn)識(shí)引導(dǎo)臨床通過(guò)拮抗B細(xì)胞的異常活化實(shí)現(xiàn)對(duì)GCA的有效治療。已用于GCA治療的CD20分子拮抗劑為利妥昔單抗(rituximab)，系一種人鼠嵌合抗體，其與縱貫細(xì)胞膜的CD20分子特異性結(jié)合后對(duì)B細(xì)胞的活化產(chǎn)生抑制性的調(diào)節(jié)作用。目前已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于利妥昔單抗治療GCA的文獻(xiàn)和病例數(shù)量甚少[42-43]。上述文獻(xiàn)報(bào)道的2例患者其血管炎性反應(yīng)均得到有效控制，但1例患者發(fā)生了嚴(yán)重的下呼吸道感染，加之隨訪時(shí)間小于6個(gè)月，缺乏關(guān)于利妥昔單抗長(zhǎng)期療效、降低糖皮質(zhì)激素暴露劑量協(xié)同作用及臨床應(yīng)用安全性的支持性證據(jù)，使其臨床推廣應(yīng)用受到了嚴(yán)格的限制。

7 小結(jié)

生物制劑在GCA治療中的應(yīng)用不斷得以豐富與拓展，其主要的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)是在維持疾病持續(xù)緩解和穩(wěn)定的前提下，可顯著降低合并應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素劑量，防止因長(zhǎng)期大劑量使用引發(fā)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)和患者的不耐受，是疾病復(fù)發(fā)患者實(shí)現(xiàn)病情理想控制的重要選擇。在已經(jīng)取得的支持性臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)中，使用托珠單抗的支持證據(jù)是最有力的，阿巴西普和優(yōu)特克單抗可在托珠單抗應(yīng)用禁忌或使用托珠單抗復(fù)發(fā)后選用。由于多種生物制劑的臨床應(yīng)用結(jié)果未體現(xiàn)出良好一致性，關(guān)于這些藥物長(zhǎng)期療效和安全性的相關(guān)信息仍十分缺乏，尚不能根據(jù)已取得的有限證據(jù)將生物制劑治療納入GCA的常規(guī)治療策略。在糖皮質(zhì)激素目前仍為GCA治療基石的狀況下，對(duì)因糖皮質(zhì)激素減量后復(fù)發(fā)的GCA患者考慮設(shè)立應(yīng)用生物制劑治療的相關(guān)策略具有一定的合理性。臨床工作中可參考如下的階梯性方案酌情應(yīng)用生物制劑：新診斷GCA初始應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；如無(wú)效或減量后復(fù)發(fā)，聯(lián)合或單用托珠單抗治療；如仍無(wú)效或再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，考慮應(yīng)用阿巴西普或優(yōu)特克單抗[44]。此外，對(duì)復(fù)發(fā)患者應(yīng)用生物制劑的切入點(diǎn)選擇也應(yīng)列入今后臨床工作中的研究視點(diǎn)。隨著對(duì)GCA發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，新型生物制劑如Janus激酶(Janus kinases，JAK)抑制劑有望進(jìn)一步豐富GCA的治療領(lǐng)域[45]。因此，生物制劑治療GCA將處于一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間段的動(dòng)態(tài)領(lǐng)域內(nèi)。