胸外科手術(shù)中丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)及其影響因素

張金庫(kù),劉宜平,李恩有

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150001)

丙泊酚作為一種速效的短效靜脈麻醉藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，如臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)病房患者的鎮(zhèn)靜等[1]。有研究表明，全憑靜脈麻醉對(duì)腫瘤患者的預(yù)后較吸入麻醉更有利[2]。丙泊酚用量不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致多種不良后果，若用量過(guò)高，引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較大，導(dǎo)致心腦血管意外的發(fā)生；若用量不足，則會(huì)增加術(shù)中知曉的發(fā)生率；長(zhǎng)時(shí)間高濃度的靜脈輸注丙泊酚可能會(huì)引起嚴(yán)重的丙泊酚輸注綜合征，由此可見(jiàn)，對(duì)麻醉或鎮(zhèn)靜期間體內(nèi)丙泊酚血藥濃度的監(jiān)測(cè)有助于控制麻醉深度，保證患者安全[3]。當(dāng)丙泊酚或其代謝物通過(guò)呼氣揮發(fā)時(shí)，可通過(guò)無(wú)創(chuàng)分析呼出氣丙泊酚濃度的方法預(yù)測(cè)丙泊酚血藥濃度。目前，國(guó)內(nèi)外多個(gè)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的多種設(shè)備已實(shí)現(xiàn)了對(duì)丙泊酚呼氣濃度的在線監(jiān)測(cè)，但均未投入臨床使用[4- 9]?，F(xiàn)就胸外科手術(shù)中丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀及其影響因素予以綜述。

1 丙泊酚靜脈麻醉的現(xiàn)狀

1.1丙泊酚靜脈麻醉的局限性 計(jì)算機(jī)靶控輸注是基于群體藥代動(dòng)力學(xué)的給藥方式，與傳統(tǒng)手控恒速輸注模式相比，具有節(jié)省麻醉藥物用量、減少麻醉醫(yī)師工作量等優(yōu)點(diǎn)。除年齡和種族外，目前尚無(wú)適用于兒童或老年人群的計(jì)算機(jī)靶控輸注模型。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，可造成監(jiān)測(cè)所得丙泊酚血藥濃度不準(zhǔn)確或不穩(wěn)定。特殊的疾病狀態(tài)及服用某些藥物均會(huì)對(duì)丙泊酚的代謝消除和臨床效果產(chǎn)生影響[10- 11]。目前臨床上可通過(guò)監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位指數(shù)、熵、Narcotrend 腦電意識(shí)深度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等方式進(jìn)行麻醉深度監(jiān)測(cè)。但有研究表明，以上監(jiān)測(cè)設(shè)備并不完全可靠。如患者清醒狀態(tài)下單獨(dú)使用肌松藥時(shí)，腦電雙頻指數(shù)下降，但腦電圖顯示患者為清醒狀態(tài)，故將腦電雙頻指數(shù)作為使用肌松藥清醒患者麻醉深度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)并不可靠[12]。此外，應(yīng)用Narcotrend腦電意識(shí)深度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)判斷全身麻醉患者的意識(shí)狀態(tài)亦不可靠[13]。監(jiān)測(cè)腦電雙頻指數(shù)不能減少吸入麻醉藥物的用量，且不能降低術(shù)中知曉的發(fā)生率[14]。綜上所述，丙泊酚應(yīng)用的現(xiàn)狀與精準(zhǔn)個(gè)體化臨床麻醉的差距很大，因此，積極開發(fā)丙泊酚血藥濃度實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備對(duì)臨床麻醉具有重要意義。

1.2丙泊酚血藥濃度以及呼出氣中丙泊酚濃度的監(jiān)測(cè) 丙泊酚的臨床效應(yīng)取決于血液中游離丙泊酚的濃度。血液中絕大部分丙泊酚與血漿蛋白或紅細(xì)胞結(jié)合，游離部分為1.2%～1.7%[15]。國(guó)內(nèi)外已有相對(duì)成熟的分析丙泊酚血藥濃度的方法，主要有高效液相色譜法和氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)[9]。其中，液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)已用于血液中丙泊酚血藥濃度的檢測(cè)，但測(cè)量耗時(shí)長(zhǎng)、操作復(fù)雜，限制了其臨床應(yīng)用。

Grossherr等[16]的研究表明，動(dòng)脈血丙泊酚濃度與呼出氣中丙泊酚濃度顯著相關(guān)。當(dāng)含有丙泊酚的血液通過(guò)肺部時(shí)，可在呼出氣中檢測(cè)到丙泊酚，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也有多個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)丙泊酚呼出氣濃度方法和設(shè)備的開發(fā)研究，主要有色譜質(zhì)譜聯(lián)合技術(shù)，如聯(lián)合固相微測(cè)取技術(shù)聯(lián)合熱解析技術(shù)等；質(zhì)子遷移反應(yīng)- 質(zhì)譜[17]、離子分子反應(yīng)- 質(zhì)譜[16]、選擇行離子流動(dòng)管- 質(zhì)譜[18]、離子遷移普等[19]。以上方法無(wú)創(chuàng)且快速，但目前尚無(wú)用于監(jiān)測(cè)呼出氣中丙泊酚濃度的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方法，仍需進(jìn)一步的探索。

臨床監(jiān)測(cè)呼出氣中丙泊酚濃度必須考慮監(jiān)測(cè)方法的潛在局限性。丙泊酚應(yīng)用早期，其藥物分布尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，故呼出氣中丙泊酚濃度與丙泊酚血液濃度之間的相關(guān)性尚不明確[20]。Kamysek等[9]認(rèn)為，在丙泊酚連續(xù)輸注至少1 h后進(jìn)行呼出氣中丙泊酚濃度分析相對(duì)合理。

2 胸外科手術(shù)對(duì)丙泊酚濃度監(jiān)測(cè)的影響

2.1麻醉呼吸回路材料對(duì)呼出氣中丙泊酚的吸附 麻醉呼吸回路將麻醉機(jī)的氣體輸出與患者呼吸道連接，形成完整的呼吸回路，并將新鮮氣體和吸入麻醉藥物等輸入患者呼吸道，將患者呼出氣體排出體外。在丙泊酚全憑靜脈麻醉期間，呼出氣中丙泊酚濃度為0～50 ng/mL[21]。在此濃度范圍內(nèi)，回路材料與呼出氣中丙泊酚相互作用，可能對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。Maurer等[22]對(duì)比了5種回路材料(可溶性聚四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、有機(jī)硅塑料、Tygon3350硅膠管)對(duì)丙泊酚吸附和解析影響的研究發(fā)現(xiàn)，聚氨酯、有機(jī)硅塑料、Tygon3350硅膠管可吸附全部或幾乎全部的呼出氣中丙泊酚，故不適用于監(jiān)測(cè)呼出氣中丙泊酚的濃度；而可溶性聚四氟乙烯和聚四氟乙烯可吸附丙泊酚，并立即達(dá)到飽和，且在26 ℃時(shí)可溶性聚四氟乙烯的去飽和時(shí)間較聚四氟乙烯縮短10 min，由此可見(jiàn)，可溶性聚四氟乙烯最適合監(jiān)測(cè)呼出氣中丙泊酚濃度，聚四氟乙烯可作為其替代品。未來(lái)臨床監(jiān)測(cè)呼出氣中丙泊酚濃度時(shí)，應(yīng)考慮選用合適的材料制作麻醉機(jī)及麻醉回路等的相應(yīng)部位或采用相應(yīng)材料進(jìn)行處理。

2.2肺的丙泊酚攝取和代謝 一般情況下，肝臟是藥物代謝的主要部位，丙泊酚在肝內(nèi)通過(guò)葡萄糖醛酸化和氧化進(jìn)行代謝[23]。除肝臟和腎臟外，肺是重要的藥物代謝部位[24- 25]。肺的丙泊酚首次攝取存在物種差異，Kuipers等[26]發(fā)現(xiàn)，山羊肺對(duì)丙泊酚的首次攝取量達(dá)30%。Matot等[27]發(fā)現(xiàn)，貓肺對(duì)丙泊酚的首次攝取量達(dá)58%，而人肺對(duì)丙泊酚的首次攝取量約為30%。但目前對(duì)人肺是否參與丙泊酚代謝尚存在爭(zhēng)議。Dawidowicz等[28]認(rèn)為，人肺可將丙泊酚轉(zhuǎn)化為2,6- 二異丙基- 1,4- 喹醇，從而參與丙泊酚的代謝。而He等[29]的研究表明，雖然肺對(duì)丙泊酚存在明顯的首次攝取，但肺攝取丙泊酚后，可從肺組織返回循環(huán)系統(tǒng)，即肺并不參與人體對(duì)丙泊酚的代謝。

丙泊酚給藥起始階段的藥物首次攝取對(duì)藥物分布和丙泊酚血藥濃度產(chǎn)生一定影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，持續(xù)輸注丙泊酚時(shí)，肺對(duì)丙泊酚的代謝僅對(duì)丙泊酚血藥濃度產(chǎn)生輕微影響[6]。目前，肺的丙泊代謝或攝取的個(gè)體差異以及單肺通氣與雙肺通氣狀態(tài)對(duì)丙泊酚血藥濃度和呼出氣中丙泊酚濃度的影響尚不確定。

2.3血液循環(huán)對(duì)丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的影響

2.3.1心排血量對(duì)丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的影響 丙泊酚的血漿清除率很高，故心排血量對(duì)丙泊酚血藥濃度有顯著影響[30]。有研究表明，心排血量的變化與丙泊酚血藥濃度的變化成反比[31]。當(dāng)丙泊酚從靜脈注射部位經(jīng)肺循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)后，藥物的全身分布產(chǎn)生“稀釋效應(yīng)”，當(dāng)心排血量增加時(shí)，“稀釋效應(yīng)”加強(qiáng)，每單位體積血液的藥物濃度減少，反之藥物濃度增加，此機(jī)制對(duì)丙泊酚最初全身循環(huán)的影響非常顯著。此外，心排血量增加還可通過(guò)增加肝腎血流加快藥物代謝和清除速率，導(dǎo)致血藥濃度的降低。

2.3.2肺血流對(duì)丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的影響 藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)血液到達(dá)肺部并穿過(guò)肺泡- 毛細(xì)血管膜，在肺泡中建立與血?dú)夥峙湎禂?shù)相對(duì)應(yīng)的物質(zhì)濃度[32]。Kamysek等[9]對(duì)山羊的研究表明，當(dāng)心排血量增加時(shí)，丙泊酚的血藥濃度和呼出氣中丙泊酚濃度均降低，但兩者的降低程度不成比例，丙泊酚的血藥濃度較呼出氣中的濃度降低更明顯，故認(rèn)為，心排血量增加可使丙泊酚血藥濃度受“稀釋效應(yīng)”影響而降低，呼出氣中丙泊酚濃度理應(yīng)隨之降低，但分布于肺組織的丙泊酚藥物濃度可隨心排血量增加，補(bǔ)償了呼出氣中丙泊酚濃度，且心排血量增加導(dǎo)致肺的無(wú)效腔通氣量明顯減少，改善了通氣/血流比例，從而導(dǎo)致呼出氣中丙泊酚濃度的升高；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈血流量減少30%～50%可引起心排血量降低和無(wú)效腔增加，且血液中和呼氣中的丙泊酚濃度成比例增加，心排血量降低可引起丙泊酚血藥濃度下降。肺血流量下降引起肺部丙泊酚的額外分布減少，可見(jiàn)，在肺動(dòng)脈血流減少時(shí)，丙泊酚血藥濃度與呼吸濃度將成比例增加，而肺的無(wú)效通氣似乎對(duì)丙泊酚血?dú)夥峙湎禂?shù)無(wú)影響。由此可見(jiàn)，當(dāng)心排血量和(或)肺血流量降低時(shí)，呼出氣中丙泊酚濃度可較準(zhǔn)確地反映丙泊酚血藥濃度的變化。

3 胸外科手術(shù)中丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的其他影響因素

3.1單肺通氣的影響 單肺通氣是進(jìn)行某些普通胸外科手術(shù)操作的必要條件。對(duì)行肺切除術(shù)患者的研究表明，與雙肺通氣相比，單肺通氣期間對(duì)丙泊酚血藥濃度和呼出氣丙泊酚濃度的比例有顯著影響。單肺通氣患者通常通氣/血流比例失調(diào)，在丙泊酚血藥濃度相同時(shí)，單肺通氣患者呼出氣丙泊酚濃度始終低于非單肺通氣丙泊酚靜脈麻醉患者[8]。在普通胸外科手術(shù)中，單肺通氣和雙肺通氣轉(zhuǎn)換、膨肺或吸痰等均可對(duì)丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性造成影響。

3.2呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)的影響 PEEP可降低心排血量和肝臟的血流量[33]。Takizawa等[34]的研究表明，應(yīng)用10 cmH20(1 cmH20=0.098 kPa)的PEEP可顯著增加丙泊酚血藥濃度。在普通胸外科手術(shù)中，一般推薦應(yīng)用的通氣側(cè)PEEP壓力為5 cmH20左右，但尚缺乏此壓力PEEP對(duì)全身麻醉下丙泊酚血藥濃度影響的相關(guān)研究[35]。

3.3藥物的影響 外源性血管活性藥物(如腎上腺素、多巴胺等)可導(dǎo)致心排血量的變化，并可顯著降低丙泊酚的血藥濃度[30]。此外，丙泊酚還可降低全身動(dòng)脈壓、心排血量、每搏輸出量以及全身血管阻力，對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響。麻醉過(guò)程中復(fù)合使用的阿片類藥物或吸入麻醉藥以及復(fù)合硬膜外麻醉等均可影響心排血量，并進(jìn)一步影響丙泊酚的血藥濃度及呼出氣丙泊酚濃度。

3.4體位的影響 側(cè)臥位是普通胸外科手術(shù)患者的主要體位。與仰臥位相比，側(cè)臥位的肝腎血流量減少，Tan等[36]的研究表明，在計(jì)算機(jī)靶控輸注丙泊酚期間，仰臥位單肺通氣前與側(cè)臥位單肺通氣后20～50 min的丙泊酚血藥濃度無(wú)明顯變化，表明側(cè)臥位對(duì)丙泊酚血藥濃度的影響較小。此研究只能說(shuō)明側(cè)臥位對(duì)全憑靜脈早期階段丙泊酚血藥濃度的影響較小，但仍缺乏長(zhǎng)時(shí)間側(cè)臥位或單肺通氣對(duì)丙泊酚血藥濃度變化及呼出氣丙泊酚濃度變化影響的相關(guān)研究。

3.5復(fù)合硬膜外麻醉的影響 硬膜外麻醉可用于手術(shù)鎮(zhèn)痛和減少術(shù)后疼痛，通常與全身麻醉聯(lián)合應(yīng)用于普通胸外科手術(shù)。椎管內(nèi)阻滯可在降低麻醉藥物使用劑量(所需丙泊酚的劑量減少達(dá)25%)的前提下達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜和麻醉效果[37]。Sitsen等[38]的研究表明，全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉阻滯20個(gè)脊髓節(jié)段時(shí)，丙泊酚清除率的降低可使丙泊酚血藥濃度提高約30%，故認(rèn)為硬膜外阻滯對(duì)丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)的影響類似于阿片類藥物和其他治療劑，即通過(guò)舒張血管以及心肌抑制作用引起肝臟血流量和丙泊酚外周分布均減少，從而導(dǎo)致丙泊酚血藥濃度較基礎(chǔ)值升高25%～30%。目前尚缺乏硬膜外麻醉對(duì)丙泊酚血藥濃度與呼出氣丙泊酚濃度比值影響的研究。

4 小 結(jié)

目前，已有多種設(shè)備實(shí)現(xiàn)了對(duì)丙泊酚血藥濃度的快速監(jiān)測(cè)，基于不同原理的呼出氣丙泊酚濃度的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)也得以實(shí)現(xiàn)。丙泊酚吸入麻醉藥的呼出氣濃度監(jiān)測(cè)具有無(wú)創(chuàng)便捷的優(yōu)勢(shì)。特殊的生理狀態(tài)或麻醉管理可能影響胸外科手術(shù)中丙泊酚血藥濃度和呼出氣濃度監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。隨著相關(guān)研究的不算深入，未來(lái)可將丙泊酚血藥濃度和呼出氣濃度監(jiān)測(cè)與計(jì)算機(jī)靶控輸注系統(tǒng)相結(jié)合，通過(guò)實(shí)時(shí)校正計(jì)算機(jī)靶控輸注系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)克服藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異，以更加準(zhǔn)確地調(diào)整丙泊酚的血藥濃度，從而達(dá)到理想的麻醉效果；此外，還可與其他麻醉深度監(jiān)測(cè)設(shè)備(如腦電雙頻譜和腦電圖)相結(jié)合，對(duì)麻醉深度進(jìn)行多指標(biāo)監(jiān)測(cè)，提高丙泊酚靜脈麻醉的安全性。