原發(fā)肺血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

張萌，廖愛軍

患者，女，63歲，因間斷發(fā)熱8個月，伴咳嗽2個月收入我院呼吸內(nèi)科。8個月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫37.4～37.8℃，多于午后發(fā)熱，伴有盜汗，當?shù)蒯t(yī)院查CRP、ESR升高，PPD強陽性，余檢查未見明顯異常，考慮“植物神經(jīng)功能紊亂，肺結(jié)核不除外”,抗結(jié)核試驗性治療無效。2個月前發(fā)展為持續(xù)性發(fā)熱，最高達39℃，伴有咳嗽、氣短、頭痛及背部肌肉酸痛，無咯痰，查ESR、CRP升高，胸部CT可見磨玻璃樣改變，骨髓穿刺、PET-CT、風(fēng)濕、感染相關(guān)指標未見明顯異常，考慮“間質(zhì)性肺炎”，予洛索洛芬鈉口服，體溫可維持在37℃左右，后就診于我院，考慮肺孢子菌及病毒感染均不除外，予新諾明抗真菌，更昔洛韋、磷酸奧司他韋抗病毒治療，效果欠佳，體溫波動于38～38.5℃。發(fā)病以來飲食睡眠差，近1月體質(zhì)量下降5 kg。既往“右側(cè)甲狀腺切除史” “乙肝病毒攜帶”20年,無明顯過敏史、個人史、家族史。查體：T 38.2℃，P 90次/min，R 19次/min，BP 94/64 mmHg。貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。入院后輔助檢查：血氣分析(吸氧2 L/min)pH 7.481，PaCO224.1 mmHg，PaO262.9 mmHg；CRP 108.0 mg/L，Hb 79 g/L，Alb 28.3 g/L，AST 444 U/L，ALT 267 U/L,GGT 308 U/L,LDH 966 U/L，HBV-DNA 6.74×10 IU/ml。腰穿示腦脊液壓力90 mmHg，氯111.3 mmol/L。頭顱CT示透明隔間腔增寬；HRCT示雙肺散在磨玻璃密度斑片影；肺通氣功能正常，肺總彌散量下降；經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗液真菌、結(jié)核桿菌、細菌檢查未見明顯異常,淋巴細胞亞群CD3+CD8+56.0%；鎖骨上下、腹股溝區(qū)、頸部、胸腹部未見增大淋巴結(jié)?？紤]風(fēng)濕或血液相關(guān)疾病不除外，予甲強龍試驗性治療15 d后，體溫仍波動在37～39℃。行胸腔鏡取肺組織活檢。鏡下見多灶性肺泡間隔略增寬，瘤細胞位于肺泡間隔毛細血管內(nèi)，細胞較大，異型，核分裂相易見。免疫組化:CK(-)，Vimentin(+)，LCA(+)，MP0(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CD34(顯示瘤細胞位于血管內(nèi))，Ki-67(80%+)，CD20(+)，Pax5(-)，CD19(±)，Bcl-6(±)，Bcl-2(+)，CD10(-)，MUM-1(-)，CD21(-)，CD3(-)，CD7(-)，CD2(-)，CD5(+)，ALK(-)，EMA(-)，CD30(-)，CD56(-)。遂轉(zhuǎn)至我科，再次完善骨髓穿刺示：骨髓增生明顯活躍，可見少量噬血細胞，未見淋巴瘤細胞。FISH示未發(fā)生C-MYC基因斷裂，明確診斷為原發(fā)肺血管內(nèi)彌漫大B細胞淋巴瘤 Ⅳ期B組，IPI評分5分。治療給予R-CHOP方案同時恩替卡韋抗病毒。化療第2天，出現(xiàn)大小便失禁，頭部MR見腦干多層面長T1長T2信號影，枕大池蛛網(wǎng)膜囊腫，考慮細胞內(nèi)水腫病變，淋巴瘤所致梗塞或浸潤？顱骨多發(fā)T1WI低信號，考慮淋巴瘤浸潤所致，予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注2 d后行甲氨蝶呤(MTX)沖擊治療。沖擊治療第2天患者心臟驟停，搶救無效，臨床死亡。

討 論血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL)由Pfleger和Tappeiger于1959年首次報道，是彌漫大B細胞淋巴瘤的一種罕見亞型。發(fā)病率僅為0.095/100萬(2000—2013)[1]，文獻多為個案報道,原發(fā)于肺的IVLBCL更為少見，國內(nèi)僅有7例報道。淋巴瘤細胞主要在中小血管的管腔內(nèi)增殖，很少累及腔外，可能與CD29和CD54表達缺失有關(guān)，兩者是淋巴細胞歸巢和血管內(nèi)遷移所必需的。另外淋巴瘤細胞異常表達CD11a和CD49d，使其能夠停留并附著于內(nèi)皮細胞的腔內(nèi)空間[2]。

IVLBCL可侵襲不同部位的中小血管，臨床表現(xiàn)多樣且沒有特異性，患者生前確診率非常低，超過50%的患者是通過尸檢確診的[3]。既往根據(jù)臨床表現(xiàn)及侵襲部位，將IVLBCL分為經(jīng)典型和亞洲型。經(jīng)典型多侵犯中樞及皮膚；亞洲型多表現(xiàn)為嗜血綜合征、發(fā)熱、骨髓浸潤、肝脾腫大或血小板減少。目前分為經(jīng)典型(主要表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、中樞系統(tǒng)或皮膚浸潤)；皮膚損害型(僅累及皮膚，多見于西方國家)；嗜血綜合征型[4]。據(jù)報道，原發(fā)于肺血管內(nèi)的IVBCL早期多為間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為肺動脈高壓、肺栓塞或哮喘[5-8]。本病例早期表現(xiàn)為反復(fù)不明原因的發(fā)熱、盜汗，伴咳嗽。晚期累及中樞，表現(xiàn)為大小便失禁、反應(yīng)遲鈍、言語不清。

實驗室檢查，80%～90%的患者出現(xiàn)LDH升高，有文獻報道76例肺IVLBCL中，LDH平均為1 357 IU/L[8]，Miao等[9]試驗表明LDH升高可以用來預(yù)測患者生存期，甚至預(yù)測腫瘤對治療的敏感性。乳酸脫氫酶A(LDHA)可能成為治療腫瘤的新靶點，但仍需大量實驗證實。其他血液學(xué)異常包括不同程度的貧血、血小板減少、白細胞減少和白細胞介素-2受體(sIL2R)增加。IVLBCL的影像學(xué)表現(xiàn)包括磨玻璃樣陰影、小結(jié)節(jié)影、實變影(包括胸膜下楔形實變影)、小葉間隔增厚等，其中磨玻璃樣陰影最多見，需與間質(zhì)性肺炎鑒別。本病例最初CT無明顯異常，隨病情進展表現(xiàn)為磨玻璃狀陰影伴有部分肺組織實變。彌漫的磨玻璃影與肺泡壁內(nèi)毛細血管內(nèi)大量淋巴瘤細胞浸潤有關(guān)[10]。

IVLBCL的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查缺乏特異性，早期易被誤診，本病例早期被誤診為肺結(jié)核及間質(zhì)性肺炎，應(yīng)用抗結(jié)核治療及多種抗生素治療均無效，糖皮質(zhì)激素治療“間質(zhì)性肺炎” 可使病情有一定的緩解，但可能延誤診斷。因肺泡間隔有豐富的毛細血管網(wǎng)，沿支氣管束和小葉間隔存在豐富細小動靜脈和毛細血管，使肺IVLBCL呈散在性病變，顯微鏡下主要表現(xiàn)為肺泡間隔略增寬，單個或小簇淋巴瘤細胞分布于狹小的肺泡間隔毛細血管內(nèi)，肺泡結(jié)構(gòu)保留，腔內(nèi)無腫瘤細胞，使肺IVLBCL比累及其他器官更隱蔽，極易漏診。本病例最終通過肺病理組織活檢得以確診。因此，對于HRCT呈不典型UIP改變、發(fā)熱、多種抗生素治療無效且沒有手術(shù)禁忌證的患者應(yīng)該考慮及時行肺組織活檢，以免貽誤病情。除肺組織活檢外，也可應(yīng)用支氣管冰凍活檢來確定病理類型，有報道表明經(jīng)支氣管冰凍活檢具有診斷率高、人為擠壓少、獲得的樣本量多及并發(fā)癥少等優(yōu)點[11]。

IVLBCL的治療方案多參考彌漫大 B 細胞淋巴瘤，首選R-CHOP方案。對1990—2016年29例IVBCL回顧性分析，11例未化療，18例接受R-CHOP方案，10例接受了針對中樞的治療(6例鞘內(nèi)注射MTX,4例HDMTX)，3年總生存率(OS)為42.7%；3年無事件生存率(EFS)為64.2%[12]。由于30%～40%的IVBCL患者累及CNS且CNS是常見的再發(fā)生部位，因此在確診為IVBCL后是否需要中樞預(yù)防或直接進行中樞治療，仍需進一步研究[13]。此外，有文獻報道，當伴有中樞累及或較大結(jié)外淋巴結(jié)侵犯時，應(yīng)使用放療作鞏固性治療[14-15]。統(tǒng)計分析表明，使用放療作預(yù)處理后聯(lián)合化療的總體生存率比單用化療高23%，因此，對于局部巨塊病變、不能耐受化療、姑息化療的患者，可以考慮化療聯(lián)合放療方案[1]。

總之，IVLBCL發(fā)病率低，臨床確診困難，容易誤診，治療效果不佳，預(yù)后差，應(yīng)引起重視。